ПРИНЦИПЫ ТАРГЕТНОИ ТЕРАПИИ

Концепция таргетной терапии

До 90-х гг. XX века поиск противораковых химиопрепаратов базировался на феноменологических критериях и сводился к эмпирическому подбору веществ, преимущественно поражающих быс-троделящиеся клетки. Разумеется, подобные цитостатические препараты отличались чрезвычайно узким терапевтическим окном, т. е. при весьма умеренной противоопухолевой эффективности они демонстрировали недопустимо высокую токсичность [Chabner, Roberts, 2005].

С развитием молекулярной онкологии принципиально изменился подход к разработке новых средств противоопухолевой терапии. В качестве мишеней стали выбираться молекулы, специфические для опухолевых клеток и участвующие в процессе поддержания злокачественного фенотипа. Разработка ингибиторов к данным мишеням приняла абсолютно целенаправленный, запланированный, предсказуемый характер. Благодаря интенсивным усилиям учёных, за последние 15 лет в клиническую практику были внедрены более десятка специфических молекулярных ингибиторов. Ещё более сотни таргетных препаратов в настоящий момент проходят различные стадии клинических испытаний (табл. 6) [Sawyers, 2004].

Концепция современной таргетной терапии заключается в индивидуализированном подборе комбинации молекулярных ингибиторов, которая поражает все жизненно важные детерминанты опухолевой клетки, оставляя при этом интактными критические молекулы нормальных клеток (рис. 10) [Imyanitov, Hanson, 2004]. По определению, правильный подбор таргетных препаратов требует тщательно спланированных молекулярно-диагностических мероприятий.

Молекулярные мишени и соответствующие таргетные препараты

Таблицаб

Мишень

Терапевти

ческое

Комментарии

Разработ

чики

Website

Ссылка

средство

Свойства опухолевой клетки как мишень

Генетическая нестабильность и/или увеличенная пролиферативная активность

«Классические» цитостатические препараты(ан-трациклины, таксаны, алкилирующие вещества, антиметаболиты, алкалоиды ит. д.)

Узкое терапевтическое окно, умеренный и непродолжительный противоопухолевый эффект, высокая токсич ность. Длительное применение сопровождается развитием резистентности опухоли к химиотерапии

Многие

фармацевтические компании

Estevaet al., 2001

Инактивированный статус гена р53

ONYX-015

ONYX-015 представляетсобой аденовирус, содержащий делецию в области Е1 В. Это свойство позволяют вирусу селективно реплицироваться в клетках с инактивированным геном р53 (т.е. опухолевых клетках), но не в нормальных клетках с интактным р53

Опух

Pharmaceuticals

wmonyxptiarm.gom

Moon etal., 2003

Опухолеспецифические молекулы, играющие роль «якоря» _для доставки цитотоксического агента_

Thymidine

Capecitabine

Тимидинфосфорилаза конвер-

Roche

www.roche.com

Estevaet al.,

phosphorylase

(Xeloda)

тирует капецитабин в цитоста-тический препарат 5-фторура-

2001

148 Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон

Мишень

Терапевти

ческое

средство

Комментарии

Разработ

чики

цил. Специфичность действия обусловлена увеличенной экспрессией тимидинфос-форилазы в опухолевых клетках по сравнению с нормальными.

Website

Ссылка

Опухоле

специфические

антигены

Иммуноконъюгаты (антитела, конъюгированные с цитостатиками, радиоизотопами, токсинами, аттракгантами лимфоцитов-киллеровит. д.

Потенциально широкий спектр молекул-мишеней, так как к рассмотрению принимаются даже те белки, которые не принимают прямого участия в процессе злокачественной трансформации

«Истинные» опухолеспецифические молекулы, т.е. белки, участвующие

неопластического фенотипа

Reff etal., 2001

в создании и поддержании

Сигнальный каскад рецептора эстрогеноЕ

Анти эстрогены успешно применяются при лечении рака молочной железы, сочетая высокую эффективность с низкой токсичностью. Однако около одной трети случаев РМЖ резистентны к антиэстрогенам.

Молекулярная онкология: клинические аспекты 149

Мишень

Терапевти

ческое

средство

Комментарии

Селективные модуляторы рецептора эстрогенов Tamoxifen

Применяется в течение де-

Toremifene

сятковлет

Почти полная перекрёстная

(Fares ton)

резистентность с тамокси-

Raloxifene (Evista)

феном

Почти полная перекрёстная

Препараты, разрушающие рецептор эстрогенов Faslodex (Fulvestrant)

резистентность с тамокси -феном

Ингибиторы арома-

Более эффективны по

тазы

сравнению с тамоксифеном,

Anastrozole (Arimidex) Letrozole (Femara)

проявляют активность даже по отношению ктамоксифен-резистентным опухолям. Однако, могут применяться только у постменопаузальных женщин

Разработ

чики

Website

Ссылка

Schering-Plough

www.scherina-

0 ’ Regan etal., 2002

0’Regan etal.,

Orion

Dlouah.com

2002

Eli Lilly

www.orion.fi

www.lillv.com

0’Regan etal.,

AstraZeneca

www. astrazeneca.

2002

0’Regan etal.,

2002

AstraZeneca

www.astrazeneca.

O’Regan etal., 2002

O’Regan etal.,

2002

Novartis

www. novartis .com

O’Regan etal., 2002

150 Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон

Мишень

Терапевти

ческое

Комментарии

Разработ

чики

Website

Ссылка

средство

Exemestane

Pfizer

www.Dfizer.com

0 ’ Regan etal.,

HER2

(Aromasin)

HER2 активирован в 25%

2002

(ERBB2)

Trastuzumab

опухолей молочной железы Высокая эффективность и низкая токсичность в отно-

Genentech,

www.aene.com

Fischer etal., 2003

(Herceptin)

Roche

www.roche.com

шении HER2+ опухолей молочной железы

Genentech,

www.aene.com

Fischer etal., 2003

2C4(Omnitarg,

Pertuzumab)

CP-724714

Roche

www.roche.com

Pfizer

www.Dfizer.com

Fischer etal., 2003

ТАК-165

Takeda

www.takeda.com

Fischer etal., 2003

HER1 (EGFR)

ZD1839(lressa,

Обладает высокой эффективностью в отношении опухолей

AstraZeneca

www.astrazene

Fischer etal.,

Gefitinib)

ca.com

2003; Lynch etal.,

лёгких, содержащих интра-

2004

OSI-774(Tarceva,

генную мутацию в гене EGFR Обладает высокой эффективностью в отношении опухолей лёгких, содержащих интра-генную мутацию в гене EGFR

OSI, Genentech,

www.osiD.com

Fischer etal.,

Erlotinib)

Roche

www.aene.com

2003; Paez etal.,

www.roche.com

2004

EKB-569

Wyeth

Merck

www.wveth.com

Fischer etal., 2003

Cetuximab (Erbitux,

IMC-C225)

ABX-EGF

www.merck.com

Ciardiello et al.,

Abgenix YM BioSciences

www.abaenix.com

2004

Ciardiello et al.,

(Panitumumab)

www.vmbioscie

2004

Ciardiello et al.,

nces.com

2004

Мишень

Терапевти

ческое

Комментарии

Разработ

чики

Website

Ссылка

средство

EMD 72000

www.emdDhar

Ciardiello et al.,

Pharmaceuticals

maceuticals.com

2004

HER2and

HER1

GW572016(GW2016)

GlaxoSmithKline

www.ask.com

Mass etal., 2004

РКИ66

Novartis

www.novartis.com

Ciardiello et al.,

2004

EKB-569

Wyeth

www.wveth.com

Ciardiello et al.,

2004

HER kinases

Pfizer

www.Dfizer.com

Mass etal., 2004

SU11274

Pfizer

www.Dfizer.com

Maetal., 2005

Bcr-аЫ,

STI571 (Gleevec,

Проявляет выраженный кли-

Novartis

www.novartis.com

Cristofanilli ,

c-Kit, PDGFR

Glivec, Imatinib)

нический эффект при хронических миелолейкозах и

Hortobagyi, 2002

гастроинтестинальных

Ингибиторы

ангиогенеза

VEGF

Bevacizumab

опухолях

Genentech

www.aene.com

(Avastin,

VEGFR2

rhuMAB-VEGF)

ZD6474

AstraZeneca

www.astrazene

ca.com

Fischer etal., 2003

VEGFR

ZD2171

AstraZeneca

www.astrazene

Maione etal., 2003

киназы

ca.com

VEGF и bFGF

Thalidomide

Истиннный механизм антиан-

Celgene

www.celaene.com

Sridhar,

гиогенного действия данного препарата остаётся неясным

Shepherd, 2003

152 Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон

11 Зак. 3956

Мишень

Терапевти

ческое

Комментарии

Разработ

чики

Website

Ссылка

средство

фарнезил-

трансфе-

разы

Ингибиторы фарнезилтранс-фераз изначально разрабатывались в качестве антагонистов мутантных белков семейства RAS. Однако дальнейшие исследования показали, что эффект препаратов данного класса не связан

R115777 (Zarnestra,

с модуляцией активности RAS.

