ПЕРВИННІ ЗЛОЯКІСНІ ПУХЛИНИ

До основних первинних злоякісних пухлин печінки епітеліального походження належать гепатоцелюлярна карцинома, м иіангіокарцинома та гепатобластома. З мезенхімальних пухлин най-(ииі.іпе значення має злоякісна гемангіоендотеліома.

І Іайпоширенішою з первинних злоякісних новоутворень печінки і нчіатоцелюлярна карцинома (гепатокарцинома). Хоча її етіологію шчііо не встановлено, все ж таки найважливішим фактором, що >, іірііяс її виникненню, є цироз печінки. Рак при цьому розвивається ні пікою схемою: некроз гепатоцитів — регенераторна гіперплазія иііренхіми — дисплазія й анаплазія вузлів регенерації — формування року.

358

ЧАСТИ — A II. ІМУНОПАТОЛОГІЯ

Важливу роль у розвитку гепатокарциноми відіграють збудники гепатитів В і С. Доказом значення HBV-інфекції в появі цього захворювання є збіг показників поширення гепатокарциноми та носійства HBsAg, дуже висока частота виявлення HBsAg, анти-НВс та анти-НВе, що додатково підтверджує персистувальну HBV-інфекцію в хворих із гепатокарциномою.

Тривале багаторічне персистування HBV у гепатоцитах призводи! і. до малігнізації унаслідок:

1) імунологічної толерантності до вірусу й інтеграції HBV-ДНК і геномом клітини, що внеможливлює його елімінацію з інфікованих гепатоцитів;

2) багаторічної персистенції: вірусна ДНК, не справляючи прямої онкогенної дії, активує клітинні онкогени. З одного боку, це посилки проліферацію клітини, з іншого — стимулює апоптоз.

Переважний розвиток гепатокарциноми спостерігають у хронічних носіїв HBsAg, інфікованих у грудному віці. Безпосередній механізм вірусіндукованого гепатоканцерогенезу ще не до кінця з’ясований, але існує концепція, згідно з якою інтегрована з геномом гепатоцита HBV-ДНК з роками набуває властивостей біологічного мутанта та спричинює мутацію гена, що стримує пухлинний ріст. Також існує думка, що при формуванні HBV-гепатокарциноми акселератором мутації білка р53 є трансактивація HBV Х-гена. Доведено, що HBxAg посилює процеси апоптозу печінкових клітин. У HBsAg-позитивних хворих з ознаками розвитку гепатокарциноми встановлено вибіркову частоту анти-HBsAg.

Велике значення в розвитку гепатокарциноми при хронічному інтегративному вірусному гепатиті мають так звані кокарциногени, до яких належить алкоголь, наркотики, афлотоксин, пероральні контрацептиви, андрогени, імунодепресанти, цитостатики тощо. Деяку роль відіграють посилена радіація, повторні травми печінки, тютюнопаління, незбалансоване білкове харчування з дефіцитом тваринного білка, імуногенетична схильність. Хворіють переважно чоловіки. Найобтяжливішим фактором є поєднання хронічного алкоголізму з HBV-інфекцією. Дія алкоголю, як і незбалансованого білкового харчування з дефіцитом тваринного білка, імунологічно опосередкована. Гальмування імунної відповіді, яке формується іа таких обставин, сприяє розвитку толерантності організму як до HBV інфекції, так і до інших несприятливих факторів.

Важливим етіологічним фактором розвитку гепатокарциноми є HCV-інфекція, спричинена РНК-вмісним вірусом. Він не вбудовується в геном гепатоцита, не активує специфічні проонкогени та не зумовлює інактивацію генів, що інгібують ріст пухлини, не

359

містить зворотної транскриптази. Однак саме інтеграція вірусу гепатиту С є ключовою ланкою канцерогенезу при HBV-інфекції, яка ініціює дисплазію й наступне переродження печінкових клітин. HCV не містить Х-гена й ТФР-а, що також відіграє важливу роль у процесах малігнізації при HBV-інфекції. Локалізується HCV тільки в цитоплазмі (у ядрі його немає). Його присутність не супроводжується накопиченням а-фетопротеїну. Спираючися на ці дані, дійшли висновку, що HCV відіграє роль кокарциногена. Асоційована HBV/HCV-інфекція частіше призводить до розвитку гепатокарциноми (у 27% випадків, на відміну від “чистої” HBV — у 15% випадків).

Сама по собі HCV-інфекція також зумовлює формування цього іахворювання. Основне значення в цьому разі має переважна цирозогенність HCV та давність захворювання. Цей факт підтверджується більшою маніфестністю проявів цирозу при гепатиті С порівняно з гепатитом В. У хворих на хронічний вірусний гепатит С гспатокарцинома може виникнути ще до розвитку цирозу печінки. У них переважно діагностують HCV- lb. При цьому переважне значення має не стільки генотип HCV, скільки утворення мутацій у коровому антигені (HBcAg). Найбільшого значення набуває мутант HCV генотипу 2.

У канцерогенезі велику роль відіграє реплікативна активність вірусу, яка є тривалою при HCV-інфекції, а при HBV-інфекції припиняється задовго до малігнізації.

В онкогенезі HCV-індукованої гепатокарциноми має значення (як і при HBV-інфекції) прискорений апоптоз гепатоцитів, якому сприяє вживання алкоголю.

Клінічні прояви гепатокарциноми поліморфні. Найхарактерніші скіїрги — відчуття важкості, стискання та біль у правому підребер’ї або в надчеревній ділянці у поєднанні з диспептичними явищами і а схудненням. Основна об’єктивна ознака — гепатомегалія: маса печінки може збільшитись у 10 разів. Консистенція її кам’яниста, пі шерхня гладенька й малочутлива. При вузловатій формі визначають шиючу під час пальпації, горбисту та деформовану печінку. Іноді аускультативно виявляють судинний шум. Температура тіла підвищується у третини хворих, температурна крива може мати іі-мичний характер або бути постійною. Пізніми ознаками є мнияниця, спленомегалія й асцит, розширення вен передньої черепної стінки. Іноді гепатокарцинома перебігає безсимптомно і ішшиїисться лише за наявності метастазів в інші внутрішні органи. Можливі спонтанні напади гіпоглікемії неясного генезу.

360

Лабораторні ознаки: збільшення ШОЕ, лейкоцитоз, анемія, гіперглобулінемія. Істотні зміни функціональних печінкових проб відсутні. Частіше виявляють підвищення активності сироваткових ферментів — лужної фосфатази, у-глутамілтранспептидази, лейцин амінопептидази та лактатдегідрогенази при незначній гіпербілі рубінемії та зниженні активності холінестерази. Ці зміни маскуються ознаками цирозу печінки.

Особливе діагностичне значення має специфічний імунологічним тест — дослідження а-фетопротеїну. Цей білок утворюється II ембріональний період і в нормі синтезується в сироватці крові плода, рідше — у новонароджених. Минущі підвищення рівня а-фетопротеїну визначають у разі активної регенерації гепатоцитів при гострих вірусних гепатитах, масивних печінкових некрозах, хронічному аутоімунному гепатиті. Дуже незначну кількість а-фетопротеїну (4—10 мкг/л) можна виявити методами імунодифузії, імуноелектро форезу та радіоімунними методами і в здорових людей.

При активній регенерації його кількість може збільшитися до 70 мкг/л, а у вагітних — до 500 мкг/л. При гепатокарциномі рівень а-фетопротеїну досягає 2000 мкг/л, іноді — 10 000 мкг/л.

Інший онкофетальний антиген — карциноембріональний — у підвищеній кількості виявляють при пухлинах підшлункової залози, товстої кишки і печінки. Одночасне визначення вмісту а-фето протеїну і карциноембріонального антигену дуже важлтве для з’ясування природи раку печінки: переважний вміст першого свідчим, про первинну гепатому, другого — про наявність метастазів у печінку злоякісної пухлини іншого органа.

Клінічні прояви і критерії діагностики гепатокарциноми, інду кованої HCV, характеризуються переважним формуванням мно жинних вогнищ ураження дуже дрібних розмірів, що зумовлкм труднощі їх розпізнавання. Особливо важливим у таких випадках є динамічний контроль із застосуванням інструментальних методів дослідження: ультрасонографії, комп’ютерної томографії, ядерно магнітного резонансу. Мають значення селективна артеріографія, портографія, венографія, лапароскопія, лапаротомія. Морфологічно гепатоцелюлярний рак характеризується появою клітин, подібних до великих гепатоцитів, а трабекулярна будова строми імітує печінкову мезенхіму. Строма добре кровопостачається, наявні ознаки цирозу. Єдиний радикальний метод лікування — резекція печінки і подальшою хіміотерапією.

Холангіокарцинома — пухлина печінки невідомої етіології. Часті ще локалізується в правій частці печінки. Розрізняють масивну, вузлувату та дифузну кістоподібну форми пухлини. Гістологічно

пухлина складається з атипових трубчастих залоз (аденокарцинома), икі виявляють серед значних розростань строми.

Клініко-біохімічна характеристика не відрізняється від такої при кчіатоцелюлярній карциномі.

Хворіють переважно дорослі, як чоловіки, так і жінки.

Лікування оперативне.

Гепатобластома (ембріональна гепатома, епітеліальна гепатоблас-юма) — найпоширеніший вид злоякісного новоутворення в дітей. Має природжений характер. Етіологія невідома.

Пухлина зазвичай поодинока, локалізується в правій частці печінки, мікроскопічно представлена недозрілими епітеліальними мітинами печінки.

Основні клінічні прояви — збільшення розмірів живота (гепато-мегалія), схуднення, загальна слабкість, анорексія, диспептичні явища, і крячка, спленомегалія, асцит, іноді — остеопороз, передчасне статеве иоірівання.

Головна діагностична ознака — значне підвищення вмісту її фстопротеїну в крові. Показники функціональних проб печінки і ривалий час залишаються в межах норми. Діагностику доповнюють їмсірументальними методами (сканування, ехографія, ангіографія ющо).

Єдиний ефективний метод лікування — резекція печінки. У ні яких хворих можливе повне одужання.

Клінічна імунологія та алергологія: Підручник Г.М. Драннік