Регулювання серцево-судинної системи

                                                                      

ВСТУП

У людей та ссавців розвинуті численні механізми регулювання серцево-судинної системи, які поліпшують кровопостачання активних тканин і збільшують або зменшують тепловіддачу шляхом перерозподілу крові. У разі патологічних станів, наприклад, під час кровотечі, регулювальні механізми підтримують кровообіг у серці і головному мозку За особливо загрозливих станів плин крові до життєво важливих органів забезпечений завдяки іншим тканинам.

Корекція кровообігу відбувається за допомогою зміни хвилинного об’єму, зміни діаметра судин опору (передусім артеріол) або кількості крові, депонованої у ємнісних судинах (венах). Регулювання хвилинного об’єму описане в Розділі 29. Діаметр артеріол змінюється частково шляхом авторегулювання (саморегулювання). У тканинах з високою активністю діаметр артеріол збільшується під впливом судинорозширювальних речовин, які там утворюються; а змінюється під дією речовин, що їх виробляє ендотелій. Системне регулювання забезпечують вазоактивні речовини, що циркулюють у крові, і нерви, що іннервують артеріоли. Діаметр ємнісних судин також змінюється від впливом вазоактивних речовин крові і вазомоторних нервів. Системні механізми разом із місцевими забезпечують регулювання кровообігу в усьому організмі.

Зазвичай у випадку використання термінів вазоконст-рикція і вазодилатація мають на увазі звуження і розширення резистивних судин. Зміни діаметра вен називають веноконстрикцією і венодилатацією.

                                                                                                                                                                  

МІСЦЕВІ РЕГУЛЯТОРНІ МЕХАНІЗМИ Авторегулювання

Здатність тканин регулювати власний кровообіг називають авторегулюванням. Більшість судинних лож має внутрішню здатність до компенсації помірних змін пер-фузійного тиску завдяки зміні опору судин. Отже, плин крові є порівняно сталим. Здатність до авторегулювання добре виражена в нирках (див. Розділ 38). Вона притаманна також очеревині, скелетним м’язам, головному мозку,

36 3672

печінці та міокарду. Ймовірно, авторегулювання відбувається частково завдяки внутрішній скоротливій відповіді гладких м’язів на розтягнення (міогенна теорія авторегулювання). З підвищенням тиску судини розтягуються, а гладком’язові волокна скорочуються. Якщо прийняти, що м’язи реагують на напруження судинної стінки, то можна пояснити, чому скорочення посилюється з підвищенням тиску. Напруження стінки прямо пропорційне до добутку трансмурального тиску і радіуса судин (закон Лапласа; див. Розділ ЗО). Тому, щоб підтримувати задане напруження стінки за підвищення тиску, потрібно зменшувати радіус. В активних тканинах накопичуються судинорозширювальні речовини, що теж сприяють авторегулюванню (метаболічна теорія авторегулювання). Зі зменшенням плину крові нагромадження цих речовин веде до розширення судин. У разі посилення кровообігу ці речовини вимиваються.

                                                                                                                                                                  

Судинорозширювальні метаболіти

До метаболічних змін, що спричинюють розширення судин, у більшості тканин належать зменшення парціального тиску 02 і pH крові. Ці зміни зумовлюють розслаблення артеріол і прекапілярних сфінктерів. Збільшення тиску С02 й осмолярності також сприяє вазодилатації. Пряма судинорозширювальна дія С02 найбільше виражена у шкірі і головному мозку. Опосередковані нервовою системою судинозвужувальні реакції на системну гіпоксію і гіперкапнію (протилежні до реакцій на локальну гіпоксію і гіперкапнію) описані нижче. Підвищення температури зумовлює прямий судинорозширювальний ефект. У тканинах з високою активністю підвищення температури (завдяки теплу, утвореному під час метаболізму) теж може сприяти розширенню судин. Ще одна речовина, яка накопичується локально і відіграє роль у розширенні судин скелетних м’язів, — це К+. Лактат теж може сприяти розширенню судин. В ушкоджених тканинах гістамін, що його виділяють уражені клітини, підвищує проникність капілярів. Очевидно гістамін веде до розширення судин і появи набряку в ділянках запалення. Аденозин має судинорозширювальну дію в серцевому м’язі, однак не спричинює цього ефекту в скелетних м’язах. Аденозин, крім цього, пригнічує виділення норадреналіну.

                                                                                                                                                                  

Місцеве звуження судин

Артерії й артеріоли інтенсивно скорочуються в разі ушкодження. Одна з причин вазоконстрикції — місцеве виділення серотоніну з тромбоцитів, які прилипають до судинної стінки в місці її ушкодження (див. Розділ 27). Уражені вени теж звужуються. Зі зниженням температури тканин судини звужуються, і ця місцева реакція на холод відіграє важливу роль у терморегулюванні.

                                                                                                                                                                  

РЕЧОВИНИ, ЯКІ ВИДІЛЯЄ ЕНДОТЕЛІЙ Ендотеліальні клітини

Як зазначено в Розділі ЗО, ендотеліальні клітини утворюють систему, що має дуже важливе значення. Ці клітини виділяють багато факторів росту і вазоактивних речовин. До вазоактивних сполук належать простагландини і тром-боксани, оксид азоту, а також ендотеліни.

                                                                                                                                                                  

Простациклін і тромбоксан А2

Простациклін виробляють ендотеліальні клітини, а тромбоксан А2 — тромбоцити. Обидві речовини утворюються з арахідонової кислоти за участю циклооксигенази (див. рис. 17-33). Тромбоксан А., спричинює аґреґацію тромбоцитів і звуження судин, тоді як простациклін пригнічує аґреґацію тромбоцитів і зумовлює розширення судин. За допомогою тромбоксану А., і простацикліну забезпечена локальна аґреґація тромбоцитів з подальшим тромбоутворенням (див. Розділ 27), що дає змогу запобігти надмірному системному тромбоутворенню, а також підтримувати кровообіг у прилеглих ділянках.

Баланс між тромбоксаном А, і простацикліном може зсуватися в бік простацикліну у разі введення малих доз аспірину, оскільки аспірин спричинює незворотне пригнічення циклооксигенази, ацетилюючи залишок серину в активному центрі ензиму. Унаслідок цього зменшується продукування і тромбоксану, і простацикліну. Однак через декілька годин ендотеліальні клітини синтезують нову цик-лооксигеназу. В тромбоцитах синтез ензиму є неможливим, і концентрація циклооксигенази в тромбоцитах підвищується лише з появою нових тромбоцитів. Цей процес є повільним, оскільки період півжиття тромбоцитів становить близько чотирьох діб. Отже, тривале застосування малих доз аспірину пригнічує процес тромбоутворення і рекомендоване з метою профілактики інфаркту міокарда, нападів нестабільної стенокардії, тимчасових ішемічних розладів, інсульту.

                                                                                                                                                                  

Ендотеліальнорозширювальний фактор

Близько 20 років тому з’ясовано, що ендотелій відіграє важливу роль у розширенні судин. Під впливом багатьох факторів ендотеліальні клітини можуть виробляти ендотеліальнорозширювальний фактор (ЕРФ) — речовину, що є оксидом азоту (NO). NO синтезується з аргініну (рис. 31 —

1) в процесі реакції, каталізованої оксид азоту-синтазою (NO-синтазою, NOS — від англ. NO synthase). Виявлено три ізоформи NOS: NOS 1 у нервовій системі; NOS 2 у макрофагах та інших імунокомпетентних клітинах; NOS З в ендотеліальних клітинах. NOS 1 і NOS 3 активовані під дією факторів, що підвищують внутрішньоклітинну

Ацетилхолін

Брадикінін

Стрес

зрізання

Рис. 31-1. Синтез N0 з аргініну в ендотеліальних клітинах і його дія, опосередкована стимулюванням розчинної гуанілат-циклази та утворенням цГМФ, спрямована на розслаблення гладком’язових клітин судин. Активування ендотеліальної форми оксид азоту-синтази (NOS) відбувається зі збільшенням внутрішньоклітинної концентрації Са2+, яке може бути спричинене дією на клітинну мембрану ацетилхоліну (Ах), брадикініну або стресу зрізання. Роль кофакторів відіграють тетрагідробіоптерин, ФАД і ФМН.

