Наследственная предрасположенность к РЛ

Роль курения была окончательно доказана только в начале 1960-х гг.: главным аргументом скептиков являлся тот факт, что лишь один из 7—10 курильщиков заболевает РЛ, а остальным удаётся избежать данного онкологического заболевания. Почему негативные эффекты курения характеризуются такой гетерогенностью?

По-видимому, существенный вклад в формирование риска РЛ вносит наследственность. В частности, канцерогены табачного дыма подвергаются в организме сложным метаболическим превращениям. Активация канцерогенов осуществляется ферментами семейства цитохромов. Люди, унаследовавшие малоактивные варианты цитохромов, могут отличаться относительной резистентностью к канцерогенам табачного дыма. В частности, получены достаточно воспроизводимые данные об ассоциации полиморфизма гена CYP1A1 с увеличенным риском РЛ. Инактивация полициклических углеводородов обеспечивается семейством глютатион-трансфераз (GSTM1). Индивидуумы, у которых отсутствует ген глютатион-трансферазы мю, характеризуются несколько увеличенной предрасположенностью к РЛ. Неудивительно, что наиболее опасным является сочетание неблагоприятных генотипов CYP1A1 и GSTM1; при подобной комбинации индивидуальный риск РЛ увеличивается более чем в 2 раза [Hung et al., 2003; Imyanitov et al, 2004].

Роль генетических факторов в формировании риска РЛ не ограничивается особенностями ферментов метаболизма канцерогенов. В последнее время большое внимание уделяется наследственным особенностям систем репарации ДНК. Наиболее изученными представляются полиморфизмы генов XPD/ERCC2, XRCC1, XRCC3, hOGGl. Модифицирующее влияние на риск РЛ подтвердилось только для гена hOGG 1, в то время как исследование других полиморфных кандидатов не позволило обнаружить ассоциаций с данным заболеванием [Imyanitov et al., 2005а].

Большой интерес вызывает взаимосвязь между вариабельностью систем апоптоза и риском онкологических заболеваний. Предполагается, что лица с субоптимальным функционированием систем программируемой клеточной гибели могут иметь повышенную предрасположенность к РЛ, вследствие неполноценной элиминации мутированных клеток. Изучение полиморфных участников генов апоптоза остаётся пока на начальном этапе [Imyanitov et al., 2005b].

Взаимотношения между воздействием неблагоприятных факторов, индивидуальным генетическим портретом и процессом накопления соматических генетических повреждений схематически представлены нарис. 2.

Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон

Профессиональные

->

Чрезмерная канцерогенная

Факторы

факторы

нагрузка

окружающей среды

Канцероген-индуцированные повреждения ДНК

Дефицит инактивации канцерогенов (напр., GSTM1 полиморфизм)

Профицит активации канцерогенов (напр., CYP1A1 полиморфизм)

Рис. 2. Молекулярный патогенез рака лёгкого

Инвазиям метастази рованив

Другие важнейшие молекулы (МУС, BCL2, теломераза, С0Х2)

Рис. 3. Сигнальные каскады в опухолях лёгких

Молекулярная онкология, клинические аспекты, Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон