Перспективы

Как упоминалось выше, существующие подходы к терапии почечно-клеточных карцином обескураживают своей неэффективностью. Основные поиски новых принципов лечения ПКК можно условно подразделить натри основных группы: 1) индивидуализация существующих методов лечения; 2) поиск принципиально новых, «таргетных» подходов к лекарственной терапии ПКК; 3) совершенствование методов биотерапии ПКК.

В контексте индивидуализации существующих методов нехирургического лечения следует подчеркнуть, что единственным на сегодняшний день стандартом является применение высоких доз интерлейкина-2. В пользу данного подхода свидетельствуют доказанные, но, к сожалению, весьма редкие, случаи длительной стабилизации и даже излечения заболевания. Однако применение высо-кодозной терапии интерлейкином-2 ограничивается целым рядом факторов. Во-первых, применение IL-2 сопряжено с выраженными побочными эффектами, которые могут привести даже к летальному исходу. Во-вторых, данный метод лечения отличается исключительно высокой стоимостью и может осуществляться только в специализированных медицинских центрах. Представляется исключительно важным научиться заранее предсказывать вероятность получения высокого лечебного эффекта интерлейкина-2, чтобы ограничить применение этого препарата только теми 10-15% пациентов, которые обладают высокими шансами на благоприятный исход терапии. К сожалению, молекулярная медицина пока не смогла предоставить клиницистам какие-либо молекулярные маркеры, позволяющие планировать «стандартную» терапию ПКК [Nathan, Eisen, 2002; van Herpen, De Mulder, 2002; Atkins et al., 2004b].

Большие надежды возлагаются на разработку таргетных препаратов для лечения ПКК. Наиболее очевидной мишенью представляются молекулы, участвующие в опухолевом ангиогенезе. Как упоминалось выше, инактивация гена VHL сопровождается формированием разветвлённой сосудистой сети внутри опухоли. Один из первых ингибиторов ангиогенеза, Авастин (Avastin, Bevacizumab) уже прошёл клинические испытания при ПКК; как и ожидалось, данный препарат демонстрировал заметный эффект у некоторых, хотя далеко не у всех, пациентов.

К расширенным клиническим испытаниям готовятся и другие ингибиторы ангиогенеза. В частности, печально известный препарат Талидомид (Thalidomide), применение которого несколько десятков лет назад вызвало скандал в связи с выраженным тератогенным действием, представляется весьма перспективным ингибитором сосудообразования. Вызывают интерес низкомолекулярные ингибиторы ангиогенеза (SU5416, РТК787 и др.), которые могут оказаться дешевле и удобнее в применении по сравнению с моноклональным антителом Авастин [Gordon, 2004; Potti, George, 2004; Yang, 2004].

Инактивация гена VHL сопровождается не только активацией молекул ангиогенеза, но и увеличением экспрессии некоторых факторов роста и соответствующих тирозинкиназных рецепторов.

В настоящее время обсуждаются перспективы комбинированного использования ингибиторов ангиогенеза и инактиваторов рецепторных тирозинкиназ, например рецептора эпидермального фактора роста. В стадии клинических испытаний находится препарат CCI-779, являющийся антагонистом киназы mTOR. При папиллярной форме ПКК может оказаться эффективным применение ингибиторов тирозинкиназы МЕТ, например низкомолекулярного соединения SU11274.

Клинические испытания ингибитора рецептора KIT — препарата Гливек (Glivec, Gleevec) — закончились неудачей; по-видимому, чувствительность к данному препарату определяется не только экспрессией соответствующей молекулы, но и присутствием сенсибилизирующей мутации в соответствующем гене [Atkins et al., 2004а; Kaelin, 2004; Linehan et al., 2004; Tan et al., 2004].

Отдельный раздел исследований посвящён поиску мишеней, которые можно использовать для опухолеспецифической доставки цитостатических агентов. Например, фермент карбоангидраза IX экспрессируется в подавляющем большинстве ПКК, но не выявляется ни в нормальной почечной паренхиме, ни в других органах и тканях. Предполагается, что подобные молекулы представляют интерес для разработки конъюгатов, состоящих из моноклональных антител и клеточных ядов [Lam et al., 2004].

Молекулярная онкология, клинические аспекты, Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон