ОСОБЛИВОСТІ АДАПТАЦІЇ ІМУННОЇ СИСТЕМИ

В останні роки в усьому світі особливу увагу дослідники і практичні лікарі (акушери-гінекологи, неонатологи, педіатри і приділяють комплексу проблем, пов’язаних із вивченням онтогенезу імунної системи в нормі і функціонування її при патологічних станах у перинатальний період та в дітей віком до 6 років. За важливіс і н» для становлення імунної системи перинатальний період унікальнин Дозрівання, “навчання” лімфоцитів і “придбання” ними антиті розпізнавального репертуару, формування імунної відповіді, імуно

іоі ічної пам’яті, цитотоксичності, феномен імунологічної толерантної: і і, що існує в новонароджених, — ось далеко не повний перелік фундаментальних подій, які відбуваються в перинатальний період та п дітей віком до 6 років.

У нормі здорова доношена новонароджена дитина має особливий, підмінний від такого в дорослої людини стан імунної системи, пнідогічно доцільний. Зі стерильних умов внутрішньоутробного п і іупання дитина здійснює перехід у світ, де її з першої секунди життя і наміть уже в пологах атакує велика кількість екзогенних антигенів вірусної, бактеріальної та грибкової природи.

Від природи стан імунної системи новонародженого в нормі не імуіюдефіцитний. Просто більшість існуючих механізмів скеровані на l гримання збиткової реакції і поступове формування нормергічної імунної відповіді. Якби на кожний з антигенів у новонародженого формувалася нормальна імунна відповідь за дорослим типом, то це прії імело б до розвитку позамежних, гіперергічних реакцій і зрештою

10 іагибелі дитини.

Треба враховувати здатність показників крові дітей до широких імлимідуальних коливань. Крім того, на вміст лейкоцитів можуть пн іммати: годівля, плач, неспокій. Причому їхня кількість може ті пмінуватися на 50%. Крім того, якщо в дитини мала місце

11 рі* і вітальна патологія чи вона перенесла хронічну внутрішньоутробну пііоксію або гостру асфіксію в пологах, то при середньотяжких і і н /ккмх формах перинатального ураження центральної нервової і їм і оми внаслідок порушення проникності гематоенцефалічного іі.ір’ї ру в кров потрапляють особливі ендогенні антигени забар’єрних ■ чи .ним (головного мозку), на які імунна система мала б належним ■минім реагувати, а це могло б призвести до розвитку аутоімунних |іі-.ікі іій. Доведено, що у виникненні перивентрикулярної лейкомаляції промінну роль відіграє саме такий патогенетичний механізм.

Імунна система новонародженої дитини

характеризується наступними особливостями:

І. Плід синтезує власні антитіла, які, незалежно від природи ■о і ці енної стимуляції, є поліреактивними IgM. В-Лімфоцити ііиіюііародженої дитини з фенотипом CD5+ здатні до синтезу IgG, і 1*1. але не IgG2 або IgG4, до яких належать антитіла до капсуляр-иоі м ншіісахариду бактерій. Основну кількість IgG дитина отримує пін м і іері трансплацентарно, починаючи з 35-го тижня гестації. При ньому lgG2 погано проникають крізь плацентарний бар’єр.

2. У В-клітинному репертуарі новонародженої дитини переважають незрілі В-лімфоцити. Для їхнього фенотипу характерним високий рівень експресії поверхневої молекули slgM і відсутність slgD, у той час як на більшості В-лімфоцитів дорослих переважають slgD і міститься лише незначна кількість slgM. У новонароджених зв’язок антигену з поверхневим slgM призводить до апоптозу незрілих В-лімфоцитів, оскільки він не пов’язаний з інозитолфосфоліпідним шляхом трансдукції сигналу всередину клітини.

3. В-Лімфоцити новонародженої дитини не отримують другого сигналу при кооперації з неонатальними Т-клітинами, оскільки для неонатальних Т-лімфоцитів характерний дуже низький рівень експресії CD40L. Це знижує здатність В-лімфоцитів новонародженої дитини до ізотипічного переключення класів імуноглобулінів, а також пригнічує здатність Т-лімфоцитів до диференціювання в Thl, які мали б посилювати макрофагальні реакції.

4. Відсутність взаємодії CD40 — CD40L може зумовити переважно невідповідне подання антигенів Т-лімфоцитам, тому що порушується експресія B-7-молекул на АПК.

Співвідношення між кількістю професійних і непрофесійних (що переважають у новонародженої дитини) клітин, які “рекомендують” антиген “наївним” Т-лімфоцитам, впливає на характер імунної відповіді на антиген: завершиться вона праймінгом чи толерантністю.

5. Однак у периферійній крові новонародженої дитини міститься невелика кількість зрілих В-лімфоцитів, які мають на своїй поверхні достатню кількість slgD. Низькі дози антигенів, які вводяться новонародженій дитині, можуть бути достатніми тільки для “преміювання” зрілих, диференційованих В-лімфоцитів і розвитку гуморалі, ної відповіді. Якщо ж доза антигену перевищує певний поріг, то більшість незрілих про-В-лімфоцитів гинуть шляхом апоптозу, а в зрілих розвивається анергія. З урахуванням цих даних виникаї практичне запитання: чи в усіх випадках існуючі календар і дозування профілактичних щеплень базуються на знанні пороговихдоз антигенні і особливостей імунної відповіді на них у дітей різного гестаційною і постнатального віку в нормі і при патологічних станах.

6. Субпопуляція Т-лімфоцитів-хелперів CD4+ є гетерогенною У ній переважають “наївні”, тобто такі, які не брали раніше участі в імунній відповіді, “непремійовані” Т-лімфоцити з фенотипом CD45RA+, що функціонують як індуктори супресорних механізмім Вони продукують, головним чином, ІЛ-2 (80 % «непремійованих» І лімфоцитів у новонародженої дитини порівняно з 50 % у дорослих), При цьому частка цих “непремійованих” Т-лімфоцитів вірогідно винні

ОД 31. ОНТОГЕНЕЗ ІМУННОЇ СИСТЕМИ

593

п новонароджених дітей, які перенесли хронічну внутрішньоутробну гіпоксію (збільшується до 90—92%).

Такі онтогенетичні особливості імунної системи новонародженої і и і мни одночасно роблять її організм вразливим щодо зриву захисних реакцій і розвитку інфекційних захворювань. Надалі, в ранній період адаптації, а саме на 1-му тижні життя дитини спостерігають к ардинальні зміни в гемограмі, відомі як фізіологічний перехрест у формулі крові. Вони відображають процеси імунологічної перебудови, і цо відбуваються в організмі новонародженого. Більшість авторів розглядають адаптацію як стресову реакцію, тобто комплекс гемато-иоіічних та імунологічних змін — прояв стресу новонародженої актини.

На відміну від плода, організм новонародженої дитини зазнає піілііву великої кількості подразників. Це призводить до своєрідної ні маміки показників периферійної крові.

Особливо цікавими та важливими є дані щодо модифікації іеикоцитарної формули. У новонароджених дітей співвідношення між і іе (Ітрофіками та лімфоцитами приблизно таке саме, як і в дорослих, «бо дещо переважає кількість нейтрофілів (як у вагітних). У перші дні мі іти кількість нейтрофілів починає швидко знижу-ватися, а кількість німфоцитів — збільшуватися. Приблизно до 4—5-ї доби життя відсоткове співвідношення нейтрофілів і лімфоцитів зрівнюється. Мі- так званий перший фізіологічний перехрест лейкоцитів. За 1.1ммми різних авторів, він може спостерігатися з 3-ї по 7-му добу «іти. Велику індивідуальну розбіжність у настанні часу перехресту іііііісііюють різними гено- та фенотипічними особливостями ново-ііпродженої дитини (особливостями генотипу батьків, перебігу їм іепитального періоду), характером пологів, умовами довкілля і м г гупенем його мікробного заселення. На момент народження в пі і мни сформовані механізми адаптації до нового середовища. Одним 11 них є збільшена кількість лейкоцитів (у 3—4 рази вища за норму порослого), що, враховуючи масову загибель нейтрофілів у реакціях фііінціїтозу в перші години та дні життя, забезпечує захист шкіри і І.’IIїї юних оболонок.

(дме в такий спосіб відбувається презентація великої кількості і її іііиманітних екзогенних антигенів, що в свою чергу дає потужний імиуіи>с сформованому антенатально лімфоїдному комплексу для його ■ип учення до реакції імунної відповіді шляхом різкого підвищення Продукції лімфоцитів.

і.ілі відсоток лімфоцитів продовжує підвищуватися, а нейтрофілів знижуватися, і поступово вимальовується картина зворотного

II І і/пп

594

співвідношення вмісту нейтрофілів та лімфоцитів. З 10 міс до 2,5 року в дітей відзначають максимальний фізіологічний лімфоцитоз (близько 65 %). Протягом цього періоду організм дитини зазнає специфічного антигенного впливу (профілактичні щеплення, дитячі інфекції, віруси, бактерії тощо). Спостерігають кількісне збільшення лімфоїдної тканини (аденоїди, тонзили, лімфатичні вузли). Зрештою під впливом антигенного навантаження клітини імунної системи організму поступово набувають компетентності. У більшості дітей до кінця 2-го року життя на деякі інфекції розвивається вторинна імунна відповідь. Поступово відбувається зниження відсоткового вмісту лімфоцитів, при цьому процеси гіперплазії лімфоїдної тканини ще тривають. Приблизно до 4—5-го року життя відзначають повторну рівновагу між лімфоцитами та нейтрофілами. Це так званий другий фізіологічний перехрест лейкоцитів. Вік настання другого перехресту має індивідуальні коливання — від 4 до 7 років, що залежить від фенотипічних особливостей дитини, функціонального стану основних органів і систем та умов її існування (матеріально-побутові умови життя, індивідуальне та колективне виховання, екологія). Дітей у віці 6-7 років з немотивованим лімфоцитозом відносять до “тих, що пізно стартують”, тобто із затримкою імунного визрівання.

У подальшому відбувається поступова інволюція лімфоїдної тканини з одночасним удосконаленням її функції, відсоток лімфоцитів починає знижуватися, а відсоток нейтрофілів — збільшуватися, досягаючи норми дорослої людини (табл. 57).

Таблиця 57. Клінічне значення вікових особливостей імунної системи

Вікові особливості

Клінічне значення

Внутрішньоутробний період

На стадії ембріогенезу імунна система матері проявляє толерантність до антигенів плода. Клітини трофобласта не мають класичних антигенів гістосумісності (HLA)

Відсутні реакції відторгнення

Жіночий організм, плацента та плід синтезують низку гуморальних супресорних факторів

Пригнічення реакцій відторгнення

Плацента:

хоріонічний гонадотропін; плацентарний лакгоген; глюкокортикоїди;

ОД ЗІ. ОНТОГЕНЕЗ ІМУННОЇ СИСТЕМИ

_ 595

Продовження табл. 57

Вікові особливості

Клінічне значення

простагландин Е,;

ТФР-р

Плід:

а-фетопротеїн

1 Ілацента також є сорбентом HLA-іштитіл до HLA-антигенів і виконує і шр’єрну функцію (від матері до плода проникають тільки IgG, від плода — клітини трофобласта, які підтримують імуносупресію). У вагітної посилена функція Th2

Вірусні інфекції, інфекції TORCH-комплексу призводять до посилення функції Thl, що може супроводжуватися відторгненням плода (переривання вагітності)

Тканину загруднинної залози можна виявити на 5-му тижні. Т-Лімфоцити и іагруднинній валозі з’являються на 12-му тижні

Реакції гіперчутливості сповільненого типу та РБТЛ проявляються дуже слабко

Па 16-му тижні диференціюються Г-хелпери та Т-супресори, однак ілпресорну функцію виконують не тільки CD8+, але й незрілі Г-пімфоцити. Т-Хелпери-С04+ також щитні індукувати супресорну функцію

Пригнічення реакцій відторгнення

1 їй готоксична функція Т-лімфоцитів-к ілєрів значно послаблена

Висока чутливість до таких протозойних і вірусних інфекцій, як краснуха, герпес, вірусний гепатит, токсоплазмоз, лістеріоз тощо

Фагоцитоз починає посилюватися ми 20-му тижні, але переважно його ішглинальна спроможність (при недосконалості наступних фаз)

Ранній захисний механізм плода

Активний синтез компонентів системи комплементу фетальною печінкою ііи кінчається на ранній стадії онтогенезу (з 8-го тижня — С2 і С4)

Ранні механізми природної резистентності

( интез власних IgG у незначній кі’її.кості починається з 20-го тижня

Початок становлення антитілоугворення

Активний транспорт материнських Іі(і починається з кінця II триместру

Низький вміст у крові пупкового канатика IgG підтверджує недоношеність плода (більш швидкий катаболізм IgG)

Продовження табл. 51

Вікові особливості

Клінічне значення

При цілості трансплацентарного бар’єру на момент народження IgM у пуповинній крові не визначають, але вони синтезуються в дуже незначній кількості

Дитина не захищена від грамнегативних бактерій (зокрема кишкової палички, сальмонел)

При внутрішньоутробному інфікуванні імунна система плода здатна синтезувати IgM та IgG з 20-го тижня

На момент народження імуносупресивні фактори організму матері та плаценти слабшають

Концентрація IgM 0,2 г/л і понад у пуповинній крові свідчить про внутрішньоутробне інфікування плода

Готовність до народження (за імунними механізмами пологи — відторгнення трансплантата)

Період новонародженості

Із факторів природного імунітету найбільш ефективним є лізоцим

Вміст пропердину активно збільшується протягом 1 -го тижня життя

Один із основних механізмів місцевого захисту

Система пропердину активується завдяки великому антигенному навантаженню в перші дні життя

Бар’єри шкіри та слизових оболонок недосконалі

Реакції активації комплементу за класичним та альтернативним шляхом ослаблені, дефіцит С5-комПонента

Необхідний ретельний догляд за шкірою та слизовими оболонками

Низька опсонізувальна активність крові (слабкість антибактеріального захисту), схильність до надлишкового накопичення продуктів запалення

Незавершеність фагоцитозу

Значні антигенні перевантаження призводять до інтоксикації організму дитини екзотоксинами. Високий ризик захворюваності на пневмонію з ускладненим перебігом

Обмежена секреція цитокінів, у тому ЧИСЛІ інтерферонів, та й швидке виснаження

Слабкий противірусний захист. Схильність до ранньої генералізації вірусного та бактеріального інфекційного процесів (Pneumococcus,

Супресорну функцію продовжують виконувати не тільки супресори CD8, але й незрілі Т- та нульові лімфоцити

Значно знижений вміст природних кілерів

Klebsiella, Haemophilus influenzae, Staphylococcus)

Запобігання розвиткові аутоагресії

Слабкий протипухлинний і противірусний захист

Продовження тайл. З?

Вікові особливості

Клінічне значення

И-Лімфоїцгти вирізняються низькою чутливістю до інтерлейкінів, які продукуються Т-клітинами

Знижена продукція специфічних AT

Іахищають тільки IgG, отримані від матері. Власні IgG продукуються в недостатній кількості

Материнські IgG захищають новонароджених та дітей перших місяців життя від дифтерійного токсину, вірусів поліомієліту, кору, краснухи, мікробних інфекцій (стрептококової, менінгококової, частково правцевої)

Низька продукція субкласів IgG,, lgG4, IgA, IgM

Схильність до вірусних і бактеріальних інфекцій. Слабкість антитоксичного імунітету

Інижений синтез секреторного та сироваткового IgA

Слабка захищеність слизових оболонок травного тракту

І’ІіТЛ на мітогени слабка. Обмежена секреція цитокінів

Слабкий противірусний захист

Міологічна суть супресорного спрямування імунних реакцій полягає у запобіганні тяжкій імунокомплексній патології в умовах контакту з величезною кількістю антигенів

Аутоімунну патологію не виявляють

Відносно високий рівень IgE

Посилюється імунне запалення

Найбільш важливими є етапи формування і функціонування імунної системи

І критичний період — період новонародженості: слабка резистентність до умовно-патогенної, гноєтворної, грамнегативної мікрофлори;

схильність до генералізації гнійно-запальних процесів, появи септичного стану;

висока чутливість до вірусних інфекцій. До 0,5 % новонароджених мають ознаки природженої вірусної інфекції

3—6 міс

Іоерігається супресорне спрямування імунних реакцій при лімфоцитозі

Супресуються реакції аутоагресії при різноманітних антигенних переобтяженнях

ісіопіс зниження вмісту IgG 11.1 рахунок катаболізму AT, триманих від матері)

Ослаблення пасивного гуморального імунітету

598

Продовження табл. 57

3 3-місячного віку підвищується синтез секреторного IgA, але недостатність імунної відповіді зберігається до 4 років

Висока чутливість до респіраторних вірусних інфекцій. Починаються рецидиви ГРВІ, бронхіти, пневмонії

У цей період констатують найнижчі рівні всіх класів сироваткових імуноглобулінів

Фізіологічна гіпоімуноглобулінемія

Низька здатність до синтезу інтерферону

Часті ГРВІ

На більшість АГ розвивається первинна імунна відповідь із синтезом IgM без збереження імунологічної пам’яті

Атиповий перебіг кору, кашлюку без збереження імунітету. Вірус гепатиту В зрідка зумовлює хворобу із жовтяницею, частіше спричинює акродерматит — синдром Джанотті

II критичний період — 3—6 міс:

найвираженіше транзиторне зниження рівня імуноглобулінів у сироватці крові;

імунна відповідь носить первинний характер, без збереження імунологічної пам’яті;

вакцинація не зберігає імунологічної пам’яті, і лише ревакцинація формує вторинну імунну відповідь

Перший рік життя

Супресорне спрямування імунних реакцій

Низька здатність до синтезу

Біологічна суть полягає в запобіганні розвитку тяжкої імунокомплексної патології

інтерферону

IgG досягає 50 % рівня у дорослих, IgA — ЗО %. Дефіцит IgG2 до віку 2 років

Часті ГРВІ

Другий рік життя

Зберігається первинний характер імунної відповіді

Зберігається дефіцит IgG2 та IgG4

Підвищується чутливість В-лімфоцитів до інтерлейкінів, активується хелперна функція

Багато дітей готові до перебування в дитячих колективах

Зберігається чутливість до вірусних інфекцій, гемофільної палички. Дозріває гуморальний імунітет

Виявляють аномалії імунітету

Незрілість імунних процесів у слизових оболонках

Діти чутливі до вірусних інфекцій. Часті захворювання ЛОР-органів

О Д 31. ОНТОГЕНЕЗ ІМУННОЇ СИСТЕМИ

599

Закінчення табл. 57

III критичний період — 2—3 роки:

іначне розширення контактів зумовлює підвищення частоти захворювань, що призводить до декомпенсації незрілих імунних механізмів та маніфестації аномалій імунітету

4—6 років

Нідбувається другий перехрест крові: абсолютний вміст лімфоцитів шижується, а вміст нейтрофілів підвищується

Формується вторинна імунна відповідь

Рівень секреторного IgA значно нижчий від рівня в дорослої людини

Підвищується вміст IgE

Імунологічна пам’ять зумовлена життєвим досвідом кожної дитини

Підвищується імунорегуляторний індекс

Зменшується абсолютна кількість В-лімфоцитів

Рівень IgM досягає рівня в дорослої людини

Зберігається недостатність імунітету слизових оболонок, частішають рецидиви захворювань носової частини глотки

Підвищується частота проявів імунодефіцитів, імунопатологічних захворювань

IV критичний період — 4—6 років: іавершується період становлення набутого імунітету; іахворювання верхніх дихальних шляхів набувають хронічного і рецидивного характеру в зв’язку з недостатністю місцевого імунітету

12—13 років

Імсмшується маса лімфощних органів

V хлопчиків спостерігають гшмуляцію секреції статевих гормонів (андрогенів), які пригнічують

к шинний імунітет

V цівчаток неспрямовані співвідно-ііі єн і їй естрогену та прогестерону мри июдять до зниження супресорної функції Т-ланки

Підвищується чутливість до мікобактерій туберкульозу та інших інфекцій, від яких захищає переважно Т-ланка, полегшується перебіг алергійних та аутоімунних захворювань

Стає тяжчим перебіг алергійних та аутоімунних захворювань

СУЧАСНІ УЯВЛЕННЯ ПРО АНОМАЛІЇ КОНСТИТУЦІЇ

Ще на початку XX ст. М.С. Маслов дав чітке визначення поняттю “аномалії конституції”, яке не втратило свого значення за сучасних імунологічних і генетичних позицій. Він писав: “Про аномалії конституції ми говоримо тоді, коли організм має ті чи інші індивідуальні природжені, спадкові, а іноді й набуті постійні властивості, які зумовлюють його здатність до патологічних реакцій на дію шкідливих зовнішніх факторів і певною мірою роблять організм схильним до відомих захворювань і їхнього тяжкого перебігу”.

Але були часи, коли людській індивідуальності не надавали особливого значення, у зв’язку з чим вчення про аномалії конституції в сучасній медицині не отримало належного розвитку. Тому ми вирішили навести деякі відомості щодо аномалій конституції, аби лікарю було легше розібратись у причинно-наслідкових взаємовідношеннях між окремими ознаками хвороби з урахуванням реактивності організму.

Конституція (організація) — сукупність відносно стійких морфологічних і функціональних властивостей організму людини, зумовлених його генотипом, а також тривалим і (або) інтенсивним впливом навколишнього середовища, яка визначає функціональну здатність і реактивність організму.

Діатез (схильність до чого-небудь) — аномалія конституції, яка характеризується схильністю до деяких хвороб і неадекватних реакцій на звичайні подразники. За Гіппократом — це “відхилення субстрату тіла від нормального”.

Останнім часом виникло багато плутанини у виокремлюванні видів діатезу в зв’язку з неправильним трактуванням поняті, “імунологічна реактивність” і “алергія”. Доцільно, з нашої точки зору, виділити наступні, найбільш вивчені види діатезу: ексудативно катаральний, лімфатико-гіпопластичний, нервово-артритичний, алергійний, а також імунопатичний і аутоімунний.

Виходячи із сучасних позицій, поняття “аномалія конституції" визначають як полігенно успадковану схильність організму до захворювань, яку об’єктивно можна розпізнати за різними відхилен нями від нормального фенотипу, що дає можливість для вжиті» індивідуальних профілактичних заходів.

Доцільність виділення видів аномалій конституції визначаєтьси не лише тим, що ці фенотипи вимагають певного підходу до органі зації харчування, режиму, виховання, лікування захворювапюі

ОД 31. ОНТОГЕНЕЗ ІМУННОЇ СИСТЕМИ gQ-J

іікс виникло на фоні діатезу, а й особливостями імунологічної реактивності організму того чи іншого пацієнта.

Ексудативно-катаральний діатез (ферментопатія). Поняття, введене А.Черні в 1905 р., є його найбільш точним поясненням і шпачає своєрідність стану реактивності організму дітей грудного— іпшкільного віку, що характеризується здатністю до рецидивних шфільтративно-десквамативних процесів на шкірі і слизових оболонках.

Беручи до уваги те, що ексудативний діатез, за даними різних а т орів, проявляється у третини або половини дітей перших двох рокіп життя, його симптоми нетривалі і пов’язані, як правило, з продуктами, які вживає мати або дитина, то стає очевидним, що цей патез зумовлений низькою ферментативною активністю травного і ракту дитини на ранньому етапі її розвитку.

У дітей грудного—дошкільного віку спостерігають зниження оар’єрної функції кишок унаслідок недостатньої активності травних ферментів і зниження синтезу секреторного IgA. Отже, причиною частих і тривалих проявів ексудативного діатезу є не що інше, як ферментопатія. Через зниження синтезу багатьох травних ферментів шіи ексудативного діатезу характерні нестійкість випорожнень, і исбактеріоз. Активність одних ферментів у сироватці крові цих дітей підвищена (каталаза, фосфатаза, ліпаза тощо), інших — знижена (амілаза, антитрипсин, холінестераза, гістаміназа). У дітей з ексуда-івиним діатезом реакції мають неімунний алергоїдний генез, а Ного клінічні прояви слід вважати псевдоалергією з розвитком магохімічної і патофізіологічної стадій реакції без імунопатології. Не зумовлено, з одного боку, надлишком секреції, отже, і надмірним вивільненням гістаміну лаброцитами (клітинами Ерліха) — мбераційний варіант, з іншого — недостатньою інактивацією його м організмі — гістаміназний варіант. Чим менший вік дитини, тим іе кравше проявляється недостатність інактивації біогенних амінів v і.рові, що зумовлено низькою активністю гістамінази і низькою шатністю до гістамінопексії, а також низькою активністю карбо-ксииоліпептидази, моноаміноксидази, ацетилхолінестерази.

У дітей з ексудативним діатезом недостатня активність травних ферментів призводить до зриву формування толерантності до харчових .шти генів. У разі потрапляння до організму токсинів, отрути і низької ■ лабільності мітохондріальних і лізосомних мембран вивільнюється велика кількість протеолітичних ферментів, що в свою чергу зумовлює иберизацію гістаміну. Чутливість до гістаміну в дітей грудного віку < >п 11.1 и висока, ніж у дітей шкільного віку. Вивільнення у великих

кількостях гістаміну відбувається при ГРВІ, кишкових інфекціях, дисбактеріозі. Клінічна картина ексудативного діатезу добре відома, тому зупинимося лише на головних його проявах. Типовими симптомами ексудативного діатезу є: гнейс на шкірі надбрівних дуг, голови, молочний струп на шкірі щік, стійкі попрілості в шкірних складках, еритематозно-папульозні й еритематозно-везикульозіп висипання на шкірі кінцівок і тулуба. Пухирці в подальшому можуть прориватись, з’являються ерозії, з яких виділяється серозна рідина, що спричинює мокнуття, утворення кірочок. Під час діагностування ексудативного діатезу за його клінічними проявами не виникає ніяких труднощів. На стадії ремісії важливе значення має скрупульозно зібраний анамнез, складання родоводу, у якому в родичів про банда частіше відзначають гастродуоденіти, холецистохолангіти. панкреатити, а також нейроциркуляторну дистонію. Факторами, які сприяють клінічній маніфестації ексудативного діатезу, є, як правило, харчові перевантаження білком (понад 3 г/кг за добу), яйцями, цитрусовими, полуницями, суницями. Підкреслимо, ЩО яйця, полуниці, суниці, шоколад, риба, цитрусові, банани містить лібератори ендогенного гістаміну, тобто, вони здатні зумовлювані псевдоалергію за гістаміновим механізмом. У дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні, діатез може з’явитися внаслідок вживання цих продуктів матір’ю.

Терапію ексудативного діатезу починають з налагодження раціонального харчування. Всім дітям рекомендують продукт з переважанням лужних валентностей, обмеження цукру і солі і додаткове введення калію. Етіопатогенетична терапія: фермент дезінтоксикаційні засоби, сорбенти, перехід до дієтотерапії. Анти гістамінні препарати призначають лише на нетривалий період і за крайньої необхідності. При цьому краще використовувати анти гістамінні препарати другого покоління (кларитин). Клінічний ефект відзначають у разі призначення адаптогенів і блокаторів каль-цієїшч каналів (цинаризин).

Диференціальна діагностика з атонічним діатезом. Принциповим і відмінністю ексудативного діатезу від атопічного є його харчовії дозозалежність та наявність у сімейному анамнезі захворювань трав ного тракту. Високий рівень загальних IgE є, як правило, діапнх тичною ознакою атопії, яка, проте, може з’явитись і на фоні інших захворювань, що вимагає обстеження в динаміці. Диференціальи\ діагностику екзематозних проявів ексудативно-катарального діатезу и справжньою екземою можна провести тільки під час катамнестичівч 11 спостереження. Таким чином, ексудативний діатез — це аномалій

ОД 31. ОНТОГЕНЕЗ ІМУННОЇ СИСТЕМИ 5Q3

конституції, яку не можна зводити до алергійного (атопічного) діатезу н к з етіопатогенетичних, так і з імунологічних позицій.

Лімфатико-гіпопластичний діатез (ендокринопатія). Поняття введено австрійським патологоанатомом А.Пальтауфом і педіатром І інеріхом у 1890 р.

Лімфатичний діатез — аномалія конституції, яка характеризується і снералізованим стійким збільшенням лімфатичних вузлів та інших іімфоїдних органів (навіть за відсутності ознак інфекції), а також і исфункцією ендокринної системи (гіпофункція надниркових залоз і симпатико-адреналової системи, гіперплазія загруднинної залози) і і зниженою адаптацією організму до дії факторів навколишнього 1.4‘редовища. Слід пам’ятати, що лімфатизм буває спадковим і набутим, що можна встановити при вивченні сімейного анамнезу. За наявності лімфатичного діатезу в обох батьків гіперплазію лімфощного апарату (аденоїдів, тонзил, лімфовузлів) з розвитком декомпенсації можна спостерігати на першому році життя. Лімфатизм, набутий пітенатально, є наслідком тяжких токсикозів І триместру вагітності з патологічним перебігом, гострих захворювань і загострення затяжних іахворювань матері, збереження вагітності на фоні застосування іуриналу. В останні роки в літературі з’явилося поняття “туриналова і ш ина” — лімфатик з чіткими ознаками ендокринопатії. У дітей з нмфатико-гіпопластичним діатезом спочатку виникає недостатність функції кіркової речовини надниркових залоз і симпатико-адре-п.иіової системи, а оскільки між загруднинною і наднирковими іа позами існує взаємодія за типом зворотного зв’язку, то вторинно формується гіперплазія тимуса.

Найчіткішим проявом лімфатичного діатезу є збільшення розмірів ин руднинної залози. На початку XX ст. патологоанатоми звернули v на іу на те, що в переважної більшості дітей грудного віку, які померли раптово, загруднинна залоза мала дуже великі розміри. Тому іакий стан назвали status thymicolymphaticus, пояснюючи раптову і мерть стисненням різко збільшеною загруднинною залозою трахеї, п’рии, дихального центру, блукаючого нерва.

На сьогодні відомо, що смерть настає на фоні ГРВІ в умовах ііі’/іостатності адаптаційних механізмів у системі гіпофіз — кіркова і>счопина надниркових залоз. При оперативному втручанні в дітей мііжі- розвинутися гостра недостатність надниркових залоз.

Іншим характерним симптомом лімфатичного діатезу є значне і і-1 піке збільшення лімфатичних вузлів і загруднинної залози. Ха-рик ісрне розростання брижових і середостінних лімфатичних вузлів, йж-ііоїдів і тонзил, лімфатичних фолікулів задньої стінки глотки.

604

У цих дітей спостерігають схильність до частих і тривалих запальних захворювань верхніх дихальних шляхів. У гемограмі — незначний лейкоцитоз, лімфоцитоз і моноцитоз. Максимальні прояви лімфатичного діатезу спостерігають у віці від 3 до 6 років, тобто в період фізіологічного лімфатизму, активного розвитку імунної системи дитини. Надалі прояви лімфатичного діатезу або нівелюються, або настає декомпенсація деяких лімфоїдних утворень. Необхідно пам’ятати, що деяке збільшення загруднинної залози можна констатувати у 25—30% дітей першого року життя, але цс фізіологічний стан і за відсутності клінічних проявів такий лімфатизм лікування не потребує.

Підтвердити наявність лімфатичного діатезу можна лабораторним методом, якщо буде виявлено вірогідне порушення функції кіркової речовини надниркових залоз.

Диференціальну діагностику необхідно проводити зі спадковими імунодефіцитними станами.

Призначають етіопатогенетичні засоби, спрямовані на стимуляцію функції надниркових залоз і активацію захисних сил організму Чергують курси гліцираму, дибазолу, метацилу, пентоксилу. Дуже корисні масаж, гімнастика, планомірне загартовування.

Таким чином, в основі конституційного лімфатизму лежиті, ендокринопатія — недостатність функції кіркової речовини наднир кових залоз і симпатико-адреналової системи. Слід враховувати, що на цьому фоні часто виникають псевдоалергійні реакції.

Нервово-артритичний діатез (ферментопатія). Поняття “нервово-артритичний діатез” ввів у педіатрію в 1902 р. Дж. Комбі Нервово-артритичний діатез характеризується підвищеним нервовим збудженням, розладом харчування і травлення, схильністю до ро ї витку подагри, обмінних артритів, ожиріння, атеросклерозу, гіпер тонічної хвороби, що зумовлено в основному порушенням пуринової О обміну, меншою мірою — ліпідного і вуглеводного. Етіологічні’ значення має, перш за все, спадкова ферментопатія з порушенням обміну речовин, важливими також є харчування, режим праці й від починку та інші фактори. У патогенезі нервово-артритичного діате з важливу роль відіграють наступні розлади:

— порушення обміну пуринів зі збільшенням їхнього вмісту и крові і сечі;

— низька ацетилювальна функція печінки (порушення обміні пуринів);

— значне збудження на будь-якому рівні рецепції.

Найхарактернішою лабораторною ознакою є підвищення рініїи

сечової кислоти в крові (понад 268 мкмоль/л). На першому ропі

О Д 31. ОНТОГЕНЕЗ ІМУННОЇ СИСТЕМИ

605

мити діатез проявляється нервовою збудливістю. Надалі психічний І*о ишток таких дітей випереджає вікові норми: вони допитливі, легко ■аиам’ятовують почуте або прочитане, таких дітей часто називають вундеркіндами”. Характерний симптом цього діатезу — анорексія, мк.і може носити затяжний характер. Найяскравішим проявом нервово-артритичного діатезу є синдром ацетонемічного блювання. Часом йому передує надмірне вживання м’ясних продуктів. Синдром ішетонемічного блювання нерідко виникає на фоні ГРВІ. Раптово являється головний біль, слабкість, анорексія, повторне, іноді нестримне блювання з різким запахом ацетону. Видихуване повітря іакож має запах ацетону. Спостерігають гіпертермію до 38—39 °С, можуть з’явитись ознаки зневоднення.

У дітей з нервово-артритичним діатезом часто виявляють різні їв евдоалергійні реакції у вигляді різноманітних висипань, сверблячих нпііул, набряку Квінке, кропив’янки. Часто діти скаржаться на біль у суглобах.

Етіопатогенетичне лікування охоплює призначення ферментів, сорбентів, дезінтоксикаційних засобів. При синдромі ацетонемічного ііпіоиання лікування спрямоване на посилене виведення ацетонових і иі і організму і на боротьбу з ацидозом.

Диференціальна діагностика. Нервово-артритичний діатез необхідно диференціювати з неврозами, ревматизмом, спадковою шіомалією обміну пуринів — синдромом Леша—Ніхена, клінічна киргика якого характеризується агресивною поведінкою з елементами пv гоагресії, відставанням у розумовому розвитку, спастичним іііірллічем, а основний метод лікування — раціональна дієтотерапія (спи № 5). У раціоні мають бути продукти з переважанням лужних ішііептностей. Слід обмежити вживання жирів, м’яса, риби, виклю-■іити навари. Обов’язкове призначення ферментів, мінеральних вод (Гюржомі, єсентуки).

Імунопатичний діатез (імунопатія). Якщо вищеназвані варіанти іміисзу можна розцінювати як ферменто- або ендокринопатію, іо схильність до розвитку імунодефіцйтних (ІДЗ), алергійних та и’ юімунних захворювань можна визначити як імунопатію. Термін імунопатичний діатез” використовують для визначення схильності по ІДЗ, хоча й алергійний, і аутоімунний діатез також є імуно-іііміими. Інтенсивність імунної відповіді на певні антигени — це і м.иікова конституційна ознака, яка забезпечується генами імуно-рсак цінності.

На сьогодні широко визнана концепція генетичної детермінова-…../її сили імунної відповіді. Методами сучасної імунології й

606

імуногенетики виявлено варіації сили імунної відповіді на певні антигени в організмах дітей і дорослих. Сильна і неадекватна імунна відповідь сприяє швидкій елімінації антигену, типовому перебігу інфекційного процесу або знищенню АГ ще до стадії клінічних проявів. Слабка і неадекватна імунна відповідь зумовлює повільний розвиток і торпідний перебіг захворювання з переходом у затяжний і хронічний процес.

Про імунопатичний діатез говорять тоді, коли в дитини спостерігають схильність (за даними сімейного анамнезу) до хронічної патології носової частини глотки, рецидивних і затяжних бронхо-легеневих, кишкових захворювань, патології сечовивідних шляхів (без аномалії розвитку органів) і до гнійно-септичних процесів.

Корекція імунопатичного діатезу є профілактикою розвитку імунної недостатності і синдромів ІДЗ. Призначення адаптогенів та імунотропних препаратів повинно бути обгрунтоване в кожному конкретному випадку.

Алергійний (атонічний) діатез (імунопатія). Поняття “алергійний діатез” впроваджено в клінічну практику в 20-ті роки XX ст. Гуго Кеммерером, який писав, що “є люди зі схильністю до алергійних реакцій”.

Алергійний діатез, за сучасними уявленнями, означає “готовність" організму до виникнення алергійних реакцій і захворювань через спадкові природжені і набуті особливості імунітету. Вважають, що близько 10 % населення земної кулі схильні до розвитку алергійних захворювань.

Алергійні захворювання, згідно зі статистикою, розвиваються и ЗО % дітей, якщо алергійна хвороба є в батька, у 50 % — якщо воші є в матері і в 75 % — якщо алергію діагностовано в обох батьків Маніфестація алергійного діатезу, його перехід в алергійні захворювання на першому році життя дитини проявляються найчастіше змінами з боку шкіри, а у віці 4—6 років — респіраторними захворю ваннями.

В основі діагностики алергійного діатезу лежить вивчення сімейного анамнезу пацієнта (нозологія алергійних захворювань дуже різноманітна). Таким чином, алергійний діатез — генетично детермінована схильність організму до розвитку різних алергійних захворювань за різними типами імунопатологічних реакцій, а саме

I тип — реакції ГНТ;

II тип — комплементзалежні цитотоксичні реакції;

III тип — імунокомплексні реакції за типом феномена Артюса,

IV тип — реакції ТУТ.

ОД 31. ОНТОГЕНЕЗ ІМУННОЇ СИСТЕМИ

607

Диференціальну діагностику з ексудативно-катаральним діатезом проводять на підставі аналізу сімейного анамнезу і додаткових (умовних) маркерів алергійного діатезу.

Аутоімунний (ліпоїдний) діатез (імунопатія) — це природжена схильність до аутоімунних захворювань. Висока частота виявлення ну гоімунного діатезу в жінок свідчить про суттєву роль додаткових і сііетичних факторів, статевих гормонів. Важливою ознакою .іутоалергійного діатезу є розбалансування регуляторних субпопуляцій І -лімфоцитів — переважання функції Т-хелперів і недостатність І супресорів.

Маркерами аутоалергійного діатезу (схильності), який спостері-ілють у 10 % населення, можуть служити ознаки поліклональної іік швації В-лімфоцитів з підвищеним вмістом у-глобулінів у крові ііГю з дисімуноглобулінемією. Характерними ознаками дисбалансу є підвищення реакції спонтанної бластної трансформації лімфоцитів іібо її активація тканинними антигенами.

Патогномонічна ознака хвороби аутоімунної природи — і інокомплементемія, особливо дефіцит компонента СЗ, але поки що незрозуміло, чи можна її віднести до маркерів діатезу, чи є вона результатом поглинання комплементу при активному запальному процесі.

Диференціальну діагностику проводять з алергійним діатезом шляхом виявлення антиядерних (анти-ДНК) антитіл — LE-клітин. І Іри аутоімунному діатезі відзначають підвищену чутливість до УФ-оиромінення, а під час біохімічного дослідження констатують значне підвищення у-фракції глобулінів плазми.

Профілактика розвитку аутоімунної патології:

— профілактика вірусних інфекцій, особливо ДНК-вірусів, нк. і змінюють експресію рецепторів до інтерлейкінів на клітинах-миненях;

— призначення імунотропних препаратів, що активують цито-кжсичні Т-лімфоцити;

— не призначати препарати, здатні спричинювати утворення ш і иядерних антитіл (перелік див. у додатку).

МОРФОЛОГІЧНІ ТА ФУНКЦІОНАЛЬНІ ЗМІНИ ЗАГРУДНИННОЇ ЗАЛОЗИ В НОРМІ І В УМОВАХ ПАТОЛОГІЇ

Загруднинна залоза — центральний орган імунної і иасми, але водночас він виконує і мультифункціональну ендокринну рсіуляцію, тому при його видаленні виникає полігландулярна

ЧАСТИ — A II. ІМУНОПАТОЛОГІЯ

608

ендокринопатія. Доведено функціональний і фізіологічний антагонізм загруднинної залози і надниркових залоз за принципом зворотного зв’язку. За допомогою гуморальних факторів здійснюється взаємодія загруднинної залози з іншими ендокринними залозами. Її гормони є антагоністами тирео- і гонадотропних гормонів і синергістами соматотропного гормону. Секреція гуморальних факторів загруднинної залози і чутливість до них відповідних рецепторів перебувають під контролем ГКС, тиреощних та соматотропних гормонів. Поліпептиди гормонів загруднинної залози прийнято розглядати як варіанти тканинних соматомединів — анаболічних факторів.

Вплив загруднинної залози на ендокринні обмінні процеси опосередкований не тільки поліпептидами, але і лімфокінами Т субпопуляцій (хелперів, кілерів, супресорів). Секрецію тимічних факторів здійснюють епітеліальні клітини загруднинної залози, популяції яких представлені декількома типами за ультраструктурою клітин. Проліферація і диференціювання пре-Т-лімфоцитів, що надходять із кісткового мозку, відбуваються в кірковій речовині Механізми локальної клітинної регуляції здійснюються за допомогою короткодистанційних медіаторів місцевих факторів, а також шляхом прямого контакту лімфоцитів та епітеліальних клітин. Гематотимічний бар’єр кіркової речовини перешкоджає проникненню антигенів у зону дозрівання Т-лімфоцитів. До антигенів, присутніх у загруднинній залозі, у Т-лімфоцитів вироб ляється толерантність, яка забезпечує захист організму від аутоагресії Аутоагресивні клони Т-лімфоцитів руйнуються (етап формування толерантності).

У мозковій речовині загруднинної залози епітеліальні клітини секретують “далекодіючі” гормони.

Залоза зазнає вікової (фізіологічної) інволюції, а дія певних патогенних факторів здатна призвести до її акцидентальної трансформації.

Диференціювання загруднинної залози відбувається раніпк-від інших ендокринних і лімфоїдних органів, до 7—8-го тижня внутрішньоутробного розвитку. На момент народження залози повністю сформована і функціонально зріла. Після народження н маса починає збільшуватись і досягає максимуму (50 г) до періоду статевого дозрівання. Вікова інволюція залози характеризує п.сн зменшенням об’єму її паренхіми, але в будь-якому віці — не нижче ніж на 2 г. Функціональна активність загруднинної залози — секреція гуморальних факторів — не знижується більше ніж на 50 %. Однією і основних причин вікової інволюції загруднинної залози є ендокринна

О Д 31. ОНТОГЕНЕЗ ІМУННОЇ СИСТЕМИ

609

регуляція. Вікова інволюція призводить до зниження активності клітинного імунітету, що пояснює збільшення частоти інфекційних та аутоімунних захворювань, а також пухлинної патології в людей літнього віку.

Акцидентальна трансформація характеризується різким підвищенням функціональної активності у відповідь на антигенну стимуляцію, стреси і проявляється зривом компенсаторних механізмів. Виникає вона здебільшого як прояв загального адаптаційного синдрому Сельє. Унаслідок взаємодії ГКС відбувається посилення секреції іуморального фактора загруднинної залози й еміграції Т-лімфоцитів. Описано 5 стадій акцидентальної інволюції загруднинної залози в дітей.

Спочатку спостерігають збільшення маси загруднинної залози і кіркової речовини, що зумовлено проліферацією Т-лімфоцитів. На наступних стадіях акцидентальної трансформації розвивається атрофія загруднинної залози, виникає вторинний дефіцит клітинної ланки імунітету.

Аплазія (агенезія) і гіпоплазія (дисгенезія, дисплазія) — циспласгичні зміни загруднинної залози, які виникли в ембріогенезі і с морфогенетичним субстратом спадкових і природжених ІДЗ. Мри ІДЗ з аплазією і гіпоплазією загруднинної залози закономірні ендокринні порушення. У разі затримки розвитку загруднинної залози а ембріогенезі спостерігають фестончастість часточок, що поєднується 11 затримкою інволюції залози. Імунні порушення при цьому мають індивідуальні особливості і їх відносять до імунодефіцитів (ІД), які не класифікують і перебіг яких легший, ніж класичних ІДЗ.

Тимомегалія — одна з найменш вивчених, але частих видів патології загруднинної залози. Тимомегалія — це неоднорідна група патологічних станів загруднинної залози. Тимомегалію слід відрізняти під тимчасового збільшення маси загруднинної залози на ранніх стадіях ікцидентальної трансформації залози в дітей 1-го року життя в зв’язку і незрілістю у них гіпоталамо-гіпофізарно-наднирковозалозової системи. Природжена тимомегалія частіше розвивається на фоні природженої полігландулярної ендокринопатії з гіпокортицизмом, н к и it супроводжується генералізованою гіперплазією лімфоїдної і мшини. Це синдром імуноендокринної недостатності з гіпофункцією ні і руднинної залози й ендокринними порушеннями. У таких ■піорих виявляють резистентні до терапії інфекційні захворювання, 11к і можуть призвести до раптової смерті. Може також виникнути ширин на, або реактивна, тимомегалія при набутому гіпокортицизмі пуді.-якої етіології (тиреотоксикоз, акромегалія).

іа ІМ/А5

610

Сьогодні поняття “статус тиміко-лімфатикус” набуло іншого змісту і включає імунно-ендокринну недостатність різної етіології.

Тиміт (гостре запалення залози) спостерігають при гострих респіраторних вірусних інфекціях у дітей, аутоімунних захворюваннях. Справжня частота патології загруднинної залози невідома, бо на сьогодні її ще недостатньо вивчено.

Секреція залозою гуморальних факторів при різних захворюваннях неоднакова: при РА — підвищена, при СЧВ — знижена. При багатьох захворюваннях спостерігають зниження активності Thl.

Клінічна імунологія та алергологія: Підручник Г.М. Драннік