РАК МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

Статистические данные

Рак мочевого пузыря (РМП) является достаточно частой патологией: его встречаемость составляет примерно 2—5% от всех новообразований. В структуре онкологической заболеваемости РМП занимает 11-е место; его частота достигает ориентировочно 10—15 случаев на 100 000 человек в год [Parkin et al., 1997; Yu et al., 2002]. Значение подобных усреднённых показателей несколько ограничено, так как риск РМП может варьировать как минимум в 10 раз от региона к региону. Жители развитых стран, особенно представители белой расы, страдают от РМП в наибольшей степени: в США и Европе встречаемость РМП в 2-3 раза превышает среднемировые показатели. Мужчины болеют РМП в 2,5-6 раз чаще женщин [Yu et al., 2002]. Для РМП в исключительной мере характерно нарастание заболеваемости с возрастом. Опухоли мочевого пузыря почти не выявляются у людей моложе 35 лет, однако после 65 лет вероятность возникновения РМП резко увеличивается. В связи с этим, негативная социальная значимость РМП наиболее выражена среди относительно пожилой прослойки населения [Jungetal., 2000]. Среди заболевших РМП, летальный исход, связанный с основным диагнозом, отмечается у 20-25% пациентов [Brauers and Jakse, 2000].

Подавляющее число РМП (> 90%) проявляется морфологически в виде так называемых переходно-клеточных карцином (transitional cell carcinoma, ТСС). Плоскоклеточные раки (squamous cell carcinoma, SCC) составляют примерно 5% от общего числа опухолей мочевого пузыря, хотя в некоторых эндемических районах, характеризующихся высокой частотой заражения мочеполовым паразитом Schistosoma haematobium, их частота достигает 55—80%. Ещё

ЕН. Имянитов, К.П. Хансон

реже наблюдаются железистые и низкодифференцированные карциномы [Brauers, Jakse, 2000]. Помимо опухолей эпителиального происхождения, новообразования мочевого пузыря могут изредка проявляться в виде сарком, меланом, лимфом и т. д.

Достоверные клинико-биологические характеристики подробно описаны лишь для переходно-клеточных карцином мочевого пузыря, тогда как другие морфологические подгруппы РМП остаются недостаточно изученными в связи с редкой встречаемостью последних. В большинстве случаев (70—80%) переходно-клеточные РМП диагностируются на неинвазивных стадиях. 30—85% «поверхностных» раков рецидивируют после проведённого лечения, причём 10-30% подобных суперфициальных малигнизаций впоследствии прогрессируют в инвазивные и метастатические карциномы. Остальные 20—30% РМП характеризуются инфильтративным ростом уже на стадии выявления заболевания. Предполагается, что данная категория переходно-клеточных РМП, для которой прогноз носит особенно неблагоприятный характер, принципиально отличается по своим молекулярно-патогенетическим механизмам от прогрессирующих поверхностных карцином [Theodorescu, 2003].

Факторы риска Экзогенные факторы риска

Производственные вредности. Рак мочевого пузыря является одним из первых онкологических заболеваний, для которых была надёжно продемонстрирована взаимосвязь с работой на вредном производстве. Ещё на рубеже XIX и XX веков была установлена повышенная частота данной патологии среди рабочих, задействованных на производстве красителей. Увеличенный риск РМП также обнаруживается у работников резиновой и текстильной промышленностей [Jung, Messing, 2000]. Считается, что наиболее значимым звеном в патогенезе «профессионального» РМП является контакт с канцерогенами из группы ариламинов. В настоящее время уровень заболеваемости РМП, сопряжённой с вредным производством, заметно снижается. Эта благоприятная тенденция связана с жёстким

и повсеместным внедрением правил техники безопасности, направленных на уменьшение контакта с ариламинами индустриального происхождения.

Курение. На фоне уменьшения производственной ариламиновой нагрузки фактический контакт с этими канцерогенами остаётся высоким, так как ариламины входят в состав табачного дыма. Ещё несколько десятков лет назад их вклад в негативные последствия курения расценивался как умеренный по сравнению с влиянием другого продукта горения табака — полициклических углеводородов (ПАУ). Однако, начиная примерное 1980-х гг., в развитых странах наблюдается вытеснение «крепких» сортов сигарет так называемых «лёгкими» разновидностями табачных изделий («light», «superlight» и т. д.). Последние характеризуются низкой концентрацией смол, что приводит к уменьшенному содержанию ПАУ в табачном дыме. Но содержание предшественников ариламинов в подобных модифицированных сигаретах не изменено; более того, курильщики склонны компенсировать «недостаточную» крепость таких сигарет более глубокой и продолжительной ингаляцией табачного дыма. Изменения в стиле курения привели к заметному увеличению роли ариламинов в канцерогенезе у человека. В частности, риск рака мочевого пузыря у курильщиков примерно 2-3 раза выше по сравнению с некурящими индивидуумами [Yu et al., 2002].

Хроническое воспаление. Хроническое воспаление также является фактором риска РМП. Предполагается, что данный эффект отчасти связан с вторичными бактериальными инфекциями мочевого пузыря. Многие из условно-патогенных бактерий, активирующихся вследствие хронического цистита, способны образовывать нитрозо-соединения, которые являются мощнейшими канцерогенами. Наиболее классическим примером вялотекущего воспалительного процесса является мочеполовой шистосоматоз, чрезвычайно распространённый в странах Ближнего Востока, особенно в Египте. Как упоминалось выше, данный гельминтоз избирательно увеличивает риск относительно редкой, плоскоклеточной формы РМП. В странах Европы и Северной Америки паразитарные поражения мочевого пузыря наблюдаются редко, в отличие от неспецифических циститов и мочекаменной болезни [Jung, Messing, 2000].

Ятрогенные воздействия. К сожалению, многие случаи РМП сопряжены с предшествующими лечебными мероприятиями. В частности, установка постоянных катетеров, приводящая к хроническому раздражению и воспалению уротелия, способствует образованию плоскоклеточных карцином мочевого пузыря. Другим известным ятрогенным фактором риска является терапия цитоста-тическими препаратами из группы циклофосфамидов. Циклофос-фамиды заметно увеличивают вероятность возникновения переходно-клеточных РМП, что, по-видимому, связано с их прямым мутагенным воздействием на стенку мочевого пузыря. Терапевтическое облучение органов малого таза также увеличивает риск РМП в 1,5-4 раза [Jung, Messing, 2000].

Генетические факторы риска

Наследственные раковые синдромы. РМП не входит в состав основных раковых синдромов, поэтому семейная агрегация опухолей мочевого пузыря наблюдается редко. Тем не менее, существует одно исключение из правила: риск РМП существенно повышен у носителей мутаций, инактивирующих гены так называемой mismatch репарации ДНК. Подобные генетические дефекты ассоциированы с синдромом наследственного неполипозного рака толстой кишки (hereditary non-polyposis colorectal cancer, HNPCC), который проявляется преимущественно опухолями желудочно-кишечного тракта и эндометрия. Таким образом, РМП можно расценивать как заболевание, ассоциированное с синдромом HNPCC [Jung, Messing, 2000].

Нормальные вариации генома. Установлено, что в формировании индивидуальной предрасположенности к РМП могут играть существенную роль не столько мутации, сколько нормальные вариации генетических последовательностей — генные полиморфизмы. В частности, риск РМП может в значительной степени зависеть от особенностей ферментных систем, метаболизирующих ариламины (рис. 4). Основным местом биохимических превращений арилами-нов в человеческом организме является печень. В частности, ариламины подвергаются инактивации при взаимодействии с N-ацетил-трансферазой II типа (NAT2). Этот процесс конкурирует с гидро-ксилированием, осуществляемым цитохромом CYP1A2. Гидроксиламины также могут инактивироваться в печени (этот процесс выполняется глютатионтрансферазой мю, GSTM1); если подобной инактивации не происходит, то гидроксиламины попадают в кровоток и выделяются с мочой. При контакте с эпителием мочевого пузыря гидроксиламины подвергаются дальнейшей активации, осуществляемой N-ацетилтрансферазой I типа (NAT1). Исходя из отображённой на рис. 5 схемы, наибольший риск РМП сопряжён с повышенной активностью ферментов CYP1А2 и NAT1, особенно в сочетании с пониженной активностью NAT2 и GSTM1. Подобные предположения получили убедительные экспериментальные подтверждения, особенно на примере так называемых дефицитных генотипов NAT2 и GSTM 1. Примечательно, что небла-

Рис. 5. Участие полиморфных ферментов в метаболизме ариламинов

[Jung et al., 2000].

Активные варианты генов NAT2 и GSTM1 снижают канцерогенную нагрузку на эпителий мочевого пузыря, в то время как профицитные генотипы CYP1A2 и NAT1 увеличивают риск малигнизации.

гоприятный эффект генных вариаций наблюдается преимущественно у тех людей, которые действительно подвергаются ощутимому воздействию ариламинов; к такой категории относятся, в первую очередь, курильщики. В тоже время перечисленные полиморфизмы представляются нейтральными для остальной части популяции [Jung, Messing, 2000; Golka et al., 2002; Engel et al., 2002].

Молекулярная онкология, клинические аспекты, Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон