РЕВМАТОЇДНИЙ АРТРИТ

Ревматоїдний артрит (РА) — це системне хронічне ц іоімунне захворювання, яке характеризується запаленням сино-иііиіі.ііої оболонки, що клінічно проявляється в першу чергу ерозивним ураженням суглобів, а надалі — розвитком вісцеропатій. РА — одне з ішііііоіііиреніших захворювань, які уражують суглоби. У середньому

її…….ого страждає приблизно 1% населення планети. Пік захворю-

ііііпоси на РА припадає на вік між 35 і 45 роками; у середньому

■ ірпчі частіше хворіють жінки. Захворювання є причиною ранньої Ініїїніїлизації і смерті. Зумовлює значні соціальні й економічні

■ імріии як з боку хворого, так і суспільства. Це прямі витрати (на

446.

медичне обслуговування), непрямі витрати (пов’язані із втратою працездатності), а також такі важкооцінювані витрати, нк біді., хронічна втома, безпорадність, втрата здатності до самоббслуш вування й інші психологічні проблеми. Розрахунки, здійснені американськими вченими, показали: щорічна сума всіх пряміїч витрат на медичне обслуговування одного хворого з класичним сіркопозитивним артритом становить 5 — 7 тис. американськіїч доларів (Т. Pinkus, 1995).

Клінічна діагностика. Характерною клінічною ознакою РЛ і симетричне ураження дрібних суглобів верхніх І НИЖНІХ КІНЦІВОК, IIIIІ проявляється болем, припухлістю і відчуттям скутості вранці.

Для встановлення діагнозу використовують наступні критерії розроблені Американською ревматологічною асоціацією:

1. Скутість у суглобах вранці, що триває не менше ніж 1 гол, до повного відновлення їх рухомості.

2. Артрит, що характеризується набряклістю м’яких тканин навколо трьох (або більше) суглобів, виявленою лікарем під чаї огляду хворого.

3. Артрит, що характеризується набряклістю проксимальніїч міжфалангових, п’ястково-фалангових або зап’ясткових суглобів.

4. Артрит, що характеризується симетричністю ураження суглобів

5. Ревматоїдні вузлики.

6. Наявність у сироватці крові ревматоїдного фактора.

7. Рентгенографічні ознаки ерозій і (або) періартикуляр…..

остеопенії дрібних суглобів верхніх кінцівок. Для встановлені пі діагнозу РА досить наявності чотирьох із зазначених ознак. РЛ характеризується досить широкими позасуглобовими проявами, які роблять перебіг захворювання тяжчим. Найчастіше спостерігаюіь такі прояви:

1. Кров: анемія, нейтропенія, гіпергаммаглобулінемія.

2. Шкіра: ревматоїдні вузлики, васкуліт (особливо в ділянці лож.і нігтя), хронічні виразки гомілки.

3. Очі: епісклерит, сухий кератокон’юнктивіт.

4. Нервова система: синдром carpal tunnel (синдром ураження синовіальних оболонок зап’ястка), обмеження спинномозковііч корінців у шийному відділі.

5. Серце, легені: перикардит, плеврит, фіброзивний альвеоли

6. Збільшення внутрішніх органів: спленомегалія, гепатомегалія. лімфаденопатія.

7. Загальна слабість, втрата маси тіла.

Основними патологічними ознаками РА з боку суглобів і кісток і

1. Синовіт.

Iі ДІЛ 25. аутоімунні захворювання

447

2. Формування пануса (грануляційної тканини).

3. Стоншення хряща аж до його зникнення.

4. Ерозивне ураження кістки.

Етіологія. Точна причина (причини), шо ініціює розвиток РА, поки невідома. За Наявними даними, такою причиною можуть бути труси, зокрема парвовірус, EBV, бактерії, мікоплазми, хламідії. EBV юже діяти як поліклональний активатор В-лімфоцитів, призводячи по іриву толерантності. Не виключено, що в розвитку РА можуть пупі «винними» кілька інфекційних агентів. Можливо, при цьому ішжливу роль відіграють білки теплового шоку, що експресуються по епітеліальних клітинах, уражених інфекційним агентом, як це шлбуиається в разі ураження хламідіями. Існують цілком обґрунтовані припущення, відповідно до яких інфекційні агенти, які найчастіше іуеірічаються у хворих на РА, мають антигенні детермінанти, шо перехресно реагують з антигенами синовіальної оболонки чи іяїпа (молекулярна мімікрія). Ученим вдалося виявити наявність комплексів антиген—антитіло, які локалізуються в синовіальній ■ ■(■олонці. Відкладання імунних комплексів призводить до продукції про шпальних факторів, що ініціюють і підтримують запалення і уілобів (комплемент, кініни, згортальна й фібринолітична системи, >п юсомні ферменти, продукти метаболізму арахідонової кислоти).

Імунопатогенез (схема 15). На сьогодні загальноприйнятою є мііоісза, згідно з якою початкові етапи розвитку РА пов’язані з імунною відповіддю Т-лімфоцитів на антиген (антигени), природа якого поки невідома. Не виключено, що це може бути якийсь шіімішній, екзогенний антиген. Гіпотетичний антиген захоплюється \ 11К, перетравлюється (процесується) і потім у вигляді пептиду, ■■мішеного у пептидзв’язувальну борозну молекул ГКГ, презентується І омфоцитам-хелперам (С04+-клітинам) для розпізнавання. Як МІК можуть функціонувати макрофаги, дендритні клітини, В-ммфоцити і навіть хондроцити.

Після розпізнавання пептиду Т-лімфоцити активуються і про-іукують лімфокіни (ІЛ-2, у-ІНФ, ПНФ-а), під впливом яких стиму-ипміі ген інші лімфоїдні і моноцитарно-макрофагальні клітини. Нові ■> >м і пі їм у свою чергу виділяють велику кількість цитокінів і факторів імп IV, що призводить до активації фібробластів, остеокластів, пгііірцфілів, макрофагів, проліферації ендотеліальних клітин. Усе иг іумовлює хронічне запалення синовіальної оболонки, руйнування іриііііі і кістки й наступну генералізацію синовіту. Таким чином, і’іпііі зміни, що розвиваються при РА під впливом цитокінів, ■»питають проліферацію клітин синовіальної оболонки, формування ……. х іудин у підсиновіальному прошарку за рахунок проліферації

Схема 15. Імунопатогенез РА

ІЛ-І

1Л-2

Залучення й активація ефекторних клітин

Макрофаги

Т-Лімфоцити

Нейтрофіли

Продукція цитокінів

ІЛ-1 ПНФ-а

ІЛ-6 Ш-8

гм-ксф тфр-Р

ІЛ-10

43-

Клітинна інфільтрація Фібробласти Маїфофаги й активація Остеокласти Ендотеліоцити

Нейтрофіли Синовіоцити

43.

Пошкодження тканини

Колагеназа Вільні радикали

Простагландини, лейкотрієни, цитокіни

ендотелхальних клітин і залучення до цього шару великої кількпсі І різних лімфощних клітин.

Основна роль Т-лімфоцитів у патогенезі РА підтверджуй і.оі наступними даними:

1. Вивчаючи клітини, що інфільтрують синовіальну оболонку мри РА, виявили присутність в основному Т-хелперів (С04+-клітті). v

449

нормальній (здоровій) синовіальній оболонці ці клітини відсутні.

2. За індукції експериментального артриту саме за допомогою

I хелперів (С04+-клітин) можна «перенести» хворобу від однієї і марини до іншої.

3. При реактивних артритах у людини (наприклад при хламідій-мїй інфекції) у суглобі виявлено Т-клітини, специфічні стосовно члнмідійного антигену.

4. Різні види терапії, що сприяють зниженню кількості Т-лімфо-іпгіів (дренаж грудної лімфатичної протоки, лімфоцитофорез, і шильне лімфоїдне опромінення), поліпшували клінічний стан чморих на РА.

5. Існування зв’язку між схильністю до захворюваності на РА і псиними антигенами ГК.Г класу II (HLA-DR4).

Дослідження показали, що CD4 ‘ -Т-лімфоцити, які інфільтрують синовіальну оболонку, несуть активаційні маркери (HLA-DR-ппигени і рецептори до ІЛ-2), належать в основному до а-, р-Т-і імфоцитів (лише невелика їх частина належить до у-, S-T-лімфоцитів) і продукують цитокіни (ІЛ-2, у-ІНФ, ПНФ-а), що дає змогу віднести in клітини до Thl. У синовіальній рідині виявлено як прозапальні иитокіни ( UI-1, 2, ПНФ, ІЛ-6 тощо), так і протизапальні (ТФР-р і IJI-10). Найсильнішим прозапальним цитокіном є ПНФ-а, що може індукувати продукцію інших цитокінів і взаємодіяти з ними синергічно, впливаючи на ендотелій, хондроцити, остеокласти і фиіоцитувальні клітини. Уведення нейтралізувальних анти-ПНФ-іііиитіл призводило до швидкого пригнічення синовіального ішіалення в експерименті.

Наявність цитокінів ІЛ-6 та IJI-10 сприяє активації й диферен-

II in знанню В-лімфоцитів у плазматичні клітини з наступним синтезом синовіальній оболонці великої кількості ревматоїдного фактора.

Ревматоїдний фактор — це антитіла, що належать до імуноглобу-і и і м і класів М, G і А, спрямовані проти Fc-фрагмента IgG. У рутинних рі пма і ичних тестах виявляють ревматоїдний фактор, який відносять in класу IgM. Ревматоїдний фактор не є специфічною ознакою РА, Пню присутність зареєстровано і при інших хронічних і аутоімунних ні наорюваннях, наприклад при СЧВ. Іноді ревматоїдний фактор піопіниють у здорових осіб. Однак персистенція ревматоїдного фактора може бути початковою ознакою розвитку РА. Крім того, наявність і и м, 11 оїдного фактора — одна з несприятливих прогностичних >1 шик. У хворих на РА можна визначати й інші антитіла, наприклад ції ішіеринуклеарний фактор, антикератин, анти-ІІАЗЗ-антитіла.

V синовіальній рідині уражених суглобів високий вміст імунних комплексів, до складу яких входить ревматоїдний фактор. Ці імунні

комплекси активують систему комплементу, що призводить Дії залучення нейтрофілів, активації фагоцитозу, виділення протео літичних ферментів, простано’ідів, вільних радикалів, кисню, лейки трієнів. Зрештою, усе це спричинює ушкодження хряща.

Наступне руйнування хряща підтримує аугосенсибілізацію до колагену, а продукція ревматоїдного фактора (антиглобуліну) аутосенсибілізацію до власного IgG. Перманентна імунна атаки стосовно суглобових тканин призводить до деструкції суглоба, йою деформації й інвалідизації хворого.

Синовіальна оболонка складається з двох типів клітин: мукоїди і їх (мукоцитів) і фагоцитарних. Обидва типи клітин є бар’єром для сироваткових білків і служать для видалення небажаного матеріалу (зруйнованих тканин тощо). Початковим проявом РА є васкуліт запалення дрібних кровоносних судин внутрішньосуглобових тканим що супроводжується підвищенням судинної проникності, розвитком набряку синовіальної оболонки, клітинною інфільтрацією — спочатку поліморфонуклеарними лейкоцитами, а потім Т-лімфоцитами і плазматичними клітинами. Запалена синовіальна оболонка гіпср трофується (за рахунок проліферації синовіоцитів під впливом цитокінів) і формує грануляційну тканину (панус), що вкришн поверхню суглобового хряща. Ферменти, виділені місцево і інфільтрувальних макрофагів, нейтрофілів, ерозують хрящ і кістку Лімфо’ідні клітини, які інфільтрують синовіальну оболонку, іноді утворюють скупчення — лімфо’ідні фолікули. Панус МІСТИ І І. макрофаги, Т-лімфоцити, плазматичні клітини, а імунні комплекси синовіальної рідини — ревматоїдний фактор, компоненти коми лементу; крім того, у синовіальній рідині присутні нейтрофіли, ферменти, цитокіни. На мал. 46 підсумовано патологічні зміни в суглобі при РА.

Деякі вчені виділяють в імунопатогенезі змін у суглобах п’ять фін

Перша фаза — невідомий етіологічний агент проникає а суглоб, імовірніше через кровотік. З’являється гіперемія і набряк субсиновіальної тканини. Із кров’ю надходять сенсибілізовані лімфоцити, починається периваскулярна інфільтрація синовіальнії! тканини запальними клітинами, синтез і секреція цитокінів.

Друга фаза — медіаторна.ЛімфокінипідтримуютьзапальїшМ процес. Фактор хемотаксису моноцитів і фактор інгібування міграції макрофагів активують моноцити і макрофаги. Інтерлейкін із моноци і іи індукує прикріплення нейтрофілів до ендотелію за рахунок молекул адгезії. Нейтрофіли інфільтрують синовіальну тканину. Лімфокіни стимулюють гіпертрофію і гіперплазію клітин синовіальної оболонки Активовані макрофаги продукують:

451

Стовщена синовіальна оболонка

Ерозія кістки

Запалена

синовіальна

рідина

містить:

1) імунні комплекси;

2) компоненти комплементу;

3) ферменти;

4) цитокіни

Панус

містить:

1) макрофаги;

2) Т-лімфоцити;

3) плазматичні клітини

а

б

Мал. 46. Схематичне відтворення нормального суглоба (а) та зміненого при РА (б)

а) простагландини;

б) колагеназу;

в) активатор плазміногену;

г) синовіальний активатор, що стимулює викид активатора плазміногену із синовіальних фібробластів.

Відбувається ангіогенез кровоносних і лімфатичних судин.

Третя фаза — лімфощна. Приплив і проліферація лімфоцитів призводять до утворення лімфоїдних фолікулів. Плазмоцити синтезують і секретують імуноглобуліни, у тому числі ревматоїдний фиктор. Синовіальна рідина містить імунні комплекси, ревматоїдний ф.іктор і протеолітичні ферменти. Імунні комплекси фагоцитуються нейтрофілами.

Четверта фаза — агресивна. Фібробласти проліферують, суглобовий хрящ деградує, клітини вистілки синовіальної оболонки, нейтрофіли, макрофаги і фібробласти викидають протеолітичні ферменти. Відбувається вростання ревматоїдного пануса, який і мроліферувальною синовіальною тканиною зі здатністю до імпизивного росту і руйнування суглобового хряща за рахунок нгй гральних протеїназ, колагеназ та еластаз, ферментів, продукованих хітинами, які інфільтрують синовіальну тканину.

П’ята фаза — деструктивна. Запальний панус проникає в хилку, розташовану під хрящем, Активовані Т-хелпери продукують

452

фактор активації остеокластів, що стимулює резорбцію кістки остеокластами. Фіброзна грануляційна тканина заміщає хрящ і кістку, створюючи спайки і призводячи до злиття рухомих поверхонь Остеопороз, підвивих і зміни за рахунок тиску в суглобі зумовлюю 11, клінічну картину деформації.

Імуналабораторна діагностика. Найважливіша імунолабораторм і ознака приблизно у 70% хворих — ревматоїдний фактор, якиII є аутоантитілами до Fc-фрагмента IgG. Водночас ревматоїдніїII фактор не специфічний для РА, його виявляють у хворих з багатьма хронічними інфекціями й у невеликого відсотка здорових осіб. При РА в 3—60% випадків можуть утворюватися аутоантитіла і до Fab фрагментів імуноглобулінів. їх презентовано в основному IgG, і вони можуть фіксуватися на аутологічних еритроцитах, зумовлюючи їх ушкодження. Антинуклеарний фактор й антитіла до колагену виявляють у 10—30% хворих, перший частіше в синовіальній рідині Вважають, що колаген стає імуногенним у результаті переходу і нерозчинної форми в розчинну (аутоантиген). Імунні комплекси при РА визначають у 48—87% випадків; у їх складі — IgG, IgM, комплемент і а2-макроглобулін. У сироватці крові частіше виявляють дрібні імунні комплекси, що слабко активують комплемент, а и синовіальній рідині — великі, що добре активують. Дрібні імунні комплекси можуть характеризувати розвиток в організмі ситуацій, властивих сироватковій хворобі. При РА вони зумовлюють розвиток артеріїту, рідше — полісерозиту і, мабуть, легеневих ускладнень Відкладення їх виявляють у стінках судин.

Імунні комплекси, сформовані в синовіальній рідині з Іц( і і ревматоїдного фактора, активують комплемент і поглинаються фагоцитами синовіальної рідини і синовіальної оболонки — А-клітинами Ці клітини після фагоцитозу містять значну кількість включень круглої форми й нагадують тутові ягоди — Ra-клітини, рагоцити.

У табл. 41 підсумовано в порівняльному плані деякі лабораторні ознаки РА і СЧВ.

Лікування повинно бути спрямоване на вирішення основній завдань: 1) поліпшення і підтримання функції суглобів за раху нок обмеження запального процесу в синовіальній оболонні 2) запобігання або істотне зменшення швидкості прогресування структурного пошкодження суглоба.

Традиційні підходи до лікування РА

І. Зменшення болю:

1. Анальгетики.

453

і.іішиш 41. Диференціально-діагностичні лабораторні ознаки РА і СЧВ

Ознаки

РА

СЧЕ

Ревматоїдний фактор

Позитивний у 70 %

Позитивний у ЗО %

1 міри

Високі

Низькі

інтинуклеарні антитіла Клас

IgM

IgC

1 и гри

Низькі

Високі

Частота виявлення у хворих

40 %

95%

інти-ДНК-антитіла Частота виявлення у хворих

До 10%

70-85 %

Рівень СЗ+С4-компонентів

Нормальний або

Знижений або

комплементу

підвищений

нормальний

і’ Реактивний білок

Підвищений

Нормальний

Реакція Вассерманна

Негативна

Може бути позитивною

Рівень IgG у сироватці крові

Зазвичай нормальний

Часто підвищений

2. Постільний режим (тільки в гострій фазі).

3. Іммобілізація суглоба.

II. Пригнічення запального процесу в синовіальній оболонці, чіпобігання або зменшення деструкції суглоба.

1. Антиревматичні препарати, що модифікують симптоми за-міпркжання (simptom-modyfying antireumatic drugs): а) нестероїдні 11 рш и запальні препарати; б) кортикостероїди (у тому числі в І VI лоб).

2. Антиревматичні препарати, що діють повільно (slower-acting iliugs), препарати другої лінії: а) антималярійні; б) препарати золота; її) І) иеніциламін; г) салазопірин; ґ) метотрексат; д) антиметаболіти; і*і цитотоксичні препарати; є) циклоспорин А (Сандімун Неорал).

3. Іммобілізація суглобів, особливо колінного та променево-ииі’исткового.

III. Запобігання деформації суглоба:

І Фізичні вправи.

2. Фізіотерапія.

IV. Реабілітація:

І Фізіотерапія.

1 Зміна професії.

і Адаптація до нових умов життя.

454

4. За необхідності — хірургічна терапія (синовектомія або замни суглоба).

Із лікарських засобів, застосовуваних при РА, варто було б виділ ти як найважливіші препарати другої лінії антиревматичні препара ї и які діють повільно. Серед них особливе місце займає циклоспорин А (Сандімун Неорал), один із сучасних імуносупресивних препаратні що прийшов у клініку аутоімунних захворювань із трансплантолої п де він виявився високоефективним при гострих кризах відторгнені 14 пересаджених органів.

Останнім часом все більшу увагу приділяють ідеї ранньою призначення препаратів другої лінії, або антиревматичних препараті з повільною дією. Особливо це стосується випадків наявності прої ностично несприятливих ознак у перебігу РА в конкретного хворого Крім того, все частіше з’являються повідомлення про ефективні застосування комбінації таких препаратів, як, наприклад, антималя рійних і метотрексату, циклоспорину А й метотрексату. Ідея вико ристання при РА комбінації зазначених препаратів також прийшла з трансплантології, де вперше застосували трикомпонентну терапію відторгнення: кортикостероїди, азатіоприн і циклоспорин.

Нижче наведено рекомендації щодо призначення препараті другої лінії.

Сучасні рекомендації щодо призначення

антиревматичних препаратів з повільною дією 1

1. Раннє призначення препаратів, особливо за наявності незадо вільних прогностичних ознак.

2. Безупинне використання різних препаратів цієї групи.

3. Регулярний моніторинг за станом хворих із метою своєчасної о виявлення прогресування захворювання.

4. Відповідна заміна в терапії препаратами, які діють повільно, у разі виявлення ознак прогресування захворювання (максимальнії ефективність препарату).

5. Використання комбінації антиревматичних препаратів з попіл і. ною дією.

6. Використання анальгетиків і нестероїдних протизапальніїv препаратів як препаратів додаткової (ад’ювантної) терапії, а не ик терапії першої лінії.

Наслідки РА часто недооцінюють. На жаль, дуже часто побічні ефекти від передбачуваного лікування розглядають як більш тяжкі ніж побічні ефекти нелікованого РА. Рекомендують нові підходи до терапії хворих на РА, що включають раннє і більш агресинт лікування, застосування нових препаратів, їх комбінацій. Усс іи

Iі ДІЛ 25. АУТОІМУННІ ЗАХВОРЮВАННЯ

455

і н шинно допомогти адекватному контролю за запальним процесом, миобіганню ранньої деструкції суглобів, підвищенню якості і подовженню терміну життя хворих.

На сьогодні багато авторів вважають, що раннє агресивне пкуиання хворих здатне призупинити розвиток захворювання і контролювати його подальше прогресування. Ще декілька років тому чиорі на РА протягом першого року від початку захворювання не 1 шсржували агресивної терапії. На жаль, за цей час у багатьох хворих процес стрімко розвивався і надалі перебіг захворювання неможливо Гіуло взяти під контроль. Крім того, було доведено, що традиційні 1111 иревматичні препарати з повільною дією, використовувані кожний окремо, у 50% хворих не давали ефекту протягом року від початку м посування і повинні були бути скасовані з цієї причини або через ро шиток побічних ефектів. Усе це зумовлює необхідність вирішення мін іупних завдань: 1) розроблення показань до раннього призначення препаратів другої лінії; 2) пошуку нових антиревматичних препаратів, нм діють повільно; 3) вивчення ефективності комбінованого призначені їм препаратів другої лінії.

Є дані про високу терапевтичну ефективність при РА комбінованою застосування метотрексату і циклоспорину А.

Застосування метотрексату. Механізм дії метотрексату харак-п ризується зниженням активності ферменту дегідрофолатредуктази, пригніченням продукції ІЛ-1 і метаболізму арахідонової кислоти.

Під час застосування метотрексату було виявлено наступні ефекти: 1) зниження проліферативної активності імунокомпетентних імпгпн; 2) пригнічення міграції лімфоцитів у запалену синовіальну ополонку; 3) пригнічення хемотаксису нейтрофілів, їх протеолітичної ік 111 шюсті, здатності продукувати лейкотріен В4 і генерувати супер-окепдні радикали; 4) зниження спонтанної продукції ревматоїдного фактора циркулюючими В-лімфоцитами.

Застосування циклоспорину А (Сандімун Неоралу). З огляду її.і широкі перспективи використання циклоспорину А (Сандімун Неоралу) у клініці аутоімунних захворювань нижче наведено досвід

і. н і осування цього препарату в терапії хворих на РА, сформульованії 11 у рекомендаціях 2-го Міжнародного консенсусу із застосування іііікноспорину А (1995).

іастосування циклоспорину А в клініці аутоімунних захворювань

І. Ефективність препарату доведено при:

1) нефротичному синдромі;

2) псоріазі;

3) атонічному дерматиті;

4) РА;

456_

5) увеїті;

6) апластичній анемії.

II. Проводять випробування при:

1) інсулінозалежному цукровому діабеті;

2) запальних захворюваннях кишок;

3) первинному біліарному цирозі.

III. Застосування ефективне, однак немає публікацій контролю ваних досліджень при:

1) тяжкій міастенії;

2) поліміозиті;

3) псоріатичному артриті;

4) гангренозній піодермії;

5) системному червоному вовчаку;

6) ювенільному хронічному артриті;

7) ерозивному плоскому лишаї слизової оболонки порожнини ропі

Механізм дії циклоспорину А. Циклоспорин А є поліпептидом,

який складається з амінокислотних залишків, виділених із грибів Tolypocladium inflatum і Cylirocarpon lucidym. Препарат здатииіі специфічно пригнічувати початкові етапи активації Т-клітии. що призводить до зниження продукції цитокінів. Циклоспорин А зв’язується зі специфічним внутрішньоклітинним білком циклофіліном. Комплекс, що утворився циклоспорин + циклофілш, приєднується до кальцій- і кальмодулінзалежної серин-треоніи протеїнфосфатази, отримав назву кальцинейрину і блокує її фосфа тазну активність. Під час активації Т-клітин у нормальних умовах ця фосфатаза дозволяє транслокувати нуклеарний фактор актинами Т-клітини (NF-A) в ядро. Цей фактор (NF-A) стимулює транскришикі і продукцію мРНК для UI-2, що, як відомо, є фактором росту діш всіх клітин, які беруть участь в імунній відповіді. Таким чином найголовнішим ефектом циклоспорину виявилася його здатній і пригнічувати продукцію IJI-2 Т-лімфоцитами.

Крім того, показано, що під впливом циклоспорину А прш нічуєтьсяпродукція UI-3, ІЛ-4, ГМ-КСФ, ПНФ-аіу-ІНФ. Заданими літератури, циклоспорин пригнічує також експресію СО40-лігатп на Т-лімфоцитах. Це означає, що під час стимуляції проліферації і диференціювання В-клітини під впливом Т-лімфоцитів не відбудетми передача костимуляційного сигналу з боку Т-лімфоцитів і в такий спосіб буде порушено гуморальну імунну відповідь. На схемі 16 іі.і ведено механізм дії циклоспорину.

Показання до призначення циклоспорину А (Сандімун Неоралу) 1) висока активність процесу, особливо протягом першого року

457

Схема 16. Механізм дії циклоспорину А

і Антиген

3. Пригнічення продукції протизапальних цитокінів.

4. Зниження продукції антитіл.

інпнитку РА; 2) ранній активний перебіг і тяжка форма РА; 3) поза-rvi лобові прояви РА.

Ниділяють демографічні, клінічні, лабораторні, імунологічні, імуногенетичні та рентгенографічні критерії прогнозу тяжкого перепну РА.

Прогностичні ознаки тяжкого перебігу РА :

1. Літній вік, жіноча стать.

2. Раннє залучення до процесу великої кількості суглобів.

ї. Високі показники С-реактивного білка і ШОЕ.

4. Високі титри ревматоїдного фактора.

V Ранній розвиток ерозивного ураження кісткової тканини.

б. Наявність у хворого НІА-ОІМ-антигену.

І Іе всі автори поділяють думку про високу прогностичну цінність шпііичення HLA-фенотипу. Тим часом, у НЬА-ОІМ-позитивних м«о|інх частіше розвиваються позасуглобові прояви РА, виявляють г’ммпіоїдні вузлики, ревматоїдний сироватковий фактор, і вони чиї і ііис потребують хірургічного лікування. Крім того, у хворих 11 і иицромом Фелті (спленомегалія, нейтропенія), описаним при ііі*міму перебігу РА, частіше (у 90% випадків) виявляють HLA-DR4-іім і іш’іі (є дані про високу частоту HLA-DQ 7 у хворих на РА).

Протипоказання до призначення циклоспорину А (Сандімун Неоралу): 1) наявність пухлини сьогодні або в минулому (за винятком базальноклітинної карциноми); 2) артеріальна гіпертензія, що не піддається контролю; 3) порушення функції нирок (перед початком лікування необхідно одержати 2—3 нормальних показники ріжіи креатиніну); 4) імунодефіцит і нейтропенія (за винятком селектик ного дефіциту IgA ); 5) лейкопенія або тромбоцитопенія (якщо не не синдром Фелті); 6) порушення функції печінки.

Алгоритм лікування циклоспорином А (Сандімун Неоралом)

1. Стартова доза — 2,5—3,5 мг/кг на добу.

Дозу розподіляють на два приймання (допускають прийманмн всієї дози за один раз).

NB! Не чекайте (не обіцяйте) негайного клінічного ефекту!

2. Титрування індивідуальної адекватно-ефективної дози.

Через 4—8 тиж від початку лікування дозу підвищують до 5 мг/кі

на добу.

Підвищувати дозу потрібно поступово з розрахунку 0,5—1,0 мг/кі на добу з інтервалом 1—2 міс. У разі досягнення ефективної, максп мально прийнятної дози, яка не перевищує 5 мг/кг на добу, і іа стабільного стану хворого протягом 3 міс дозу препарату знижуюи. із розрахунку 0,5 мг/кг на добу з інтервалом 1—2 міс.

3. Відміна препарату.

Якщо приймання препарату в максимально прийнятній дозі (5 мг/кі на добу) протягом 3 міс не дає вираженого клінічного ефекту (або л.н частковий ефект), препарат необхідно відмінити (або обговорююи. питання про його сумісність з іншим препаратом другої лінії).

4. Контроль за нефротоксичністю препарату.

Визначення рівня креатиніну кожні 2 тиж протягом перших 3 ми захворювання. Далі — щомісяця.

Фактори ризику, що сприяють прояву побічних ефектів цикли спорину А (Сандімун Неоралу):

1. Вік понад 60 років.

2. Артеріальна гіпертензія, що не піддається контролю.

3. Застосування протиепілептичних препаратів.

4. Використання кетоконазолу, флуконазолу, триметопріим еритроміцину, верапамілу, дилтіазему.

5. Використання препаратів, що алкілують, наприклад цикли фосфаміду.

6. Використання будь-яких експериментальних препаратів про тягом 3 міс до початку лікування.

7. Передпухлинні стани, наприклад лейкоплакія, моноклоііалі.іш парапротеїнемія, мієлодиспластичний синдром.

459

N. В.! У разі підвищення рівня креатиніну на ЗО % від початкового — ніи щти дозу препарату на 50 %.

Я. Гостре інфекційне захворювання, що може вимагати тимчасової перерви в лікуванні.

9. Вагітність і лактація.

Клінічна імунологія та алергологія: Підручник Г.М. Драннік