Основные наследственные раковые синдромы

Остановимся подробнее на наиболее изученных наследственных опухолевых синдромах, ассоциированных с возникновением множественных неоплазм (табл. 5).

Классический пример семейного рака — наследственная рети-нобластома. Это — заболевание детского возраста, характеризующееся билатеральностью поражения глаз, а также повышенным риском возникновения опухолей молочной железы, лёгкого и нервной системы в зрелом возрасте. На основе изучения родословных больных ретинобластомой в 1971 г. A. Knudson впервые разработал схемы наследования и возникновения семейных опухолей; эти догадки, отражённые выше (рис. 9), получили блестящее подтверждение двадцатью годами позже, и безусловно вошли в историю онкологии [Knudson, 1989]. Не случайно, что именно на модели ретиноб-ластомы в 80-х гг. был установлен первый локус наследования для семейной опухоли (хромосома 13q), а также идентифицирован первый ген наследственного рака — RB-1. Известные на сегодняшний день зародышевые мутации в RB-1 чрезвычайно разнообразны; чаще всего они выражаются в полной инактивации одного из аллелей этого гена посредством делеций, образования стоп-кодонов, сдвигов рамок считывания и т. д. Огромный размер геномной копии RB-1 делает соответствующие клинические тесты исключительно трудоёмкой процедурой [Yandell, Poremba, 1996].

Не менее примечательна история открытия причин синдрома Л и-Фраумени, выражающегося в появлении сарком, опухолей молочной железы, толстой кишки и других органов. Оказалось, что данная патология вызывается зародышевой мутацией в супрессорном гене р53 (хромосома 17р), самом изученном к настоящему моменту генетическом элементе. Выявлять мутации, ассоциированные с синдромом Л и-Фраумени, относительно несложно — это связано с ло-кализованностью нарушений в сравнительно небольшой консервативной области р53 [Li et al., 1992].

Открытием 1990-х гг. названа идентификация генов наследственного рака молочной железы — BRCA1 и BRCA2. Для носитель-нец мутации в BRCA1 (хромосома 17q) в большей степени характерны ранний возраст возникновения заболевания (до 40 лет) и сочетание с онкологической патологией в яичниках. Мутации в BRCA2 (хромосома 13q) реализуются в раковый фенотип несколько позже; они опасны не только для женщин, но и для мужчин, так как вызывают рак грудных желёз и простаты [Narod, 1994; Casey, 1997; Greene, 1997; Warmuth et al., 1997].

Большую социальную значимость приобрело открытие гена наследственного аденоматозного полипоза толстой кишки — гена АРС (хромосома 5q). Данное заболевание характеризуется повторными множественными доброкачественными новообразованиями, демонстрирующими тенденцию к малигнизации. Предполагается, что

Рис. 9. Генетический механизм наследования раковых синдромов. Клетки, сохраняющие хотя бы один интактный аллель рецессивного онкогена, остаются нормальными, поэтому у здоровых индивидуумов (слева) периодически возникающие соматические мутации (обозначены чёрной точкой), как правило, не приводят к трагическим последствиям. Однако у носителей зародышевой раковой мутации (справа) каждая соматическая клетка имеет лишь единственную неповреждённую копию данного гена; для возникновения трансформированного клона (заштриховано) достаточно повреждения оставшейся копии хотя бы в одной из соматических клеток органа-мишени клонирование гена АРС позволит значительно повысить эффективность наблюдения за больными, страдающими этой часто встречающейся патологией [Kinzler, Vogelstein, 1996].

Так называемый неполипозный рак толстой кишки может провоцироваться дефектами в нескольких генах — MSH-2 (хромосома 2р), MLH-1 (хромосома Зр), PMS-2 (хромосома 7р). Все эти гены играют ключевую роль в процессах репарации ДНК; их поломка приводит к «мутационному фенотипу», т. е. накоплению различных генетических повреждений. Подобный процесс увеличивает вероятность появления злокачественных клеток и проявляется клинически в возникновении множественных карцином толстой кишки [Eshleman, Markowitz, 1995; Kinzler, Vogelstein, 1996; Papadopoulos, Lindblom, 1997].

С точки зрения фундаментальной науки, особняком стоят разновидности синдрома множественных эндокринных неоплазий (МЭН) II типа. Для этого заболевания характерны сочетанные повреждения щитовидной железы, надпочечников и других эндокринных органов. МЭН II типа —единственный наследственный рак, для которого причиной является мутация не в супрессорном гене, а в классическом («доминантном») онкогене. Данный онкоген, RET (хромосома 10q), кодирует тирозин киназу. В отличие от других наследственных раков, соматической инактивации второго (интактного) аллеля RET для развития опухоли чаще всего не требуется, так как зародышевая мутация является доминантной не только на уровне организма, но и на клеточном уровне. Интересно, что местоположение точковой мутации определяет клиническую картину возникающих новообразований [Eng, Mulligan etal., 1997; Marsh etal., 1997].

Молекулярная онкология, клинические аспекты, Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон