1.3.4. Простагландины.

Простагландины — производные полиненасыщенных жирных кислот. Они синтезируются во всех клетках организма за исключением эритроцитов и выполняют в клетках самые разнообразные функции, а внеклеточно могут осуществлять регуляцию отдельных функций целого органа. Простагландины делятся на группыи серии. Сегодня известно как минимум 6 групп, обозначаемых латинскими буквами: А, В, С, D, Е и F в зависимости от замещения радикалов на циклопентановомконце молекулы простагландина, и три серии, обозначаемых цифрами 1, 2, 3, взависимости от числа двойных связей. Серия простагландина определяется тем,из какой жирной кислоты он был синтезирован: дигомо-у-линоленовой, арахидо-новой или эйкозапентаноевой, которые соответственно являются предшественниками простагландинов серий 1, 2, 3 (рис. 1.49). Из рисунка видно, что преобладающая в пищевых продуктах линолевая кислота может превращаться в дигомо-у-линоленовую или арахидоновую, а линоленовая кислота — в эйкозапентаноевую,

«I i аким образом, весь спектр простагландинов синтезируется в организме из жирных кислот, поступающих с пищей. Под действием фермента циклооксигеназы из них жирных кислот помимо простагландинов синтезируются простациклин и! ромбоксаны, а под воздействием фермента липооксигеназы из тех же самыхь ирных кислот образуются лейкотриены, которые играют важную роль в воспалении.

И отличие от гормонов,которые продуцируются в одном органе, а свое дейст-нне могут оказывать в совсем другом, простагландины осуществляют свое дейст-иис в том месте, где они синтезируются, то есть локально. Простагландины не могут запасаться клетками, как некоторые гормоны, но они могут чрезвычайночыстро синтезироваться в клетке посредством ряда ферметативных реакций, запускающим механизмом которых может быть стимуляция мембраны клетки. Например, путем «повреждения»;, воспаления в окружающей ткани, наличия рядомопухолевых клеток и т. д., все это может приводить к превращению арахидоно-ной кислоты в простагландины (174). Хорошо изучены влияния простагландиновна многие органы и ткани, функциональные показатели, однако, мы будем рас-i матривать лишь эффекты простагландинов, связанные с функциями желудка.

Довольно давно было показано, что слизистая оболочка является одним из наиболее активных продуцентов простагландина Е2 (ПГЕ2), причем если использовать арахидоновую кислоту, содержащую радиоактивную метку, то оказывается, что большая ее часть превращается в слизистой оболочке желудка в ПГЕ2 и про-сгагландин F2a в соотношении 2:1, и только очень незначительная ее часть — в1 ромбоксаны и стабильный метаболит простациклина (175). Не ясно выделяютсяш последние из эпителиальных клеток или эндотелия сосудов и тромбоцитов, которые присутствуют в биоптате. Аналогичная способность была установлена иу париетальных клеток с тем лишь отличием, что в них образуется большеlirF2a, чем ПГЕ2 (176). Полагают, что существует определенный базальный уровень секреции простагландинов в просвет желудка, большинство исследователейприблизительно оценивает его как 20 нг ПГЕ2 в течении 15 минут (177).

Увеличение содержания простагландинов в желудочном соке после стимуляции вагуса и блокирование этого эффекта антихолинергическими средствами (178),предполагает важную роль парасимпатического контроля за выделением простагландинов. У здоровых добровольцев в состоянии голода было обнаружено, чтоконцентрация простагландинов в желудочном соке меняется в течении суток, подчиняясь циркадному ритму (179), который находится в определенном соотношении с ритмами моторной активности желудка и кислой секреции. Вероятнее всего,в желудке существует тесно связанная система саморегуляции, включающая секрецию, моторику и простагландины, как местно действующие медиаторы, но внастоящее время конкретные механизмы ее пока полностью не установлены.

Все современные данные о влиянии простагландинов на кислую секрецию и моторику получены при введении лабораторным животным и человеку экзогенных простагландинов или их синтетических аналогов. И хотя в большинстве случаевих вводят в дозах исчисляющихся в микрограммах, тем не менее не исключен эффект фармакологического действия простагландинов при таких исследованиях.Следует учитывать и то обстоятельство, что природные простагландины оченьнестабильны, время их жизни в организме составляет всего несколько секунд, ато и доли секунды. В то же время их синтетические аналоги, как правило, высокостабильные соединения, их можно обнаруживать в крови на протяжении суток.Поэтому данные, полученные в таких исследованиях интерпретировать в областифизиологического действия простагландинов нужно с большей долей осторожности.

Установлено, что простагландины групп А, Е и простациклин подавляют как секрецию HCL, так и пепсина, причем это подавление является дозозависимым

(180.181) . Механизм этого явления до конца нс изучен, но существует несколькогипотез. Одна полагает, что простагландины действуют внутриклеточно каким-то образом влияя на активность аденилатциклазы, согласно другой — на мембране париетальной клетки существует особый простагландиновый рецептор, активация которого приводит к торможению секреции клетки. И та,и другая гипотезыимеют косвенные подтверждения, но до настоящего времени они прямых подтверждений не получили. Однако, независимо от механизма действия простагландинов, большинство из них тормозят секрецию в очень слабой степени и уступают по эффективности современным антисекреторным средствам.

Как было показано, простагландины способны увеличивать продукцию бикарбонат-ионов в желудке и двенадцатиперстной кишке так же дозозависимо

(180.182) . Напротив, другие исследователи полагают, что простагландины, вчастности Е2 не стимулируют секрецию бикарбонат-ионов, а поддерживают еебазальный уровень, в пользу этого говорят данные о предупреждении уменьшения секреции бикарбонатов в желудке, которое наблюдается при введении индо-метацина, если одновременно вводят синтетический ПГЕ2 (183). Простациклин,как показывает опыт существенно увеличивает продукцию бикарбонатов желудком. Как видно из сказанного выше, пока однозначно судить о влиянии простагландинов на секрецию бикарбонатов сложно, тем более, как мы уже писали вразделе, посвященном секреции бикарбонатов, она в первую очередь опеределяет-ся кровотоком в слизистой оболочке желудка. Влияние же простагландинов накровоток также неоднозначно, одни из них обычно улучшают кровоток (184), другие несмотря на то, что ухудшают его, тем не менее предупреждают поврежденияслизистой оболочки (185). Очевидно эффекты простагландинов связаны в первуюочередь с микроциркуляторным руслом, изменения в котором наблюдать доста

точно сложно. Аналогичная картина отмечена и в исследованиях, посвященных влиянию простагландинов на секрецию слизи, полагают, что простагландиныподдерживают базальный уровень секреции, или во всяком случае могут стимулировать лишь секрецию, но не синтез слизи. (186).

Интересные данные были получены при исследовании влияния простагландинов на структуру слизистой оболочки желудка. В частности оказалось, что мизо-простол — синтетический аналог ИГЕ, увеличивал пролиферацию клеток фун-дальных желез с 22,5 до 42,6 клеток на железу в сутки, также наблюдалось увеличение числа клеток с митозами и клеток, синтезирующих ДНК (187). В то же время другой аналог ПГЕ1 — риопростил уменьшал пролиферацию клеток фундаль-ного отдела у здоровых добровольцев. Очевидно, что либо минимальные изменения химической структуры простагландина, такие как замещение одного радикала, ведут к совершенно противоположному эффекту, и значит у клеток слизистой оболочки существует весьма совершенный рецепторный аппарат в отношениипростагландинов, либо современные методы исследования влияния простагландинов на структуру и функцию желудка несовершенны, и опираясь на их данныеполучить достоверную информацию невозможно.

Ряд простагландинов, в частности синтетический аналог ПГЕ2 энпростил, обладает также антигастриновой активностью, снижая концентрацию гастрина в крови. Предполагают, что такое действие препарата обусловлено наличием у га-стринпродуцирующих клеток специального рецептора к ПГЕ2 (188). Такое свойство препарата может найти ему применение в лечении состояний, связанных с ги-пергастринемией.

Несмотря на то, что многие функции простагландинов пока находятся в стадии изучения, уже предложены лекарственные средства, содержащие их синтетические аналоги и нашедшие особенно широкое применение в лечении поврежденийслизистой оболочки желудка нестероидными противовоспалительными средствами. Однако человечество не зная о существовании простагландинов, в прошломшироко их использовало. В частности Плиний описывает пудру из кораллов какантацидное средство, широко использовавшееся в древнем Риме для лечения диспепсии, но, конечно, никто не знал, что 3% этой пудры составляют чистые простагландины. А хорошо известное молоко, обладающее слабыми буфернымисвойствами, и содержащее кальций, тем не менее высокоэффективно у ряда больных с диспепсическими растройствами. Оказалось, что цельное молоко содержитпростагландины в достаточно высокой концентрации, и именно благодаря этомуоно обладает цитопротективным действием (189). Поэтому совет врача: запиватьраздражающие и повреждающие слизистую оболочку лекарства молоком, имеетпод собой серьезную научную основу. Использование для лечения диет, содержащих фрукты и овощи, также имеет отношение к простагландинам, поскольку

именно они содержат полиненасыщенные жирные кислоты, являющиеся предшественниками последних. Увеличивая их потребление можно усилить устойчивость слизистой оболочки к повреждению.

В целом можно заключить, что простагландины оказывают разностороннее действие на структуру и многие функции желудка. Очевидно, что эти воздействиянельзя рассматривать изолированно друг от друга, потому что эффекты проста-гландинов в желудке в опеределенной мере отражают его саморегулирование.Так, при гиперсекреции HCL в какой-то момент слизисто-бикарбонатный барьерне выдерживает, клетки эпителия подвергаются повреждению. Это приводит кусиленному синтезу простагландинов, которые в определенной степени тормозятсекрецию париетальных и главных клеток, усиливают секрецию бикарбонат-ионов, либо препятствуют ее снижению, оказывают влияние на гастринпродуци-рующие клетки, а, вероятно, и как-то влияют на пролиферацию и дифференциров-ку определенных клеток слизистой оболочки желудка. Такое регулирование осуществляется постоянно и является быстродействующим, поскольку синтез простагландинов может начинаться сразу после стимуляции клетки.

Хотя нарисованная нами картина является в большой мере гипотетической, тем не менее в ее пользу говорят не только представленные в этом разделе данные,но и исследования, показывающие, что при язвенной болезни, хроническом гастрите метаболизм полиненасыщенных жирных кислот, синтез простагландиновиспытывают значительные нарушения, что несомненно делает свой вклад в патогенез этих заболеваний.

Хронический гастрит, Л.И. Аруин, 1993