НАСЛЕДСТВЕННЫЕ РАКОВЫЕ СИНДРОМЫ

Механизмы возникновения наследственных раковых синдромов

Как упоминалось выше, молекулярная генетика множественных опухолей достигла конретного прогресса лишь в одной, но иклю-чительно важной области — в понимании механизмов возникновения «наследственных раков» (табл. 5). Темпы исследований семейных неоплазм поражают воображение — всего лишь за последние 10 лет онкогенетики установили общие принципы передачи опухолевых синдромов из поколения в поколение; идентифицировали спе-цифичекие гены, отвечающие за возникновение десятков разновидностей семейных раков; разработали молекулярно-генетические тесты, позволяющие дискриминировать наследственные и спорадические онкопатологии, выявлять здоровых носителей мутированных генов и осуществлять пренатальную диагностику онкоассоци-ированных генетических повреждений. Осуществляются первые попытки модифицировать диспансерное наблюдение и лечение пациентов на основании результатов молекулярной диагностики [Имянитов Е.Н. и др., 1993; Caldas С., Ponder B.A.J., 1997].

Табл и ца5

Основные разновидности «наследственных опухолей» и генетически обусловленных опухолевых синдромов

Название

заболевания

Основные виды опухолей

Хромосомная

локализация

Наследственный рак молочной железы

Карциномы молочной железы, часто билатеральные; опухоли яичников

BRCA-1 BRCA-2 р53(редко) АТМ (редко)

17q13q17p11q

Название

заболевания

Основные виды опухолей

Хромосомная

локализация

Наследственный полипозтолстой кишки

(Lynch синдром)

Множественные полипы толстой кишки, имеющие тенденцию к злокачественному перерождению

Наследственный неполипозный рактолстой кишки

Множественные карциномы толстой кишки, часто в сочетании с опухолями в других органах

MSh2

MLh2

PMS1 (реже) PMS2 (реже)

2рЗр2р7р

Li-Fraumeni

синдром

Саркомы, лейкозы, опухоли молочной железы, мозга и других органов

von Hippel-Lindai синдром

Двусторонне неоплазмы почек; поражения голов ного мозга

Ретинобластома

Билатеральное поражение сетчатки; саркомы

RB-1

Множественная эндокринная неоплазия I типа

Поражение различных эндокринных желёз (гипофиза, паращитовидных желёз, поджелудочной железы и т. д.)

MEN-1

Множественная эндокринная неоплазия II типа

Поражение щитовидной железы, зачастую сопровождающееся опухолями других органов эндокринной системы

Gorlin синдром

Множественные база-лиомы; реже — опухоли мозга

РТСН

Опухоль Wilms

Билатеральное поражение почек

WT-1

Нейрофибро-матозI типа (болезнь Recklinghausen)

Нейрофибросаркомы, глиомы, феохромо-цитомы, лейкозы

Название

заболевания

Основные виды опухолей

Хромосомная

локализация

Нейрофибро-

Менингиомы; двусто-

матоз 11 типа

ронние поражения

слухового нерва

Наследственная

Множественные

1NK4A

9p12q

меланома

меланомы

CDK4

Примечание: таблица составлена по данным работ [Ponder 1987; Li

F.P. et al., 1992; Narod S.A., 1994; Chidambaram A., Dean M., 1996; Grundy P, Coppes M., 1996; Kinzler K.W., Ybgelstein B., 1996; Yandell D.W., Poremba C., 1996; Cliandrasekharappa S.C et al., 1997; CaldasC., Ponder B.A.J., 1997; Casey G., 1997; Eng C., Mulligan L.M. et al., 1997; Greene M.H., 1997; Marsh D.J. et al., 1997; Papadopoulos N., Lindblom A., 1987; Warmuth M.A. et al., 1997].

Остановимся подробнее на механизмах, согласно которым высокая предрасположенность к определённым типам опухолей зачастую передаётся от родителям к потомству. Причина заключается в существовании так называемых рецессивных онкогенов. Если в соматической клетке повреждён лишь один аллель подобного гена, то клетка остаётся фенотипически нормальной. Однако если мутиро-ваны и материнская, и отцовская копии, то клетка приобретает некоторые черты злокачественной трансформации. Теперь представим, что мутация одного из аллелей рецессивного онкогена передана пациенту через гаметы. Тогда все его соматические клетки будут иметь лишь одну «здоровую» копию. Достаточно повреждения оставшегося интактного аллеля лишь в одной из миллионов клеток органа-мишени, и возникнет клон с потенциями к злокачественному росту (рис. 9). Существенно, что если на уровне клетки подобные нарушения носят рецессивный характер — опасно лишь повреждение обоих аллелей, то на уровне организмов наследование происходит по доминантному типу. Носительство зародышевых раковых мутаций бывает лишь гетерозиготным — по-видимому, аналогичные гомозиготные состояния несовместимы с нормальным развитием эмбриона [Имянитов Е.Н. и др., 1993; Knudson A.G. Jr., 1989; Caldas С., Ponder B.A.J., 1997; Quesnel S., Malkin D., 1997].

Из подобной схемы вытекают основные клинико-генетические характеристики наследственных опухолевых синдромов: 1) доминантный тип наследования (гетерозиготы, т. е. лица с врождённым

поражением лишь одного из двух аллелей антионкогена, являются «больными»); 2) исключительно высокая встречаемость онкологической патологии среди кровных родственников больного (это редкий пример заболевания, при котором доминантность признака сочетается с высокими шансами дожить до детородного возраста, а также нормальной фертильностью; следовательно, риск новообразования легко передаётся из поколения в поколение); 3) необычно ранний возраст появления неоплазм (достаточно мутации всего в одном аллеле антионкогена, а не в двух, поэтому полная функциональная инактивация последнего у носителей случается намного быстрее, чем у здоровых); 4) множественность опухолей (больше шансов, что блокировка супрессорного гена произойдёт в двух независимых клеточных клонах) [Caldas С., Ponder B.A.J., 1997; Quesnel S., Malkin D., 1997].

Подавляющее большинство известных рецессивных онкогенов составляют так называемые супрессорные гены. Эти генетические элементы в норме осуществляют негативный контроль клеточного деления, регулируют процессы репарации ДНК, запускают механизмы прграммированной клеточной гибели и т. д. Если происходит их инактивация, то соответствующий клон приобретает новые качества (ускоренная пролиферация, иммортализация, патологическое накопление мутаций и т. д.). Подобные события ускоряют приобретение новых критических генетических нарушений — возникает цепная реакция, в конечном счёте приводящая к образованию опухоли [Имянитов, Князев, 1992].

Молекулярная онкология, клинические аспекты, Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон