Повреждения онкогенов и супрессорных генов в опухолях молочной железы

В частности, в опухолях молочной железы достаточно часто наблюдаются амплификации некоторых онкогенов (табл. 1). Наиболее изучаемым событием является увеличение числа копий онкогена ERBB-2/HER-2, кодирующего рецепторную тирозинкиназу. Подобная мутация наблюдается примерно в 25% случаев РМЖ, причём она является маркером неблагоприятного прогноза заболевания [Имянитов и др., 1997]. Более того, в 90-х гг. XX века началось клиническое использование ингибиторов ERBB-2/HER-2 (препарат Herceptin). Амплификации других генов в РМЖ выявляются несколько реже. Хорошей воспроизводимостью отличаются сведения об увеличении числа копий генов C-MYC, cyclin Dl, AIB1 и др. [Anzick et al., 1997; Couijal et al., 1997].

Огромное число исследований посвящено изучению так называемых потерь гетерозиготности (LOH — loss of heterozygosity) в карциномах молочной железы [Devileeetal., 1994; Ingvarsson, 1999]. Сам термин «ШН» описывает своеобразный экспериментальный феномен, подразумевающий утрату одного из аллель-специфичес-ких сигналов в геноме опухоли при анализе какого-либо полиморфного локуса. Длительное время LOH рассматривалась как безусловное свидетельство делеции определённого участка ДНК, т. е. «потеря гетерозиготности» являлась синонимом инактивации супрессорного гена. Недавние комплексные исследования анатомии генома РМЖ, основанные на молекулярно-цитогенетических подходах (например, компаративной геномной гибридизации), установили, что приведённые выше представления являются ошибочными. Действительно, «потеря гетерозиготности», т. е. существенное изменение соотношения интенсивности сигналов, соответствующих материнскому и отцовскому аллелям полиморфного локуса, может вызываться не только утерей определённой генетической последовательности, но и её амплификацией [Orsetti et al., 1999]. Поэтому в настоящее время термин «LOH» постепенно замещается понятием «аллельный имбаланс» (allelic imbalance, AI), которое не содержит слово «потеря» и, следовательно, не навязывает интуитивной ассоциации с делецией генетического материала. Исходя из

Молекулярная онкология: клинические аспекты

вышеизложенного, AI может быть ассоциирован как с утратой супрессорного гена, так и с активацией онкогена (табл. 1).

Аллельные имбалансы выявлены во многих участках генома рака молочной железы. К наиболее часто поражаемым локусам относятся lp34-ter, lql2-ter, Зр 14-21,4р, 4q, 5q21-22,6q, 7q31,8q24,8p22,9p, 9q, 1 lpl 5.5,1 lq22-23,13ql2-14,14q, 15q, 16q, 17pl3,17q21-22, 18q21-22, 22ql3, Xq и др. [Devilee et al., 1994; Dillon et al., 1997; Kerangueven et al., 1997; Driouch et al., 1998; An et al., 1999; Shivapurkar et al., 1999]. Частота AI в перечисленных зонах генома варьирует от 30 до 70%. Количественные расхождения в результатах обусловливаются не только биологической гетерогенностью РМЖ, но и межлабораторными девиациями в технике эксперимента (табл. 1).

Хотя утверждения о роли супрессорных генов в молекулярном патогенезе РМЖ уже стали носить риторический характер, спектр примеров остаётся удивительно бедным. Единственным супрессорным геном с доказанной причастностью к возникновению РМЖ является р53 [Phillips, 1999]. Следует отметить, что р53 вовлечён в патогенез большинства типов опухолей человека, поэтому, в отличие от упомянутых выше онкогенов, его нельзя отнести к РМЖ-специфическим генам. Недавно в опухолях молочной железы были продемонстрированы мутации, инактивирующие ген CDh2 (Е-cadherin) [Ingvarsson, 1999]. Однако эти повреждения характерны лишь для лобулярных карцином, которые, в свою очередь, составляют незначительную часть от общего числа РМЖ. Помимо р53 и CDh2, к группе РМЖ-ассоциированных супрессорных генов безусловно относятся BRCA1 и BRCA2. Однако эти гены инактивируются лишь в «семейных» опухолях, т.е. встречаемость соответствующих мутаций не превышает 5%. Предположения об участии других «классических» антионкогенов (АРС, MCC, RBI, DCC) в патогенезе РМЖ преимущественно основываются на сведениях о «потерях гетерозиготности» в соответствующих локусах генома [Driouch et al., 1998]. Вероятно, к подобным догадкам следует относиться с осторожностью: количество генов, утрачиваемых в ходе LOH, измеряется сотнями, следовательно, присутствие известного супрессорного гена в зоне делеции не может считаться достаточным доказательством его участия в возникновении РМЖ (табл. 1).

Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон

Явление «микросателлитной нестабильности», отражающее дефекты генов репарации (фенотип RER+), в карциномах молочной железы практически не встречается [Zhou et al., 1998]. Однако РМЖ в высокой степени присуща «хромосомная нестабильность», проявляющаяся в множественных нарушениях репликации хромосом и, как следствие, глубоких аномалиях кариотипа [Devilee et al., 1994; Kerangueven et al., 1997; Lengauer et al., 1998]. По-видимому, последний факт лежит в основе значительной гетерогенности молекулярного патогенеза РМЖ. Действительно, практически каждая опухоль молочной железы обладает индивидуальным набором соматических мутаций, т. е. на уровне популяции генетические механизмы возникновения РМЖ характеризуются исключительной степенью разнообразия [Kerangueven et al., 1997].

Таблицаї

Молекулярно-генетические нарушения в опухолях молочной железы

Типы

генетических

повреждений

Гены и/или хромосомные локусы

Ссылка

Активирующие генетические события

Амплификация

8д24: МУС; 11g-13:CCND1, EMS1:17д 12-21:

генов, сопровождающаяся увеличением их экспрессии

х ERBB2/HER2, ТОР2А; 20q13:AIB1

[Lerebours and Lidereau, 2002]

Увеличение

BCL2, В94, Cathepsin D, CCNE, CD63,

[Lerebours and

экспрессии

claudin-7, CRABP2, CTSD, GATA3,

Lidereau, 2002;

генов

GZMH, hTERT, IGF1R, Ki-67, lactoferrin, lipocalin 2, MDM2, MUC1, MYBL2, neurosin, РАМ, PAI2, POh2, PS2, Rantes, SIX1, SMARCD2, STMY3, VEGF

Bertucci et al., 2003]

Увеличение

1 q (1 q21,1 q32,1 q41), 8q (8q24),

[Lerebours and

копийности

хромосомных

локусов

11q(11q13), 16p (16p11), 17q (17q 11.2, 17q24), 20q(20q13)

Lidereau, 2002]

Молекулярная онкология: клинические аспекты

Типы

генетических

повреждений

Гены и/или хромосомные локусы

Ссылка

Генетические события с неясными последствиями

Потери гетеро-

1 р (1 рЗб.З), 2q (2q22.1), Зр (Зр14.2),

[Miller et al.,

зиготности (аллельные им-балансы), которые могут отражать как делецию, так и амплификацию одного из аллелей

4q (4q35.1), 6q (6q25.1), 7q (7q31.2), 8p (8p21.3), 9p (9p21.3), 13q (13q14),

16q (16q22.1,16q24.3), 17p (17p13.3), 18p (18p11.32), 18q (18q21.2),

19p (19p13), 21q(21q11.1)

2003]

Инактивирующие генетические события

Делеции

1 p (1 p31 -35,1 p36), 6q (6q13-21,6q21 -23.3,

[Lerebours and

генетического

материала

6q25-27), 8p (8p21,8p22-3), 11q (11q22-23, 11q24-25), 13q (13q12-13,13q14.1), 16q(16q21-23.3,16q24.3), 17p(17p13.1,1 7p13.3),22q(22q13)

Lidereau, 2002]

Внугригенные

мутации

p53

[Gasco et al., 2002]

Метилирование

APC, BCSG1, BRCA1, CCND2, CDh2,

[Widschwendter

промоторов, сопровождаемое снижением экспрессии соответствующих генов

Dh23, DAPK, ER, FHIT, GPC3, GSTP1, CHIN1, HOXA5, Maspin, NES1,

NM23-h2, NOEY2, PR, Prostasin, P16/INK4, p21/CIP1, RAR-beta, RASSF1A, RFC, RIZ1, SOCS1, SRBC, SYK, TGFBR2, THBS, TIMP3, TMS1, TWIST, ZAC, 14-3-3sigma

and Jones, 2002]

Снижение

ATM, BAX, ITGA6, MGST1, OXTR,

[Lerebours and

экспрессии

plakophilin 1, p27/KIP 1, RIG-like7-1, RB1,

Lidereau, 2002,

генов

RBL2, SPARCL1, SPR1, TGFBR3, TFAP4, TNXA, 53BP2

Bertucci etal., 2003]

Молекулярная онкология, клинические аспекты, Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон