РОЗДІЛ 45. ПРОТИЗАПАЛЬНИЙ ЕФЕКТ ГЛЮКОКОРТИКОЇДІВ

849

Хворим, у яких кропив’янка й ангіоневротичний набряк перс бігають тяжко й супроводжуються системними реакціями, варто порекомендувати мати при собі індивідуальний шприц із 0,1 % розчином адреналіну для надання швидкої самодопомоги.

У тих випадках, коли кропив’янка й ангіоневротичний набряк розвиваються на основі алергійних реакцій на побутові й пилкові алергени, проведення постійної ефективної етіотропної (елімінаційної) терапії утруднене. Таким хворим у фазу ремісії можна рекомендувати проведення специфічної імунотерапії.

При кропив’янці й ангіоневротичному набряку, що супроводжуються явищами анафілактичного шоку, уводять 0,5 мл 0,1 % розчину мезатону підшкірно, 1 мл норадреналіну підшкірно, кортикостероїди (внутрішньовенно 75—125 мг гідрокортизону або 30—60 мг преднізолону).

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                

РОЗДІЛ 45. МЕХАНІЗМИ ПРОТИЗАПАЛЬНОГО ЕФЕКТУ ГЛЮКОКОРТИКОЇДІВ

Гормони кіркової речовини надниркових залоз — кортикостероїди — давно застосовують у лікуванні імунозалежної патології: гострого й хронічного кризу відторгнення пересаджених органів, аутоімунних та алергійних захворювань. На сьогодні поява на фармакологічному ринку топічних кортикостероїдів (насамперед інгаляційних) революціонізувала підходи до лікування БА й алергій-ного риніту.

Саме в останні роки з’явилася безліч нових фундаментальних даних, що поглибили розуміння молекулярних механізмів, за допомогою яких кортикостероїди, зокрема глюкокортикоїди, пригнічують розвиток імунозалежного запалення. Розгляд деяких механізмів протизапального ефекту глюкокортикоїдів почнемо з рецепторів до них.

Відомо, що кортикостероїди пасивно проникають крізь клітинну мембрану й зв’язуються з глюкокортикоїдним рецептором цитоплазми клітини. Нині відкрито лише один клас глюкокортикоїдних рецепторів, які містяться в клітинах різних тканин.

54-6-1765

850

Ділянка, що Ділянка зв’я- Ділянка зв’язування

активує гени зування з ДНК з гормоном

З’ясовано, що найбільша кількість глюкокортикоїдних рецепторів наявна на епітеліальних клітинах дихальних шляхів і ендотеліальних клітинах бронхіальних судин.

Структурно глюкокортикоїдний рецептор складається з кількох частин (доменів), кожна з яких виконує власну функцію (мал. 78). Та частина молекули глюкокортикоїдного рецептора, що зв’язується з гормоном, розміщена в С-кінцевій ділянці. У середній частині глюкокортикоїдного рецептора є два пальцеподібних відростки, роль яких полягає в зв’язуванні з ядерною ДНК клітини-мішені. Кожний із цих відростків сформований молекулою цинку, зв’язаною з чотирма цистеїновими залишками, що одержали образну назву «цинкові пальці».

Функція N-кінцевої частини молекули глюкокортикоїдного рецептора — зв’язування з факторами транскрипції й активації генів після вбудовування комплексу рецептор — гормон у ядерну ДНК. Активація генів сприяє реалізації клітиною специфічних кортикостероїдних ефектів.

Таким чином, у глюкокортикоїдного рецептора можна виокремити три основні функції:

1. Зв’язування гормону.

2. Зв’язування з певними ділянками ДНК (фіксація).

3. Активація генів.

Неактивований глюкокортикоїдний рецептор (не зв’язаний із гормоном) належить до білкового комплексу, що складається з молекули білка теплового шоку з молекулярною масою 90 kD (hsp90), білка під назвою імунофілін і декількох білків, що справляють інгібіторну дію на глюкокортикоїдний рецептор.

Молекула hsp90 діє як молекулярний шаперон — не дозволяє рецептору проникнути в ядро клітини, не зв’язавшись попередньо з гормоном. Під час зв’язування гормону з рецептором відбувається дисоціація молекули hsp90, після чого активований комплекс рецептор — гормон може проникнути в ядро і зв’язатися з ДНК.

Отже, глюкокор^икоїди реалізують свою дію на відповідних клітинах, зв’язуючись із рецепторами й активуючи їх. Останні прямим або непрямим способом регулюють транскрипцію певних генів. Установлено, що маючи здатність до транслокації (пересування) в ядрі, активований комплекс гормон — рецептор «тримає» під своїм прямим контролем від 10 до 100 генів на клітину або індукуючи «роботу» гена, або пригнічуючи (репресуючи) її. На мал. 79 показано, що після зв’язування гормону з рецептором молекула hsp90 дисоціює й активований комплекс гормон — рецептор зв’язується з ядерною ДНК. Тут, «пересуваючись» по ДНК, комплекс

Міл. 79. Класична модель дії глюкокортикоїдів (геномний ефект)

54*

852

Мал. 80. Пригнічення деяких прозапальних ефектів у результаті зв’язування активованого комплексу гормон — рецептор з фактором транскрипції NF-kB (негеномний ефекі глюкокортикощів): iNOS — індуцибельна NO-сишаза; ІСОХ-2 — індуцибельна циклоксигеназа 2; ФЛА2 — фосфоліпаза 2

гормон — рецептор може або індукувати гени, підвищуючи продукцію відповідних білків (наприклад, ліпокортину 1, р2-адренорецепторів), або репресувати продукцію інших білків (наприклад, цитокінів, індуцибельної NO-синтази, індуцибельної циклоксигенази 2). Такий механізм дії названо геномним ефектом глюкокортикоїдів.

Активований комплекс гормон — рецептор може зв’язуватися з іншими транскрипційними факторами, що перебувають у цитоплазмі, і «вмикати» так званий негеномний протизапальний ефект.

Одним із таких цитоплазматичних факторів транскрипції є нуклеарний фактор к-В (NF-kB; мал. 80). Цей NF-kB активується багатьма прозапальними сигналами, такими як прозапальні цитокіни, активатори протеїнкінази С, віруси, оксиданти. Сьогодні вважають, що NF-kB відіграє найважливішу роль у розвитку хронічного запалення, у тому числі при БА.

Після активації NF-kB індукує «роботу» найрізноманітніших генів, зокрема генів прозапальних цитокінів, хемокінів, запальних ферментів, адгезивних молекул і

комплекс глюкокортикоїдний рецептор — гормон, зв’язуючий, із NF-kB, не дозволяє йому фіксуватися в ядерній ДНК, що при гнічує розвиток різних аспектів запалення (негеномний ефект гліомі кортикоідів).

Сьогодні прийнято вважати, що протизапальний ефект глюко кортикоїдів зумовлений двома механізмами:

а) посиленням транскрипції протизапальних генів;

б) пригніченням транскрипції прозапальних генів.

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                

ПОСИЛЕННЯ ТРАНСКРИПЦІЇ

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                

ПРОТИЗАПАЛЬНИХ ГЕНІВ

І. Посилення синтезу протизапальних білків. Кортикостероїди пригнічують запалення, посилюючи синтез протизапальних білків. До них належать:

1. Ліпокортин 1, що пригнічує активність фосфоліпази А2 і, отже, знижує продукцію ліпідних медіаторів запалення.

2. Інгібітор секреторної лейкоцитарної протеази (secretory leukocyte protease inhibitor — SLPI), що має антипротеазну активність і здатний пригнічувати активність такого ферменту, як триптаза.

3. Інгібітор kB (ІкВ), що здатний зв’язуватися з NF-kB і пригнічувати його функцію.

4. ІЛ-10 — супресивний цитокін, роль якого в пригніченні імунного запалення добре відома.

5. Антагоніст рецептора ІЛ-1 (ІЛ-1 Ra), який, зв’язуючи ІЛ-1, зменшує прозапальний потенціал останнього.

6. Нейтральні ендопептидази— ферменти, що беруть участь у руйнуванні бронхоконстрикторів і запальних білків, наприклад, брадикініну й тахікініну.

II. Посилення експресії р2~адрєнорецепторів.

Кортикостероїди вдвічі посилюють експресію р2-аДРЄнорецепто-рів на всіх типах клітин, включаючи епітеліальні й клітини гладеньких м’язів дихальних шляхів. Це підвищує чутливість клітин до ендогенних і медикаментозних (ї-агоністів, що пояснює один із важливих механізмів терапевтичної дії кортикостероїдів.

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                

ПРИГНІЧЕННЯ ТРАНСКРИПЦІЇ

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                

ПРОТИЗАПАЛЬНИХ ГЕНІВ

І. Пригнічення продукції прозапальних цитокінів.

Кортикостероїди пригнічують продукцію прозапальних цитокінів, у тому числі декількох хемокінів, що беруть участь у розвитку імунного (алергійного) запалення. До них належать:

854_

1) ІЛ-1;

2) ПНФ-а;

3) ГМ-КСФ;

4) ІЛ-2 (пригнічується за рахунок попереднього зв’язування з АР-1);

5) UI-3;

6) ІЛ-4;

7) ІЛ-5;

8) ІЛ-6;

9) ІЛ-11;

10) ІЛ-8 (пригнічується за рахунок попереднього зв’язування NF-kB);

11) RANTES (пригнічується за рахунок попереднього зв’язування NF-kB);

12) МСР-1;

13) МСР-3;

14) еотаксин.

Існує лише один прозапальний цитокін, секреція якого посилюється під впливом глюкокортикоїдів (у тому числі під впливом інгаляційних глюкокортикоїдів у дихальних шляхах). Це ІЛ-12, що посилює функцію Thl, продукцію ними у-ІНФ і як наслідок пригнічує активність ТЬ2.

II. Інгібування запальних ферментів. Під впливом кортикостероїдів інгібуються наступні запальні ферменти:

1. Нитрогену оксид N0. Відомо, що N0 синтезується в клітинах під впливом NO-синтази. Утворений N0 справляє виражену проза-пальну дію: збільшується тканинний кровотік, ексудація плазми, посилюється проліферація ТЬ2, збільшується хемотаксис еозинофілів. Глюкокортико’щи гальмують індукцію NO-синтази і тим самим знижують кількість N0.

2. Індуцибельна циклоксигеназа 2.

3. Фосфоліпаза А2.

4. Ендотелій 1.

III. Вплив на клітинні рецептори. Кортикостероїди пригнічують експресію рецептора NR, що, зв’язуючись із субстанцією Р, реалізує запальний ефект останньої.

Кортикостероїди посилюють продукцію розчинної форми рецептора до ІЛ-1 (так званий рецептор II типу — ІЛ-ІгІІ). Зв’язуючись із ІЛ-1, цей рецептор знижує прозапальний потенціал останнього.

IV. Виживання клітин. Стероїди істотно скорочують тривалість життя таких клітин, як еозинофіли. Це пов’язано з пригніченням

під впливом стероїдів продукції ІЛ-5 і ГМ-КСФ, що призводить до загибелі еозинофілів за механізмами апоптозу.

Крім того, кортикостероїди посилюють продукцію специфічних ендонуклеаз, які також беруть участь у руйнуванні еозинофілів і тканинних базофілів, зокрема в дихальних шляхах.

V. Пригнічення експресії молекул адгезії. Під впливом кортикостероїдів пригнічується експресія на епітеліальних клітинах і моноцитах таких молекул адгезії, як ІСАМ-1 (міжклітинна адгезивна молекула 1) і Е-селектин. Оскільки відомо, що адгезивні молекули відіграють головну роль у міграції клітин запалення до зон запалення, стає очевидною важливість пригнічення експресії молекул адгезії в механізмах протизапального ефекту кортико-стероїдів.

ВПЛИВ ІНГАЛЯЦІЙНИХ КОРТИКОСТЕРОЇДІВ НА ФУНКЦІЮ КЛІТИН-МІШЕНЕЙ У ДИХАЛЬНИХ ШЛЯХАХ

Сумарний ефект інгаляційних кортикостероїдів на функцію клітин-мішеней зображено на мал. 81. Розглянемо їхній вплив на кожний вид клітин.

Еозинофіли. Під впливом кортикостероїдів кількість еозинофілів у дихальних шляхах зменшується. Це пов’язано зі зниженням продукції ІЛ-5 і ГМ-КСФ. Крім того, кортикостероїди знижують продукцію еозинофілів у кістковому мозку. Кортикостероїди чинять прямий інгібуючий ефект на вивільнення медіаторів з еозинофілів (меншою мірою реактивних варіантів кисню й основного білка).

Т-Лімфоцити. Однією з найважливіших мішеней для кортикостероїдів є Т-лімфоцити. Під впливом цих гормонів дуже ефективно пригнічується активація Т-лімфоцитів і їх здатність продукувати цитокіни, що відіграє важливу роль у розвитку запалення. Насамперед, це стосується пригнічення продукції ІЛ-4 і ІЛ-5 більшою мірою, ніж у-ІНФ, тобто, під впливом кортикостероїдів здебільшого страждає функція Th2.

Тканинні базофіли (лаброциги). Кортикостероїди не дають прямого інгібуючого ефекту на вивільнення медіаторів із тканинних базофілів легенів. Однак за тривалою приймання інгаляційних кортикостероїдів кількість тканинних базофілів у слизовій оболонці дихальних шляхів імовірно зменшується.

Припускають, що це пов’язано з пригніченням продукції ІЛ-4 і UI-3.

Макрофаги. Кортикостероїди пригнічують вивільнення цитокінів з альвеолярних макрофагів, зокрема ІЛ-1.

856

Клітини запалення Структурні клітини

Мал. 81. Дія кортикостероїдів на функцію клітин-мішеней (пояснення в тексті)

Водночас продукція ІЛ-10 посилюється.

Дендритні клітини. Відомо, що дендритні клітини, які локалізуються в епітелії дихальних шляхів, є надзвичайно активними АПК. Вони поглинають алерген, процесують його до пептидів і презентують пептид за допомогою молекул ГКГ класу II для роз

пізнавання Т-лімфоцитам. Топічні стероїди ймовірно зменшують кількість дендритних клітин у слизовій оболонці не лише бронхів, а й порожнини носа.

Для інгаляційних кортикостероїдів мішенями є не лише клітини запалення, а й структурні клітини.

Епітеліальні клітини. Епітеліоцити — важливе джерело запальних медіаторів у дихальних шляхах при БА, що можуть підтримувати й посилювати процес запалення. Кортикостероїди пригнічують продукцію епітеліальними клітинами таких важливих хемоатрактантів, як ІЛ-8, RANTES, еотаксин, МІР-1, ГМ-КСФ.

Відомо, що у видихуваному хворим на БА повітрі підвищений вміст нітрогену оксиду. Це пов’язано з тим, що в епітеліальних клітинах дихальних шляхів посилена функція індуцибельної NO-синтази. Під впливом інгаляційних кортикостероїдів пригнічується активність NO-синтази і знижується рівень нітрогену оксиду.

Крім того, під впливом кортикостероїдів гальмується продукція інших запальних білків в епітеліальних клітинах, включаючи інду-цибельну циклоксигеназу 2 (СОХ-2), фосфоліпазу А2 (ФЛА2), ендотелій 1. Також знижується експресія молекул адгезії ІСАМ-1.

Таким чином, епітеліальні клітини дихальних шляхів є найважливішою мішенню для інгаляційних кортикостероїдів, за рахунок чого реалізується протизапальний потенціал останніх.

Клітини ендотелію. Стероїди пригнічують мікросудинну проникність на рівні посткапілярних венул епітеліальних клітин. Передбачають, що це пов’язано з впливом стероїдів на синтез білка, який одержав назву вазокортину.

Крім того, знижується експресія молекул адгезії ІСАМ-1.

Клітини гладеньких м’язів дихальних шляхів. Під впливом інгаляційних кортикостероїдів посилюється експресія |32-адрено-рецепторів на клітинах гладеньких м’язів дихальних шляхів, що відповідно призводить до зниження потреби у використанні агоністів цих рецепторів і є наслідком інгаляційного застосування кортикостероїдів. Цей ефект супроводжується підвищенням пікової швидкості видиху й утримується тривалий час.

Слизові залози. Під впливом інгаляційних кортикостероїдів пригнічується секреція слизу зі слизових залоз дихальних шляхів. Вважають, що це не прямий ефект кортикостероїдів, а наслідок дії останніх на зниження вмісту запальних медіаторів, які стимулюють секрецію слизу.

858

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                

ТКАНИННА ГІПЕРРЕАКТИВНІСТЬ

Оскільки кортикостероїди зменшують вираженість алер-гійного запалення, то вони ефективні в пригніченні не лише алерген-специфічної, а й неспецифічної тканинної (зокрема бронхіальної) гіперреактивності, яка настає через декілька тижнів після початку приймання топічних кортикостероїдів і проявляється зниженням чутливості до інгаляції гістаміну, метахоліну, брадикініну, аденозину, сульфуру (IV) оксиду, подразливого диму, холодного повітря.

Перелічені вище ефекти інгаляційних кортикостероїдів є серйозним обгрунтуванням їхнього топічного застосування в комбінації з агоністами |}2-адренорецепторів при БА. На сьогодні глюко-кортикоїди — найефективніші протиастматичні фармакологічні засоби. їх клінічна дія полягає в пригніченні ранньої (за досить тривалого використання) і пізньої фаз алергійної відповіді, поліпшенні показників функції зовнішнього дихання, зниженні потреби в р2-агоністах, гальмуванні неспецифічної бронхіальної гіперреактивності, зменшенні частоти загострень захворювання й у запобіганні (до деякої міри) необоротним змінам у бронхах і легенях.

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                

ФАРМАКОКІНЕТИКА ІНГАЛЯЦІЙНИХ

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                

КОРТИКОСТЕРОЇДІВ І МОЖЛИВОСТІ

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                

ЗНИЖЕННЯ ІХ СИСТЕМНОЇ ДІЇ

Фармакокінетика топічного (інгаляційного) кортикостероїду визначається співвідношенням частки препарату, що впливає на повітропровідні шляхи, з тією, що справляє системну дію. Тому найкращі властивості мають інгаляційні глюкокортикоїди, що справляють сильну місцеву дію, мають низьку системну біо-доступність заковтування частини препарату, швидкий метаболізм і кліренс кровообігу стероїду, який надходить до системи. На мал. 82 зображено схему етапів фармакокінетики інгаляційних стероїдів. Як видно з малюнка, значна частина препарату (80—90 %), який інгалюють, осідає в порожнині рота й гортані, а потім заковтується і після проходження крізь печінку надходить до системи кровообігу. Сама частка заковтуваного препарату може бути значно зменшена шляхом використання спейсерів, дозованих інхалерів, полоскання порожнини рота.

Метаболізм препарату під час первинного його проходження крізь печінку — найважливіший фактор послаблення системної дії кортикостероїду.

Близько 10 % інгаляційного кортикостероїду надходить у дихальні шляхи, звідки він також може проникнути в систему кровообігу (не

859

Травний

тракт

Печінка

Абсорбція

Інактивація в печінці

Ротова порожнина Г ортань

Системні

побічні

ефекти

Мал. 82. Етапи, що визначають фармакокінетику інгаляційних стероїдів

зазнаючи метаболізму в печінці). У міру зменшення частки речовини, що абсорбується через травний тракт, більшого значення в справлянні системного впливу набуває частка препарату, що потрапляє до загального кровотоку з легеневої тканини.

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                

МЕХАНІЗМИ РЕЗИСТЕНТНОСТІ

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                

ДО ГЛЮКОКОРТИКОЇДІВ

Відомо, шо деяка частина популяції резистентна до протизапальної дії кортикостероїдів навіть при введенні їх у значних дозах. Це встановлено при різних імунозалежних захворюваннях, у тому числі при БА. У наш час розрізняють первинну й вторинну резистентність до впливу кортикостероїдів.

ПЕРВИННА СТЕРОЇДНА РЕЗИСТЕНТНІСТЬ

Родинна ГКС-резистентність характеризується високим рівнем кортизолу без ознак синдрому Кушінга, високим рівнем кортикотропіну (АКГ), артеріальною гіпертензією з гіпокаліємією, надлишком андрогенів. У таких хворих виявлено зниження афінітету глюкокортикоїцних рецепторів до кортизолу, зменшення кількості глюкокортико’ідних рецепторів, підвищення їхньої термолабільності.

860

зниження здатності комплексу рецептор — гормон зв’язуватися з

днк.

Резистентність до протизапальної дії кортикостероїдів. При цьому виді резистентності відсутні ознаки, описані вище. Можливими причинами цього виду резистентності можуть бути:

1. Порушення фармакокінетики кортикостероїдів, що очевидно, пов’язане з підвищенням їхнього метаболізму, наприклад під впливом ферментів Р450.

2. Порушення відповіді клітин периферійної крові на вплив ГКС. У цьому разі не пригнічується:

а) експресія рецептора до комплементу на мононуклеарних клітинах;

б) активаційні молекули, наприклад молекули HLA класу II; проліферація Т-лімфоцитів, продукція ІЛ-2, у-ІНФ тощо.

3. Порушення функції глюкокортикощних рецепторів, зокрема їхньої здатності зв’язуватися зі спеціальними структурами в ДНК (глюкокортикоїдрозпізнавальними сайтами), що призводить до порушення наступного етапу активації генів.

4. Взаємодія глюкокортико’ідних рецепторів із транскрипційними факторами. Уже згадувалося, що крім геномного ефекту кортикостероїдів, що реалізується після зв’язування активованого комплексу рецептор — гормон із ДНК, виділяють також і негеномний ефект. Він зумовлений зв’язуванням комплексу рецептор — гормон із транскрипційними факторами, що містяться в цитоплазмі клітини. Одним із них є NR-kB. Транскрипційні фактори, приймаючи сигнал від різних індукторів (див. мал. 80), здатні активувати гени, що призводить до вироблення значної кількості прозапальних речовин. Іншим відомим цитоплазматичним транскрипційним фактором, крім NR-kB, є АР-1 — активатор білка 1, що активується під впливом, (наприклад, ПНФ-а). Після активації транскрипційний фактор АР-1 здатний зв’язуватися з ДНК клітини й активувати ген колагенази. У свою чергу колагеназа сприяє прискоренню продук-ції колагену, що може завершитися розвитком склерозу хворого органа.

Активований комплекс рецептор — гормон, зв’язуючись з АР-1, блокує його й у такий спосіб запобігає наступному зв’язуванню АР-1 із ДНК і транскрипції гена колагенази. Установлено, що за цього виду кортикоідної резистентності може бути порушена здатність комплексу рецептор — гормон зв’язуватися з АР-1.

ВТОРИННА СТЕРОЇДНА РЕЗИСТЕНТНІСТЬ

Вторинна стероїдна резистентність може бути зумовлена кількома механізмами, що пов’язані або з активністю самого захворювання, або з впливом терапії.

1. Зниження кількості глюкокортикоїдних рецепторів під впливом уведення глюкокортикоїдних гормонів.

2. Вплив цитокінів. Установлено підвищення резистентності до кортикостероїдів під впливом таких цитокінів, як ІЛ-2 і ІЛ-4. Це пов’язано зі зниженням афінітету глюкокортикоїдних рецепторів (зниженням їхньої здатності зв’язуватися з гормоном).

3. Вплив р2-агоністів. Установлено, що високі дози інгаляційних р2-агоністів знижують протизапальний ефект інгаляційних кортикостероїдів за рахунок розвитку резистентності до дії останніх. У разі зменшення дози р2-агоністів відповідь на глюкокортикоїди відновлюється.

4. Резистентність до стероїдів у жінок із передменструальною астмою. Відомо, що в деяких жінок у передменструальний період посилюються симптоми БА, причому це супроводжується зниженням ефекту кортикостероїдних гормонів навіть у разі введення їх у високих дозах. Водночас зберігається відповідь на прогестерон. Вважають, що в цьому разі має місце певна конкуренція між глюкокортикоідами й жіночими статевими гормонами (прогестероном і естрогеном) за рахунок зв’язування з ГКС-рецепторами, оскільки останні структурно дуже подібні до рецепторів жіночих статевих гормонів.

5. Вплив вірусної інфекції. Вважають, що стероїдна резистентність може бути наслідком вірусної інфекції, оскільки остання, як відомо, є активатором транскрипційних факторів. Активовані вірусною інфекцією транскрипційні фактори здатні уникати блокувальної дії кортикостероїдів.

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                

СУЧАСНІ ТЕНДЕНЦІЇ В ТАКТИЦІ ВИКОРИСТАННЯ

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                

ІНГАЛЯЦІЙНИХ КОРТИКОСТЕРОЇДІВ

Спочатку інгаляційні кортикостероїди було запропоновано для лікування хворих на БА як препарати, за допомогою яких передбачалося знизити дозу системних кортикостероїдів. Однак незабаром було доведено їх ефективність і визнано препаратами першої лінії в базисній терапії хворих на БА тяжкого й середнього ступеня, а також тяжкого й середньотяжкого алергійного й неалергій-ного риніту.

862

Нині існує декілька груп глюкокортикоїдів для інгаляційної терапії (табл. 85).

При створенні топічних інгаляційних глюкокортикоїдів намагаються, щоб вони мали наступні властивості:

а) високу ліпофільність;

б) низьку гідрофільність;

в) високу спорідненість до глюкокортикоїдних рецепторів.

Наявність зазначених властивостей забезпечує ефективніший

фармакологічний профіль препарату, що характеризується:

1) підвищеним проникненням і накопиченням у тканині легенів;

2) створенням депо в ліпідних структурах легенів з поступовим виділенням препарату;

3) пролонгованою взаємодією з глюкокортикоїдними рецепторами.

Крім того, однією із найважливіших властивостей топічного глюкокортикостероїду, що визначають його ефективність, а також потенційну можливість давати системний ефект, є біодоступність. Вже зазначалося, що під біодоступністю розуміють ту частку топічного інгаляційного ГКС, що потрапляє в циркулюючу кров. Порівняльні дослідження показали, що найвищу ліпофільність, високу спорідненість до глюкокортикоїдних рецепторів і найменшу біодоступність має один із препаратів останнього покоління — флютиказону пропіо-нат. Це позначилося на клініці. Порівнюючи ефективність лікування БА за допомогою топічних інгаляційних глюкокортикоїдів, з’ясували, що найефективнішим виявився флютиказону пропіонат. На другому місці були бекламетазону дипропіонат і будезонід, що за ефективністю поступалися флютиказону пропіонату майже вдвічі. І нарешті, на третьому місці були тріамцинолону ацетонід і флунісомід, що в свою чергу в 1,5 разу менш ефективні, ніж беклометазон і будезонід.

Таблиця 85. Кортикостероїди для Інгаляційної терапії

Генерична назва

Торгова назва

Беклометазон

Альдецин, беклат, бекломет, бекотид, беклокорт-форте, беклофорт, бекодиск, беконазе, бекломет-назаль, гнадіон

Флунізолід

Інгакорт, синтарис

Будезонід

Пульмікорт, бенакорт, ринокорт

Тріамцинолон

Азмакорт, назакорт

Флютиказон

Фліксотид, фліксоназе

Більше того, рекомендовані дози для флютиказону пропіонату майже вдвічі менші, ніж для інших інгаляційних глюкокортикоїдів.

Більшість фахівців рекомендують інгаляційні кортикостероїди тим хворим на БА, що вже мають потребу в регулярному використанні інгаляційних р2-агоністів.

Більшість хворих на БА можуть починати лікування інгаляційними ГКС з дози 400 мг двічі на день і продовжувати таке лікування протягом принаймні 3 міс (вважають, що саме за такий період може бути досягнуто максимального ефекту). Після цього дозу інгаляційних кортикостероїдів необхідно знизити відповідно до звичайного графіка поступового зниження. Особливо слід зазначити важливість індивідуального підходу. В одних хворих стартова доза може бути нижчою від зазначеної, а в інших випадках може знадобитися комбіноване лікування пероральними й інгаляційними кортикостероїдами. У будь-якому разі дуже важливо встановити оптимальну легеневу функцію в кожного хворого індивідуально, з тим щоб використовувати її для контролю при оцінюванні ефективності лікування.

У перші роки застосування інгаляційних кортикостероїдів рекомендували починати лікування з низьких доз і поступово їх збільшувати, поки не буде досягнуто ефекту контролю над захворюванням.

Нині одним із сучасних принципів призначення інгаляційних кортикостероїдів є принцип «від значних стартових доз до низьких» (start high — go low). Підгрунтям цього підходу є сучасні знання про механізми дії стероїдів. Як згадувалося, стероїди активують глю-кокортикоїдні рецептори, що діють як функціональні антагоністи транскрипційних факторів, які посилюють транскрипцію протизапальних генів. За наявності активного запалення дихальних шляхів значна кількість транскрипційних факторів зв’язується з глюкокор-тикоїдними рецепторами, за рахунок чого ефективність кортикостероїдів знижується, а в малих дозах вони не здатні контролювати запалення.

Призначення стероїдів у високих дозах блокує активацію транскрипційних факторів і вивільнює значну кількість глюкокорти-коїдних рецепторів для реалізації протизапального ефекту. Після досягнення контролю над запаленням (клінічно проявляється поліпшенням стану хворого й зменшенням бронхолегеневої обструкції) його можна підтримувати малими дозами.

У разі призначення інгаляційних глюкокортикоїдів особливо важливі освітні програми для пацієнтів. Лікар повинен роз’яснити хворому сучасні погляди на патогенез запалення при БА і на цій підставі переконати хворого в необхідності регулярного й тривалого застосування інгаляційних препаратів.

Відомо, що зниження гіперреактивності бронхів настає у хворих у різні періоди після початку лікування (протягом декількох місяців) і залежить від стартового стану пацієнта і супутньої терапії. Важливо пам’ятати, що припинення приймання інгаляційних глюкокорти-коїдів, як правило, призводить до рецидиву алергійного запалення, посилення гіперреактивності бронхів і вираженості симптомів БА.