Johnson and

www.ini.com

de Bonoet al.,

Tipifarnib)

Johnson

2003

SCH66336 (Sarasar,

Schering-Plough

www.scherina-

de Bonoetal.,

lonafarnib)

Dlouah.com

2003

ISIS2503

ISIS

www.isiD.com

Maione et al., 2003

Pharmaceuticals

BMS-214662

Bristol-Myers

www.bms.com

Maioneetal.,2003

CDK киназы

Squibb

Flavopiridol

Aventis

www.sanofi-

McLaughlin etal.,

2003

(Alvocidib)

aventis.com

UCN-01

UCN-01 обладает ингиби-

Kyowa Hakko

www.kvowa.co.iD

McLaughlin etal.,

рующим действием по отношению к нескольким киназам, включая РКС

Kogyo

2003

Молекулярная онкология: клинические аспекты 153

Мишень

Терапевти

ческое

средство

Комментарии

CYC202

(Roscovitine)

BMS-387032

тТОВкиназа

CCI-779

(Temsirolimus)

RAD001 (Everolimus, Certican)

LY9000003

(ISI 3521, Affinitak)

Bryostatin-1

Novartis

Bay43-9006

CI-1040(PD184352)

Perifosine

Bcl-2

G3139 (Oblimersen, Genasense)

Hsp90

Матриксные

металлопро

теиназы

17-AAG

Разработ

чики

Website

Ссылка

Cyclacel

Bristol-Myers

Squibb

www.cvdacel.com

www.bms.com

McLaughlin et al., 2003

Wyeth

www.wveth.com

www.novartis.coa

de Bono etal.,

Eli Lilly

www.lilly.com

2003b

Korfeeetal., 2004

GPC Biotech

www.dDC-biotech.

Fischer etal.,

2003

Onyx, Bayer

www.onvx.com

de Bono etal.,

www.bayer.com

2003b

Pfizer

www.Dfizer.com

de Bonoet al.,

Aeterna Zentaris

www.aeterna.com

2003b

de Bono etal.,

Genta

www.aenta.com

2003b

Maione etal., 2003

Kosan

www.kosan.com

Biosciences

154 Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон

Мишень

Терапевти

ческое

средство

Комментарии

Разработ

чики

Website

Ссылка

ВВ-2516 (marimastat) BMS-275291

BAY 12-9566 АЕ-941 (Neovastat)

Vernalis

Bristol-Myers Squibb, Celltech

Bayer

AeternaZentaris

www.vemalis.com

www.bms.com

www.celltech

arouD.com

www.baver.com

www.aetema.com

Sridhar and Shepherd,

2003

Loand Johnston, 2003

С0Х2

Celecoxib

(Celebrex)

Применяется для лечения наследственного полипоза толстой кишки. Ожидается, что данный препарат способен увеличивать эффективность химио- и радиотерапии.

Pfizer

www.Dfizer.com

Arun and Goss, 2004

LY293111

Eli Lilly

www.lilly.com

Maioneetal.,2003

Telomerase

GRN163

Geron

www.aeron.com

Mokbel,2000

Подходы, направленные на восстановление экспрессии генов-супрессоров

Протеасомы

PS-341 (Velcade, Bortezomib)

Угнетение протеасомного распада белков может повысить содержание белков-супрессоров. Подобный подход успешно зарекомендовал себя при лечении миеломной болезни.

Millennium

Pharmaceuticals

www.mlnm.com

Macket al., 2003

Молекулярная онкология: клинические аспекты 155

Мишень

Терапевти

ческое

средство

Комментарии

Разработ

чики

Website

Ссылка

Метилиро-

Деметилирующие

Восстановление норма-

Многие иссле-

Zochbauer-

вание

промоторов

агенты

(5-aza-2’-fleoKcn-

цитидин)

льного (неметилированного) статуса генных промоторов может способствовать восстановлению экспрессии генов-супрессоров

довательские коллективы и фармацевтические компании

Muller etal., 2002

Гистоновые

SAHA, PXD101,

Восстанавливают экспрессию

Многие иссле-

Zochbauer-

деацетмлазы

LAQ-824, CI-994, MS-275 etc.

инактивированных супрессорных генов; могут проявлять синергизм с деметилирующими агаентами

довательские коллективы и фармацевтические компании

Muller etal., 2002

Молекулярная онкология, клинические аспекты, Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон