ЧАСТИНА ДРУГА

ІМУНОПАТОЛОГІЯ

КЛІНІЧНА ІМУНОЛОГІЯ

У першій частині цієї книги було розглянуто загальні питання імунології, будови і функціонування імунної системи в умовах норми. Становлення клінічної імунології, або імунопатології, як самостійної дисципліни є результатом розуміння можливої ролі порушень нормальної діяльності імунної системи у виникненні різного роду захворювань і, що особливо важливо, можливості корекції цих порушень.

Таким чином, імунопатологія — це галузь імунології, яка вивчає патологічні процеси і захворювання, у патогенезі яких беруть участь імунні механізми.

Хвороби, зумовлені патологією імунної системи, можна поділити на наступні групи:

1. Хвороби, зумовлені зниженням функціонування імунної системи — імунодефіцити:

а) первинні;

б) вторинні.

2. Хвороби, зумовлені особливостями реагування імунної системи:

а) аутоімунні;

б) алергійні.

3. Інфекції імунної системи з безпосередньою локалізацією збудника в лімфоцитах:

а) СНІД;

б) інфекційний мононуклеоз.

4. Пухлини імунної системи:

а) лімфогранулематоз;

б) лімфома;

в) лімфосаркома.

5. Хвороби імунних комплексів.

6. Трансплантаційна хвороба.

1. Імунопатологія репродукції.

8. Імунопатологія пухлин.

РОЗДІЛ 13. ПЕРВИННИЙ ІМУНОДЕФІЦИТ

Первинний імунодефіцит — це порушення в імунній системі, із якими людина народжується. їх найчастіше виявляють у перші місяці життя, у деяких випадках перші прояви спостерігають у підлітковому віці, або ще рідше в дорослих. Хворі з тяжкими первинними імунодефіцитами вмирають, як правило, у дитячому віці. При помірних і легких клінічних проявах первинних імунодефіцитів хворі можуть досягати дорослого віку. Водночас, практично в усіх випадках первинного імунодефіциту прогноз несприятливий.

Таким чином, первинні імунодефіцити — це порушення, пов’язані з генетичними дефектами в розвитку імунної системи, які зрештою призводять до тих або інших клінічних проявів. Сьогодні в Міжнародній класифікації хвороб чітко виділено як нозологічні одиниці 36 первинних імунодефіцитів. Водночас, за даними літератури, їх описано приблизно 80, і для багатьох із них — певний молекулярно-генетичний дефект, який лежить в основі порушення функції імунної системи, що дуже важливо для верифікації діагнозу і прогнозування захворювання на етапі ембріонального розвитку.

Нижче подано спрощену класифікацію первинних імунодефіцитів, засновану на структурній локалізації дефекту в тій або іншій ланці імунної системи.

Класифікація первинного імунодефіциту

І. Дефіцит гуморального імунітету:

1. Зчеплена з Х-хромосомою агамма(гіпогамма)глобулінемія (Брутона).

2. Загальний варіабельний імунодефіцит (загальна варіабельна і іпогаммаглобулінемія).

3. Транзиторна гіпогаммаглобулінемія в дітей (повільний імунологічний старт).

4. Вибірний дефіцит імуноглобулінів (дисгаммаглобулінемія).

II. Дефіцит клітинної ланки імунітету:

1. Синдром Ді Джорджі (гіпо-, аплазія загруднинної залози).

2. Хронічний слизово-шкірний кандидоз.

III. Комбінований Т- і В-імунодефіцит:

1. Тяжкий комбінований імунодефіцит:

а) Х-зчеплений;

б) аутосомно-рецесивний.

2. Атаксія — телеангіектазія (синдром Луї-Бар).

3. Синдром Віскотта—Олдріча.

4. Імунодефіцит із підвищеним рівнем igM (зчеплений з Х-хромосомою).

142 ЧАСТИ А II. ІМУНОПАТОЛОГІЯ

5. Імунодефіцит із карликовістю.

IV. Дефіцит системи фагоцитів:

1. Хронічний гранулематоз.

2. Синдром Чедіака—Стейнбрінка—Хігасі.

3. Синдром гіперімуноглобулінемії Е (синдром Джоба).

4. Дефіцит експресії молекул адгезії.

V. Дефіцит системи комплементу:

1. Природжений ангіоневротичний набряк.

ДЕФІЦИТ ГУМОРАЛЬНОГО (В-ЛАНКИ) ІМУНІТЕТУ

Становить 50—70% від загальної кількості первинних імунодефіцитів.

1. Зчеплена з Х-хромосомою агамма(гіпогамма)глобулінемія (Брутона).

Специфічний дефект. Відсутність В-клітин, низькі рівні всіх імуноглобулінів. Дефект цитоплазматичної тирозинкінази (родина Scr) — трансдуктора сигналу в ядро В-клітини для його активації і перетворення на плазматичну клітину.

Локалізація дефекту в хромосомі: Xq 21.3 — 22(Ь+к).

Клінічні особливості. Характеризується рецидивними гнійними інфекційними захворюваннями легенів, приносових пазух, середнього вуха, шкіри, центральної нервової системи — синуситом, пневмонією, менінгітом, отитом, спричиненими Streptococcus, Haemophilus, Staphylococcus, Pseudomonas тощо. Початок захворювання, як правило, реєструють на 5—9-му місяці життя, коли материнський IgG припиняє захищати організм дитини.

Захворювання зустрічається рідко (1: 50 000), має рецесивний тип успадкування, зчеплений з Х-хромосомою. Хворіють тільки хлопчики; під час збирання сімейного анамнезу дуже важливо уточнити, чи не було подібних захворювань у представників чоловічої статі.

Перебіг захворювання тяжкий, із частими рецидивами. Важливий діагностичний симптом — лімфатичні вузли, селезінка, печінка не реагують збільшенням на запальний процес. Можливий розвиток артриту, що перебігає мляво, алергійних реакцій на антибіотики, повільно прогресуючих неврологічних захворювань, злоякісної лімфоми.

Під час імунолабораторного обстеження хворих виявляють:

1) дуже низькі рівні всіх класів імуноглобулінів (G, М, A, D і Е);

2) відсутність циркулюючих В-лімфоцитів;

3) відсутність гермінативних центрів і плазматичних клітин у лімфатичних вузлах;

4) відсутність або гіпоплазію мигдаликів;

5) зберігальну функцію Т-лімфоцитів.

При цьому захворюванні виявляють пре-В-клітини, але вони не здатні диференціювати в зрілі В-лімфоцити внаслідок мутації гена тирозинкінази — важливого білка, що бере участь у трансдукції сигналу в разі дозрівання В-лімфоцита.

Лікування. Постійна замісна терапія імуноглобулінами для внутрішньовенного введення (ВІГ) у дозі 200— 600 мг/кг на місяць. Контроль за ефективністю — рівень IgG не нижчий ніж 3 г/л. Антибактеріальна терапія.

2. Загальний варіабельний імунодефіцит (загальна варіабельна гіпо-і а ммаглобул інемія).

Специфічний дефект. Зниження рівня IgM, IgA, IgG. Кількість В-лімфоцитів у нормі або дещо зменшена. Дефіцит антитілоутворен-ня. Часто виявляють дефекти функції Т-лімфоцитів.

Локалізація дефекту в хромосомі: 6р21.3.

Клінічні особливості. Клінічною картиною дуже нагадує гіпогамма-глобулінемію Брутона (рецидивна піогенна інфекція легенів), однак основна відмінність полягає в тому, що початок захворювання припадає не на дитячий вік, а, як правило, на 15—35-й роки життя. Спостерігають хвороби шлунка і кишок. Хворіють представники обох статей.

Під час імунолабораторного обстеження хворих виявляють: 1) нормальний або дещо знижений вміст циркулюючих В-лімфоцитів;

2) зниження синтезу і (або) секреції імуноглобулінів, що проявляється зниженням рівня сироваткових імуноглобулінів; 3) Т-клітинна ланка, як правило, збережена, однак у деяких випадках спостерігають іниження рівня Т-хелперів і підвищення рівня Т-супресорів.

У 25—30 % випадків зазначають наступні додаткові симптоми:

І) мальабсорбцію з частим порушенням усмоктування ціанокобала-міну (вітаміну В12); 2) наявність лямбліозу; 3) непереносимість лактози; 4) аномалії ворсинок слизової оболонки тонкої кишки.

У хворих із загальною варіабельною гіпоімуноглобулінемією часто розвивається аутоімунна патологія.

Лікування симптоматичне. Внутрішньовенне введення імуно-глобуліну — 200—400 мг/кг 1 раз у 3—4 тиж; антибактеріальні препарати. Є дані про ефективність застосування мієлопіду.

3. Транзиторна гіпогаммаглобулінемія в дітей (так званий повільний імунологічний старт).

Специфічний дефект: низькі рівні імуноглобулінів.

Клінічні особливості. Гнійні рецидивні захворювання в родинах — часто імунодефіцит. Початок захворювання — з 3—5 міс до 2—

144

4 років. Захворювання характеризується тим, що здорова (частіше 5—6-місячна) дитина раптово, без явних причин, починає хворіти на рецидивні піогенні інфекції нирок, дихальних шляхів. Зумовлено це тим, що материнський IgG, який дитина одержала через плаценту, до даного віку вже катаболізувався, а продукція власного IgG «запізнюється». Такий «природний імунодефіцитний стан» зустрічається у 5—8% дітей грудного віку і зазвичай триває до

1,5—4 років. Лімфатичні вузли і мигдалики — без змін.

Лікування. Показано симптоматичну замісну терапію ВІГ.

4. Вибірковий (селективний) дефіцит імуноглобулінів (дисгамма-глобулінемія).

Специфічний дефект: зниження рівня імуноглобулінів.

Клінічні особливості. Захворювання зумовлене зниженням у сироватці крові рівня одного-двох, але не трьох основних класів імуноглобулінів за нормального або підвищеного вмісту інших. Найчастіше зустрічається селективний дефіцит IgA (1: 500—700) і рідко — дефіцит IgG і IgM.

Найтяжчі клінічні прояви спостерігають у разі зниження рівня IgG2. Можуть хворіти дорослі.

Дефіцит IgA здебільшого перебігає безсимптомно, однак у деяких хворих створює значні проблеми, особливо якщо поєднується з дефіцитом продукції IgG. У таких хворих часто спостерігають розвиток рецидивних алергійних захворювань, аутоімунної патології, інфекційної патології верхніх дихальних шляхів, хронічної патології органів травного тракту, злоякісних новоутворень.

Під час імунолабораторного обстеження хворих виявляють: 1) сліди IgA за нормального або зниженого рівня IgG; 2) нормальний або підвищений рівень сироваткового IgM; 3) кількість В-лімфоцитів у межах норми; 4) збільшення кількості Т-хелперів і підвищення Т-супресорів у деяких хворих. Причина цього імунодефіциту може бути пов’язана з порушенням переключення синтезу з IgG на IgA.

Лікування. Показано застосування антибіотиків, замісну терапію ВІГ (препарати вводити обережно через можливість розвитку анафілактичного шоку, тому що в таких хворих можуть продукуватися анти-IgA-антитіла). Для замісної терапії в таких випадках варто використовувати препарати, що не містять IgA. Є дані про ефективність мієлопіду.