Навпаки, адекватна за дозами й тривалістю застосування інгаляційна терапія глюкокортикощами здебільшого, особливо на ранніх стадіях захворювання, здатна справити виражений ефект і запобігти на довгі роки прогресуванню БА.

На думку фахівців, з огляду на фармакологічні властивості препаратів і їхню клінічну ефективність, підходи до призначення інгаляційних глюкокортикоїдів формулюють так:

1. Препаратом першої лінії є флютиказону пропіонат, зважаючи на сприятливіше співвідношення його ефективності й безпеки (наприклад, фліксотид).

2. У разі потреби призначення іншого інгаляційного глюкокор-тикоїду пропонують обрати беклометазону дипропіонат (наприклад, бекотид або беклофорт).

3. Якщо є обґрунтована необхідність заміни попереднього препарату, вважають за доцільне призначити будезонід (наприклад, будезонід міте або форте).

Водночас важливо пам’ятати про існування різної індивідуальної чутливості пацієнтів до інгаляційних глюкокортикоїдних препаратів.

4. У разі досягнення контрольованого клінічного ефекту рекомендують підібрати мінімальну клінічно ефективну дозу і її дотримувати.

5. За умови незадовільного контролю за перебігом БА у хворих, які одержують середні дози інгаляційних глюкокортикоїдів, рекомендують замість збільшення їх дози додатково призначити селективний агоніст р2-адренорецептора тривалої дії — сальметерол.

Наступним сучасним принципом застосування інгаляційних кортикостероїдів є їх раннє призначення хворим на БА.

Сьогодні рекомендують призначати інгаляційні кортикостероїди тим хворим, у яких частота використання інгаляційних р2-агоністів короткої дії перевищує три рази на тиждень. Більше того, деякі вчені вважають, що застосування інгаляційних кортикостероїдів виправдане з моменту найперших симптомів БА, оскільки вже в цей час у дихальних шляхах відзначається наявність запалення.

І нарешті, варто пам’ятати про важливість контролю за ефективністю застосування кортикостероїдів.

Сьогодні для цього пропонують застосовувати:

1) визначення концентрації нітрогену оксиду у видихуваному повітрі;

2) визначення наявності еозинофілів у мокротинні (у тому числі в мокротинні, яке штучно індукують у хворих);

3) визначення стану гіперреактивності дихальних шляхів;

4) визначення ПШВ;

5) зниження частоти нападів БА.

Під час уведення інгаляційних кортикостероїдів можливі наступні локальні побічні ефекти, вираженість яких залежить від дози, частоти застосування, системи доставки препарату.

1. Дисфонія — найчастіший локальний побічний ефект, що є зворотним і зустрічається в 1/3 хворих.

2. Кандидоз порожнини рота:

— частіше зустрічається у хворих, які вживають інгаляційні кортикостероїди понад 2 рази на день;

— частіше спостерігається в осіб літнього віку;

— запобігають шляхом використання спейсерів (спеціальних пристроїв, що полегшують доставку препарату) і полоскання порожнини рота після інгаляції.

3. Спорадичний кашель унаслідок подразнення верхніх відділів дихальних шляхів.

Можливі також системні побічні ефекти в разі застосування інгаляційних кортикостероїдів. Серед клінічно важливих виділяють наступні:

1) вплив на гіпоталамо-гіпофізарно-адреналову систему (розвиток адреналової недостатності);

2) вплив на кісткову тканину (збільшення випадків переломів);

3) вплив на ріст (зниження зросту);

4) вплив на орган зору (катаракта, глаукома).

Щодо пероральних кортикостероїдів, то їх призначають лише за умови неефективності інших методів лікування, у тому числі інгаляційних кортикостероїдів у високих дозах. Лікування пероральними кортикостероїдами варто продовжувати лише в тому разі, якщо вдається істотно зменшити хронічну симптоматику або знизити частоту виникнення тяжких загострень. Тривала терапія пероральними кортикостероїдами при тяжкій астмі обмежена високим ризиком розвитку серйозних побічних ефектів. Хоча й рідко, але можливий розвиток недостатності надниркових залоз (у разі раптового припинення приймання препарату після тривалого вживання супресивних доз системних кортикостероїдів).

Клінічна імунологія та алергологія: Підручник Г.М. Драннік