Регулювання генної експресії

Кожна соматична клітина тіла містить повну генетичну інформацію, проте серед різноманітних видів дорослих клітин є значна диференціація та спеціалізація функцій і

тільки траскрибування незначної частини інформації відбувається нормально. Отже, генетична інформація, як звичайно, перебуває в репресивному стані. Однак гени контрольовані як у просторі, так і у часі. Що ж задіює гени саме цієї клітини, а не інших? Що задіює гени в клітині саме на цій стадії розвитку, а не на інших невідповідних стадіях? Що підтримує впорядкований ріст кількості клітин і запобігає неконтрольованому росту, який називають раком? Звичайно ж послідовності ДНК, такі як ТАТА ділянка, сприяють правильному транскрибуванню гена, частиною якого вони є (t/морегулювання). Та все ж головний ключ селективної експресії гена — білки, які прикріплюються до регуляторних ділянок гена, посилюючи чи послаблюючи його активність. Ці фактори транскрипції є продуктами інших генів і тому діють як посередники у разі транс-регу-лювання. Вони надзвичайно численні й охоплюють активовані стероїдні гормональні рецептори та багато інших факторів.

Стимулятори, такі як нейротрансмітери, що прикріплюються до клітинної мембрани, зазвичай, ініціюють хімічні дії, що активують гени негайного типу. Вони, відповідно, створюють фактори транскрипції, що діють в інших генах. Найліпше описані гени негайного типу c-fos і c-jun. Білки, створені цими генами — c-Fos, c-Jun і декілька споріднених — формують гомо- та гетеродимери, які прикріплюються до регуляторної послідовності ДНК,

! I I II І! І ! I I I I I II І N І ! І

Рис. 1-17. Схематичне зображення синтезу білка. Нуклеїнові кислоти показані у формі ліній з численними короткими виступами — окремими основами.

20 / РОЗДІЛ 1

ДНК

Базальна

Сайт початку

Полі (А)

Регуляторна

промоторна

транскрипції

додатковий

ділянка

ділянка

1 Екзон

сайт

Екзон

5′ Інтрон 3і

Некодувальна Некодувальна

ділянка ділянка

Рис. 1-18. Схематичне зображення компонентів типового еукаріотичного гена. Кодувальна ділянка складається з інтронів та екзонів, по боках межує з некодувальними ділянками. Бокова 5‘-ділянка містить фрагменти ДНК, що взаємодіють з білками, сприяючи або інгібуючи транскрипцію, а 3‘ — полі(А) додатковий сайт (відтворено за дозволом з Murray RK et al: Harper’s Biochemistry, 25th ed. McGraw-Hill, 2000).

відомої як сайт AP-1 (рис. 1-20). Одні димери посилюють транскрипцію, інші її послаблюють. Наявність c-Fos, c-Jun та деяких суміжних білків є загальною ознакою активації клітини, й імуноцитохімічні методи для них чи для вимірювання їхніх мРНК дають змогу визначити, які клітини в

Флангова ДНК Інтрони Екзони

мРНК

Трансляція

ПРЕПРОГОРМОН

Сигнальна ^ пептидна послідовність

ПРОГОРМОН

ГОРМОН

Протеоліз і/або глікозилювання

Цукор

Полі(А)

Відщеплення сигнального пептиду

Фрагмент

Рис. 1-19. Транскрипція, посттранскрипційна модифікація мРНК, трансляція в рибосомах та посттрансляційний процес у разі утворення гормонів та інших білків. Кеп — кеп-сайт (модифіковано та відтворено за дозволом з Baxter JD: Principles of endocriniligy. In Cecil Textbook of Medicine, 16th ed. Wynga-arden JB, Smith LH Jr [editors]. Saunders, 1982).

нервовій чи будь-якій іншій системі активовані певними стимуляторами.

Понад 80% відомих факторів транскрипції мають один з чотирьох ДНК-зв’язувальних факторів. Найпоширеніший — цинкозв’язані пальці, у якому комплекси характерної форми утворюються шляхом зв’язування Zn2+ з двома залишками цистеїну і гістидину чи з чотирма залишками цистеїну. Різні фактори транскрипції містять 2-37 таких цинкових пальців, які є посередниками прикріплення до ДНК. Інший фактор — лейцинова защіпка (з англ. lencine zipper), у якій а-спіральні ділянки димерів мають регулярно розміщені залишки лейцину, що взаємодіють один з одним, утворюючи скручений клубок. Розгалуження димеру поза межами з’єднаної ділянки багаті на аргінін та лізин, які прив’язуються до ДНК. Крім того, до ДНК прив’язуються структури спіраль-вигин-спіраль, спіраль—петля—спіраль.

Сьогодні за допомогою методів молекулярної біології можна підсилювати функції певних генів, переносити гени людей тваринам, порушувати функцію окремих генів (генний нокаут). Метод генного нокауту використовують у багатьох експериментах.

Вільям Ф. Ґанонґ. Фізіологія людини