В усіх випадках призначення замісної терапії ,ВІГ потрібно дотримувати наступних рекомендацій:

1. Доза препарату — 200—400 мг/кг 1 раз у 3—4 тиж.

2. Контроль за достатністю дози: рівень IgG у периферійній крові хворого — 3 г/л.

3. Замісне лікування — тривале.

ДЕФІЦИТ КЛІТИННОЇ (Т-ЛАНКИ) ІМУНІТЕТУ

Становить 5—10 % від загальної кількості первинних імунодефіцитів.

1. Синдром Ді Джорджі (гіпо-, аплазія загруднинної залози).

Специфічний дефект. Дисембріогенез: порушення розвитку загруднинної залози, щитоподібної і прищитоподібних залоз. Зниження кількості і функції Т-лімфоцитів. Зниження здатності продукувати антитіла за нормальної кількості В-лімфоцитів.

Локалізація дефекту в хромосомі: 22qII.

Клінічні особливості. Синдром Ді Джорджі характеризується насамперед глибоким порушенням функції Т-лімфоцитів, що проявляється рецидивними вірусними, паразитарними, деякими бактеріальними інфекціями і мікозами. Однак рівень сироваткових імуноглобулінів у таких хворих не порушений. Характерною є також наявність ознак порушення функції прищитоподібних залоз — гіпо-паратиреоїдизм. Зниження рівня іонів кальцію супроводжується розвитком судом — одного з ранніх симптомів захворювання. Під час зовнішнього огляду в дитини виявляють дисморфію обличчя — неправильно сформовані і низько посаджені вуха, антимонголоїдний розріз очей. У таких дітей можуть бути незвичайні, аж до смертельного наслідку, реакції під час вакцинації живими, атенуйованими вакцинами вірусу кору, поліомієліту, під час вакцинації БЦЖ.

Найчастіше в дитини спостерігають й інші вади розвитку: атрезію стравоходу, недорозвинення нирок і сечоводів, порожнистих вен. Можуть спостерігатися психічні відхилення.

Під час імунолабораторного дослідження виявляють: 1) лімфо-цитопенію; 2) зниження кількості і проліферативної активності Т-лімфоцитів; 3) зниження шкірних реакцій гіперчутливості сповільненого типу. Рівень імуноглобулінів у сироватці крові — в межах норми, однак здатність продукувати антитіла до певних антигенів інижена через відсутність Т-хелперів. Кількість В-лімфоцитів — у межах норми.

Лікування. Здійснюють пересадження загруднинної залози; іінодять гормони загруднинної залози із замісною метою; прово-іить симптоматичну терапію. Згідно з даними спостережень, якщо і итина дожила до п’ятирічного віку, то прояви синдрому Ді Джорджі поступово нівелюються.

2. Хронічний слизово-шкірний кандидоз.

Специфічний дефект. Селективний дефіцит відповіді Т-клітин на шіиген Candida. Гуморальну відповідь не порушено.

МІ Я 1765

ЧАСТИ А ІМУНОПАТОЛОГІЯ

146

Клінічні особливості. Характеризується хронічним ураженням шкіри, нігтів, волосистої частини голови і слизових оболонок, спричиненим Candida albicans. В основі захворювання лежить унікальний дефект реагування Т-ланки імунітету: на тлі нормальної кількості Т-лімфоцитів і їх нормальної проліферативної відповіді на фітогемаглютинін зазначають різке зниження здатності Т-лімфоцитів активуватись і продукувати лімфокіни (зокрема фактор, що інгібує міграцію макрофагів) у присутності антигену Candida albicans. При цьому відповідь на інші антигени може бути непорушеною. Шкірні тести гіперчутливості сповільненого типу на антиген Candida також негативні. Водночас гуморальну відповідь на антиген Candida не порушено. Характерні аутоімунні ендокринні захворювання.

У лікуванні використовують симптоматичну протимікозну терапію. Є вказівки щодо застосування трансфер-фактора і пересадження загруднинної залози.

КОМБІНОВАНИЙ Т-1 В-ІМУНОДЕФІЦИТ

Частота — 10—25% від загальної кількості первинного імунодефіциту.

1. Тяжкий комбінований імунодефіцит.

1.1. Х-зчеплений тип.

Специфічний дефект. Порушення диференціювання стовбурової клітини у В- і Т-лімфоцити. Дефект у-ланцюга рецептора до ІЛ-2 на Т-лімфоцитах. у-Ланцюг — трансдуктор сигналу під час зв’язування рецептора з ІЛ-2.

1.2. Аутосомно -рецесивний тип.

Специфічний дефект. Мутація гена тирозинкінази ZAP-70 — трансдуктора сигналу в Т-лімфоцитах, необхідного для їх проліферації. Характерною є відсутність С08+-клітин у периферійній крові.

Локалізація дефекту в хромосомі: Xq 13-21.1.

Клінічні особливості. Інфекційні рецидивні захворювання, схуднення, затримка розвитку. Характерні лімфопенія і гіпоплазія загруднинної залози. Кількість і функція Т-лімфоцитів знижені. Гіпогамма-глобудінемія, зниження рівня В-лімфоцитів. Знижені шкірні тести і продукція антитіл. Хворі вмирають у перші 1—2 роки життя від вірусної, бактеріальної, протозойної інфекції або мікозу.

Лікування. Трансплантація кісткового мозку, антибіотикотерапія, внутрішньовенна імуноглобулінотерапія, пересадження клітин ембріональної печінки і загруднинної залози.

2. Атаксія-телеангіектазія (синдром Луї-Бар; аутосомно-рецесив-ний тип успадкування).

Специфічний дефект. Порушення функції Т- і В-лімфоцитів. Знижений рівень IgA, IgE та IgG2. Гіпоплазія загруднинної залози, селезінки, лімфатичних вузлів, мигдаликів.

Локалізація дефекту в хромосомі: Ilq 22.3 (atm).

Клінічні особливості. Телеангіектазія шкіри й ока; прогресуюча мозочкова атаксія; рецидивна інфекція приносових пазух легкої вірусної і бактеріальної природи; бронхоектатична хвороба; підвищений рівень а-фетопротеїну. У перспективі — ураження нервової, ендокринної, судинної систем, злоякісні пухлини, Захворювання найчастіше діагностують у 5—7-річному віці, однаково часто в хлопчиків і дівчаток. У половини хворих спостерігають відставання в розумовому розвитку, загальмованість, адинамію, обмеженість інтересів. Деякі хворі доживають до 20 і навіть 40 років.

Лікування. Симптоматичні засоби. Пересадження кісткового мозку. Гормони загруднинної залози. Внутрішньовенна імуноглобу-лінотерапія.

3. Синдром Віскотта—Олдріча (зчеплений з Х-хромосомою).

Специфічний дефект. Порушена активація CD4+— і С08+-клітин. Порушення продукції IgM до капсульованих бактерій (пневмококи). Рівень IgG у нормі. Рівень IgA і IgE підвищений, ізогемаглютині-нів — знижений або відсутній. Кількість В-лімфоцитів, як правило, у нормі.

Локалізація дефекту в хромосомі: Хр.11-11.3 (WASP).

Клінічні особливості. Перші прояви можливі з 1,5-місячного віку. Для синдрому характерна тріада — екзема, тромбоцитопенія, часті піогенні інфекційні захворювання, які починаються, як правило, із 6-місячного віку. Згодом розвиваються аутоімунні захворювання, злоякісні новоутворення, геморагійний синдром (мелена, пурпура, носові кровотечі). З віком можлива стабілізація стану, але зі збереженням тромбоцитопенії.

Лікування. Симптоматична терапія, коректори Т- і В-ланки імунітету. Пересадження кісткового мозку. Внутрішньовенна імуно-глобул інотерапія.

4. Імунодефіцит із підвищеним рівнем IgM (зчеплений з Х-хромосомою).

Специфічний дефект. Відсутність на Т-хелперах СО40-ліганду. Взаємодія Т- і В-лімфоцитів за рахунок контакту молекул CD40-ліганду — CD40 є критичною подією, необхідною для переключення В-клітин із синтезу IgM на синтез імуноглобулінів інших ізотипів і формування клону плазматичних клітин відповідної специфічності. Низькі рівні IgG, IgA, IgE.

ЧАСТИ A II. ІМУНОПАТОЛОГІЯ

148

Локалізація дефекту в хромосомі: Xq 26.27.

Клінічні особливості. Хворіють хлопчики. Характерні рецидивні бактеріальні інфекції, підвищена частота опортуністичних інфекцій, зокрема спричинених Pneumocystis carinii.

Лікування. Замісна терапія. Антибактеріальні препарати. Введення розчинного СО40-ліганду.

5. Імунодефіцит із карликовістю.

Клінічні особливості. Синдром кишкової мальабсорбції, рецидивні інфекційні захворювання.

ДЕФІЦИТ СИСТЕМИ ФАГОЦИТІВ

Частота — 10—12 % від загальної кількості первинних імунодефіцитів.

1. Хронічний гранулематоз.

1.1. Специфічний дефект: порушення перетравлювальної активності нейтрофілів через порушення киснезалежного метаболізму; зниження активності НАДФ-оксидази.

Локалізація дефекту в хромосомі: lq25.

1.2. Специфічний дефект: нейтрофільні цитоплазматичні фактори І і II цитохрому В558.

Локалізація дефекту в хромосомі: 7qII-23.

1.3. Специфічний дефект: 91 kD р-ланцюг мембранного компонента цитохрому В558.

Локалізація дефекту в хромосомі: Хр 21.1.

Клінічні особливості. Характеризується рецидивними інфекційними захворюваннями, зумовленими різними грамнегативними (Е.соїі, Serratia, Klebsiella) і грампозитивними (Staphylococcus aureus) мікроорганізмами, Aspergillus fumigatus. Вірусні і паразитарні інфекції не характерні. У різних тканинах і органах (шкіра, печінка, легені) формуються гранульоми, поява яких зумовлена нездатністю нейтрофілів і тканинних макрофагів руйнувати поглинені мікроорганізми. Це пов’язано зі спадковим дефектом нейтрофілів, нездатних генерувати Н202 й інші активні радикали внаслідок зниження активності НАДФ-оксидази. Крім того, відсутність цитохрому b призводить до зниження продукції супероксидного аніона. Хронічний гранулематоз може проявитися вперше як у дітей дошкільного віку, так і в дорослих.

Одним із ранніх клінічних ознак хронічного гранулематозу є гноячкові інфільтрати в шкірі й екзематозний дерматит із типовою локалізацією навколо рота, вух, носа. Надалі запальні гранульоми й абцеси можуть з’являтися в будь-якому органі, розвивається гепато- і

спленомегалія, збільшуються лімфатичні вузли. Частіше уражуються легені, в яких розвивається затяжний гнійно-продуктивний процес (патогномонічний збудник — Aspergillus fumigatus).

Під час імунолабораторного дослідження в НСТ-тесті виявляють порушення киснезалежного метаболізму нейтрофілів. Функція В- і ‘t-клітин, а також рівень комплементу залишаються в межах норми.

Лікування симптоматичне, із використанням антибактеріальних препаратів з врахуванням чутливості до них причинних мікроорганізмів. Як один із найефективніших препаратів зарекомендував себе котримоксазол. Отримано дані про ефективність у-ІНФ в лікуванні хронічного гранулематозу.

Здебільшого захворювання пов’язане з Х-хромосомою. Може успадковуватися за аутосомним типом.

2. Синдром Чедіака—Стейнбрінка—Хігасі.

Специфічний дефект. Втрата нейтрофілами здатності визволяти лізосомні ферменти за збереження здатності до злиття фагосом і лізосом. Порушення хемотаксису.

Клінічні особливості. Характеризується альбінізмом, фото-чутливістю шкіри і тяжкими рецидивними піогенними інфекціями, зумовленими насамперед стрепто- і стафілококами. У таких хворих нейтрофіли містять гігантські лізосоми, що зберігають здатність зливатися з фагосомами, але втрачають здатність визволяти ферменти, які містяться в них. Як наслідок розвивається порушення перетравлювальної здатності мікроорганізмів.

Під час імунолабораторного дослідження виявляють порушення хемотаксису і фагоцитозу нейтрофілів на тлі нормального функціонування В- і Т-клітин, а також рівня комплементу. Зазначають дефіцит природних кілерів. Порушення хемотаксису пов’язане з порушенням стабільності мікротрубочок цитоскелета.

Лікування симптоматичне, із використанням відповідних антибіотиків. Прогноз несприятливий. Як правило, смерть настає не пізніше ніж за 7 років від пухлин або тяжких бактеріальних інфекцій. Тип успадкування — аутосомно-рецесивний.

3. Синдром гіперімуноглобулінемії Е (синдром Джоба).

Специфічний дефект. Знижена продукція у-ІНФ Thl. Підвищена

продукція IgE; визволяється гістамін, що порушує хемотаксис нейтрофілів.

Клінічні особливості. Характеризується рецидивними, так званими холодними стафілококовими абсцесами, хронічною екземою, запа-нснням середнього вуха. Абсцеси одержали назву холодних через відсутність нормальної запальної реакції.

ЧАСТИ А II. ІМУНОПАТОЛОГІЯ

150

Під час імунолабораторного дослідження виявляють порушення хемотаксису нейтрофілів зі збереженням їх поглинальної і пере-травлювальної активності. При цьому рівень сироваткового IgE різко підвищений, що може супроводжуватися еозинофілією. За сучасними даними, один із головних дефектів при цій патології грунтується на тому, що Thl не можуть продукувати у-ІНФ. Це призводить до посилення функції Th2 і гіперпродукції IgE. Останній спричинює вивільнення гістаміну, який блокує розвиток запального процесу; крім того, гістамін блокує розвиток хемотаксису нейтрофілів, що є ще однією характерною ознакою синдрому Джоба.

Лікування симптоматичне, антибактеріальне.

4. Дефіцит експресії молекул адгезії.

Специфічний дефект. Порушення адгезії і хемотаксису фагоцитів у результаті зниження експресії (3-субодиниці (95 kD) молекул адгезії LFA-1, Мо-1, р150, 95.

Локалізація дефекту в хромосомі: 21q 22.3.

Порушення експресії молекул адгезії може бути як генетично зумовленим, так і набутим, зокрема пов’язаним із застосуванням таких препаратів, як саліцилати, етанол, адреналін, кортикостероїди. Порушення експресії молекул адгезії можна також спостерігати у хворих на цукровий діабет, міотонічну дистрофію, з великими опіками, у новонароджених.

Клініко-лабораторні дані: 1) рецидивні шкірні абсцеси; 2) виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки; 3) пневмонія,

4) целюліт; 5) лейкоцитоз (15—20- 106/л); 6) відсутність гною;

7) широкий спектр причинних мікроорганізмів.

Лікування антибактеріальне, симптоматичне.

У табл. 7 наведено основні молекули адгезії, порушення експресії яких може бути причиною рецидивних інфекційних захворювань.

Таблиця 7. Молекули адгезії на поверхні фагоцитувальних клітин, які беруть участь у реалізації їх функцій

Молекули

адгезії

Клітини, що експресують молекули

Функція, у якій беруть участь молекули адгезії

LFA-1

Нейтрофіли, моноцити, лімфоцити

Прикріплення до ендотеліальних клітин (хемотаксис, адгезія)

Мо-1

Великі гранулярні лімфоцити

Зв’язування з C3b(CR3)

(адгезія, зв’язування комплементу)

Р150, 95

Моноцити, нейтрофіли, В-клітини

Зв’язування з C3d(CR2) (зв’язування комплементу)

CR1

Моноцити, нейтрофіли

Зв’язування з C3b(CRl) (зв’язування комплементу)

ВЗАЄМОЗВ’ЯЗОК МІЖ ВИДОМ ІМУНОДЕФІЦИТУ, ЗБУДНИКОМ І КЛІНІЧНИМИ ПРОЯВАМИ

Досвід лікування хворих із первинними імунодефіцитами дав змогу установити існування певних асоціацій між видом імунодефіциту, збудником і клінічними проявами. Як видно з наведених нижче даних, для дефіциту гуморальної і фагоцитарної ланок імунної системи характерна наявність позаклітинної бактеріальної інфекції, а для дефіциту клітинної ланки імунітету — внутрішньоклітинної бактеріальної, а також вірусної, протозойної інфекції і мікозу.

Типові асоціації між видом імунодефіциту,

збудником і клінічними проявами

І. Дефіцит іуморального (В-ланки) імунітету.

1. Дефіцит IgG, IgM.

Збудник —піогенні позаклітинні бактерії (сгрепто-, стафілококи, Haemophilus), віруси (ентеровірус, Herpes zoster); найпростіші (Pneumocystis тощо).

Клініко-лабораторні ознаки: дефект опсонізації і кілінгу мікроорганізмів, рецидивні інфекції легенів, центральної нервової системи, шлунка і кишок.

2. Дефіцит секреторного IgA.

Збудник: піогенні позаклітинні бактерії (стрепто-, стафілококи), Haemophilus influenzae, грамнегативні бактерії, гриби, Lamblia intestinalis.

Клініко-лабораторні ознаки, рецидивні інфекції слизових оболонок, дихальних шляхів, шлунка і кишок.

II. Дефіцит клітинного (Т-ланки) імунітету.

Збудник: внутрішньоклітинні бактерії (Mycobacteria, Listeria, Legionella, Salmonella, Nocardia, Chlamydia); гриби (Candida, 11 istoplasmosis, Mucor mycosis), віруси, що містять ДНК (Herpes simplex virus, Varicella zoster virus, Cytomegalovirus, Papova), найпростіші (Toxoplasmosis, Cryptosporidiosis, Pneumocystis).

Клініко-лабораторні ознаки: зниження кількості Т-лімфоцитів і порушення внутрішньоклітинного кілінгу патогенів; часті тяжкі інфекції легенів, центральної нервової системи, шлунка і кишок, шкіри.

III. Дефіцит системи фагоцитів.

Збудники: грамнегативні кишкові і піогенні бактерії (Е. соіі, Pseudomonas, Klebsiella, Staphylococcus), гриби (Candida, Aspergillus, Mucor mycosis).

ЧАСТИ A II. ІМУНОПАТОЛОГІЯ

Клініко-лабораторні ознаки: порушення хемотаксису, киснезалеж-ного метаболізму, фагоцитозу; септицемія, пневмонія, бактеріальний ендокардит, аноректальні абсцеси.

Недосконалість імунної системи в дітей перших років (особливо перших місяців) життя стала причиною виділення фізіологічного імунодефіциту раннього дитинства, що стосується тією чи іншою мірою всіх ланок імунітету. На мал. 16 наведено графік, що ілюструє період дозрівання гуморальної ланки імунітету. Як видно з графіка, рівні IgG і IgA у периферійній крові досягають показників дорослого організму до 8—9-річного віку.

На сьогодні все більше уваги приділяють вивченню ролі харчування вагітної в розвитку порушень імунної системи плода і новонародженого, що може бути причиною виникнення імунопатології.

Установлено, що недостатність харчування жінки в період вагітності призводить до порушення розвитку імунної системи плода (насамперед це впливає на розміри і функції загруднинної залози), шо після народження і в зрілому віці може бути причиною негативних наслідків для людини.

Під впливом харчових алергенів матері в ембріона на 22-му тижні гестації може розвинутися сенсибілізація, здатна в майбутньому проявитися атонічними реакціями на цей конкретний алерген.

Мал. 16. Графік дозрівання гуморальної ланки імунітету

У ранній постнатальний період імунна система дитини перебуває під сприятливим впливом грудного молока, що містить, крім необхідних поживних речовин, різні цитокіни і гормони, які контролюють правильний розвиток імунної системи новонародженого. До них відносять, зокрема, пролактин. На багатьох імунокомпетентних клітинах плода є рецептор до пролактину, що належить до родини рецепторів до IJ1-2. Вплив пролактину на клітини, що мають рецептор до пролактину, посилює функцію ПК-клітин, залежну від Т-лімфоцитів активацію макрофагів, сприяє дозріванню і посиленню функції лімфоцитів, модулює диференціювання інтраепітеліальних у-, ст-Т-лімфоцитів.

Недостатність у цей період вітамінів, мінеральних солей, мікроелементів і антиоксидантів у раціоні матері може призвести до розвитку недостатності імунної системи новонародженого.

У період після відлучення від грудей під впливом продуктів відбувається поляризація функції Thl і Th2, розвивається толерантність до продуктів, закладається підґрунтя для прояву атопії.

ДЕФІЦИТ КОМПОНЕНТІВ СИСТЕМИ КОМПЛЕМЕНТУ

Первинний дефіцит компонентів системи комплементу зустрічається рідше, ніж всі інші первинні імунодефіцити: частота їх становить усього 1% від загальної кількості первинних імунодефіцитів.

Описано генетичні дефекти для більшості компонентів комплементу — Clq, Сіг, Cls, С2, С4, СЗ, С5, С6, Cl, С8 і С9. Усі вони успадковуються за аутосомно-рецесивним типом; гетерозигот можна виявити під час лабораторного дослідження: у них рівень дефектного білка комплементу знижений наполовину порівняно з нормою. Найчастіше в людській популяції виявляють дефіцит С2: приблизно один із ста є гетерозиготним за дефектом цього білка. У представників японської нації найчастіше виявляють дефіцит Clq: приблизно один 11 п’ятдесяти є гетерозиготним.

Найчастіший клінічний симптом, що асоціюється з дефектами ранніх компонентів комплементу (СІ, С2, С4), — імунокомплексні

і.іхяорювання. У той час як природжені дефекти пізніх компонентів комплементу (від С5 до С8) асоціюються з рецидивною гонококовою ш(|к.’кцією, дефіцит СЗ клінічно проявляється піогенною рецидивною пн|н.,кцією. Таким чином, виявлені клініко-імунологічні асоціації імлі асрджують важливість системи комплементу: 1) в елімінації і (або) солюбілізації (руйнуванні) імунних комплексів; 2) в анти-Иіікісріальному захисті; 3) у механізмах опсонізації.

ЧАСТИ’ А II. ІМУНОПАТОЛОГІЯ

У клінічному плані важливими є також природжені дефекти інгібіторів системи комплементу: С1-інгібітора (С1-ІНГ) і СЗЬ-інак-тиватора (фактор І).

Дефіцит С1-ІНГ клінічно проявляється природженим ангіо-невротичним набряком. Успадковується за аутосомно-домінантним типом. Такі хворі схильні до рецидивних атак підшкірних набряків, які можуть локалізуватися в будь-якій частині тіла. У табл. 8 наведено клінічні прояви, пов’язані з дефіцитом різних компонентів комплементу.

Таблиця 8. Клінічні прояви, пов’язані з дефіцитом різних компонентів комплементу

Компонети комплементу

Клінічні прояви

Clq

Висока частота імуно-комплексної патології (системний червоний вовчак, гломерулонефрит)

Сіг

Те саме

С2

Те саме

С4

Те саме

СЗ

Рецидивна піогенна інфекція

С5

Рецидивна гонококова (нейсеріальна) інфекція, висока частота системного червоного вовчака

С6

Рецидивна гонококова інфекція

С7

Те саме

С8

Те саме

С9

Перебігає асимптоматично

С1-ІНГ

Ангіоневротичний набряк

Фактор І (СЗЬ-інакги-ватор)

Рецидивна піогенна інфекція

Фактор Н

Те саме

Пропердин

Рецидивна гонококова інфекція

ПРИРОДЖЕНИЙ АНГІОНЕВРОТИЧНИЙ НАБРЯК

Одним із клінічних проявів первинного дефекту в системі комплементу є природжений ангіоневротичний набряк, зумовлений недостатністю інгібітора першого компонента комплементу — С1-ІНГ. Це захворювання, яке зустрічається порівняно рідко, успадковується за аутосомно-домінантним типом. Уперше клінічно

було описано в 1888 р. В. Ослером, який звернув увагу, що члени однієї американської родини протягом п’ятьох поколінь страждали від набряків, які епізодично з’являлися і рано чи пізно призводили до смерті.

Основним клінічним симптомом захворювання є рецидивний набряк шкіри і слизових оболонок без ознак запалення.

Найчастіша локалізація набряку: 1) кінцівки; 2) обличчя; 3) слизова оболонка: а) шлунка і кишок; б) глотки (зіва); в) гортані.

Клініка природженої форми ангіоневротичного набряку, за якою він відрізняється від алергійної форми такого набряку: 1) обмеженість за площею; 2) щільна консистенція; 3) білувате забарвлення; 4) відносна безболісність у разі локалізації в шкірі; біль, нудота і діарея при набряку слизової оболонки шлунка і кишок; 5) відсутність свербежу; 6) зрідка наявна макулопапульозна й еритематозна несвербляча висипка; 7) майже ніколи не спостерігають асоціацію із кропив’янкою.

Набряк слизової оболонки кишок може бути причиною непрохідності, а набряк слизової оболонки верхніх дихальних шляхів — асфіксії.

До факторів, які провокують розвиток набряку, відносять:

І) травму: а) маніпуляції з зубами; б) тонзилектомію; в) ендо-грахеальні маніпуляції; г) випадкову травму; 2) фізичне перенапруження; 3) менструацію; 4) вагітність; 5) емоційний шок;

6) тривогу, стрес. У 1/3 випадків причинні фактори розвитку набряку не встановлено. Досить часто хворі зазначають, що за кілька годин до розвитку набряку в цьому місці вони відчувають поколювання або стискання.

Тривалість ангіоневротичного набряку, як правило, 24—72 год. Цю ознаку також можна використовувати для диференціальної діагностики з алергійним ангіоневротичним набряком, який характеризується більш швидким зникненням.

Частота появи набряку в різних хворих різна. У деяких хворих протягом кількох років немає набряків, але потім можна спостерігати іх появу неодноразово і протягом короткого часу. В інших набряки розвиваються постійно. Цікаво, що в останні триместри вагітності і під час пологів ангіоневротичний набряк не розвивається. Цьому поки немає точного пояснення.

Патофізіологічні форми захворювання. Уже зазначали, що в основі ангіоневротичного набряку лежить природжена недостатність інгібітора активованого першого компонента комплементу — С1-ІНГ. З’ясувалося, що можливі дві патофізіологічні форми недостатності ( І-ІІІГ. При першій формі, яку спостерігають у більшості хворих (KV 90%), виявляють пряму недостатність кількості С1-ІНГ, однак

ЧАСТИ А II. ІМУНОПАТОЛОГІЯ

156

функція його збережена. Ця патофізіологічна форма захворювання одержала назву прямого природженого ангіоневротичного набряку.

Інша форма характеризується тим, що у хворих (10—15%) кількість С1-ІНГ перебуває в нормі, у деяких випадках навіть підвищена, але функція його різко знижена. Така патофізіологічна форма одержала назву варіантного природженого ангіоневротичного набряку. Обидві форми є природженими, а хворі за цією ознакою — гетерозиготами.

Який же механізм природженого ангіоневротичного набряку? Відомо, що критичний рівень плазмового С1-ІНГ, при якому зберігається його нормальна інгібуюча активність, становить приблизно 30% вмісту в здорової людини. Відомо також, що функціонально С1-ІНГ бере участь у процесах згортання крові і фібринолізу, в утворенні кінінів і контролюванні активації системи комплементу. Таке підвищене споживання С1-1НГ час від часу створює умови, за яких його концентрація знижується нижче від критичного рівня — 30%, у результаті чого розвиваються клінічні ознаки ангіоневротичного набряку. Наприклад, при травмі, що є частою причиною набряку, активується фактор Хагемана. Цей фактор у свою чергу активує плазмін, що є активатором СІ. За відсутності в периферійній крові достатньої кількості нормально функціонуючого С1-ІНГ розвивається активація системи комплементу, насамперед С4 і С2, із наступним формуванням набряку. На сьогодні вважають, що конкретним причинним фактором розвитку набряку є брадикінін, один із представників кінінів, утворення яких індукується після активації С2.

Варто враховувати, що крім природженого ангіоневротичного набряку існує набутий ангіоневротичний набряк, який характеризується пізнім початком і зниженою кількістю С1-ІНГ за його збереженої функції. Зниження кількості С1-ІНГ зумовлене або різними захворюваннями, або розвитком аутоантитіл до С1-ІНГ.

НАБУТИЙ АНГІОНЕВРОТИЧНИЙ НАБРЯК

1. Вторинний дефіцит кількості С1-1НГ спостерігають при:

а) лімфосаркомі; б) хронічній лімфоцитарній лейкемії; в) макро-глобулінемії; г) множинній мієломі; д) деяких пухлинах; е) хворобах сполучної тканини (наприклад системний червоний вовчак); є) кріоглобулінемії.

Дефіцит С1-ІНГ зумовлений підвищеним його споживанням. Цей дефіцит декомпенсовано в умовах підвищеного утворення імунних комплексів і активації комплементу класичним шляхом.

2. Продукція аутоантитіл до С1-ІНГіз наступним його руйнуванням і порушенням у зв’язку з цим функціонаїїьної активності. Кількість С1-ІНГ у периферійній крові знижена. У хворих відсутні пухлини або захворювання сполучної тканини.

Для лабораторної діагностики ангіоневротичного набряку і диференціальної діагностики різних його форм визначають кількість С1-ІНГ, С4, С2, СЗ і СІ (табл. 9).

Таблиця 9. Диференціальна діагностика ангіоневротичного набряку за лабораторними показниками

Компоненти

комплементу

Рівень компонентів комплементу при різних формах ангіоневротичного набряку

при прямій формі

при варіантній формі

при набутій формі

С1-ІНГ

J30% норми;

Нормальний або понад

J 30% норми;

активність

норму; активність

активність

нормальна

порушена

нормальна

С4-С2

Знижений

Знижений

Знижений

СЗ

Нормальний

Нормальний

Нормальний

СІ

Нормальний

Нормальний

Знижений

Велику роль у встановленні діагнозу відіграє правильно зібраний сімейний анамнез, що дає змогу виявити наявність спадкового характеру ангіоневротичного набряку. Однак варто пам’ятати про можливість випадків із негативним сімейним анамнезом. Найчастіше ознаки набряку з’являються у віці 7—13 років. Описано хворого, у якого перші ознаки природженого ангіоневротичного набряку було зафіксовано у віці 50 років (F. Graziano, R. Lemanske, 1989).

Крім описаних нами природженого ангіоневротичного набряку і його двома патофізіологічними формами (пряма і варіантна) і набутого існує також алергійний ангіоневротичний набряк. У табл. 10 наведено диференціально-діагностичні ознаки, які дають змогу відрізнити природжений ангіоневротичний набряк від алергійного.

ЛІКУВАННЯ І ПРОФІЛАКТИКА ПРИРОДЖЕНОГО АНГІОНЕВРОТИЧНОГО НАБРЯКУ

І. Лікування при гострій атаці:

1. Свіжозаморожена плазма.

2. Рекомбінантний С1-ІНГ.

3. Стероїди.

4. Ендотрахеальна інтубація.

5. Трахеостомія.

ЧАСТИ А II. ІМУНОПАТОЛОГІЯ

Таблиця 10. Диференціально-діагностичні ознаки природженого й алергійного ангіоневротичного набряку

Ознаки

Ангіоневротичний набряк

природжений

алергійний

Початок

захворювання

Як правило, у дитинстві

Частіше в дорослих

Спадковість

За аутосомно-домінантним типом. Члени родини 3 покоління в покоління страждають від набряку гортані. Є випадки летального наслідку

У 30—40% випадків по висхідній чи низхідній лінії відмічено алергійні захворювання

Провокуючі

фактори

Мікротравма, поранення, операція й інші види стресу

Різні алергени (побутові, харчові тощо)

Швидкість розвитку набряку, його тривалість

Протягом кількох годин; триває протягом 24—72 год

Виникає протягом від кількох хвилин до 1 год, триває до 24 год і більше

Кропив’янка

Відсутня

Часто наявна

Локалізація

Частіше верхні дихальні шляхи, травний тракт

Різноманітна. У 25 % випадків — набряк гортані

Зовнішній вигляд набряку

Блідий, дуже щільний, обмежений за площею, без свербежу

Блідий або блідо-рожевий, іноді синюшний, сверблячий. Розмір і консистенція варіюють

Перебіг

захворювання

Ремісії тривалістю понад рік, часті безперервні атаки

Загострення захворювання залежить від контакту з алергеном

Антигістамінні

препарати

Неефективні

Ефективні

Прогноз

Несприятливий

Сприятливий

Рівень С1-ІНГ

Знижений, нормальний, підвищений

Нормальний

Рівень

інактиваторів С4, С2

Знижений

Нормальний

II. Ситуаційна профілактика (у хворих із нападами ангіоневротичного набряку, що не загрожують життю (як правило, перед хірургічними втручаннями):

1. Свіжозаморожена плазма.

Клінічна імунологія та алергологія: Підручник Г.М. Драннік