концентрацію Са2+, у тім числі судинорозширювальних речовин ацетилхоліну і брадикініну. NOS імунокомпетентних клітин активована не Са2«, а цитокінами. Утворений ендотелієм NO дифундує у гладком’язові клітини, де активує розчинну гуанілатциклазу і спричинює утворення цГМФ (див. рис. 31-1), який, відповідно, зумовлює розслаблення гладких м’язів судин. Інактивування NO забезпечує гемоглобін.

Аденозин, ANP і гістамін діють на Нл-рецептори і спричинюють розслаблення гладких м’язів судин, незалежне від ендотелію. Однак дія ацетилхоліну, брадикініну, ВІП, речовини Р і деяких інших поліпептидів опосередкована ендотелієм. Різноманітні судинозвужувальні речовини, які діють прямо на гладкі м’язи судин, спричинили б ще більшу вазоконстрикцію, якби вони одночасно не стимулювали виділення NO. У випадку раптового поліпшення тканинного кровообігу внаслідок розширення артеріол великі артерії, що підходять до тканини, теж розширюються. Таке розширення судин, зумовлене поліпшенням кровообігу, відбувається також унаслідок локального утворення NO. Речовини, що утворюються під час аґреґації тромбоцитів, також спричинюють виділення NO. Зумовлена NO вазо-дилатація сприяє підтримці кровообігу в судинах зі збереженим ендотелієм. Навпаки, в разі ушкодження ендотелію відбувається аґреґація тромбоцитів і звуження судин (див. Розділ 27).

Іншим підтвердженням фізіологічної ролі NO було виявлення того факту, що введення похідних аргініну, які пригнічують NO-синтазу, лабораторним тваринам зумовлює короткочасне підвищення тиску крові. Це свідчить про те, що виділення NO є необхідним для підтримки нормального тиску крові.

РЕГУЛЮВАННЯ СЕРЦЕВО-СУДИННОЇ СИСТЕМИ / 547

Крім того, NO бере участь у перебудові судин та ангіо-генезі і відіграє роль у патогенезі атеросклерозу. Щодо цього цікаво, що у деяких хворих після пересаджування серця розвивається прогресуюча форма атеросклерозу судин трансплантата. Вважають, що це пов’язано з ушкодженням ендотелію.

Нітрогліцерин та інші нітровазодилататори, які широко використовують у разі стенокардії, стимулюють гуанілат-циклазу подібно до NO.

Доведено, що ерекція прутня теж зумовлена виділенням NO, яке веде до розширення судин і набухання печеристих тіл (див. Розділ 23).

                                                                                                                                                                  

Інші ефекти N0

Уже стало правилом, що спочатку виявляють речовину, яка відіграє важливу роль у регулюванні серцево-судинної системи, а потім з’ясовують, що синтез її відбувається в інших системах, і вона виконує інші функції. Так було, наприклад, з ангіотензином II (див. Розділ 24) та ендоте-лінами (див. нижче). Це ж сталося і з NO. Оксид азоту міститься у головному мозку і, діючи через цГМФ, відіграє важливу роль у його діяльності (див. Розділ 4). Він необхідний для цитотоксичної активності макрофагів, зокрема їхньої здатності спричиняти загибель пухлинних клітин. У шлунково-кишковому тракті NO є важливим фактором розслаблення м’язів. Інші функції NO описані в різних частинах цієї книги.

                                                                                                                                                                  

Ендотеліни

Ендотеліальні клітини виробляють також ендотелін-1 — одну з найсильніших виділених судинозвужувальних речовин. Ендотелін-1 (ЕТ-1), ендотелін-2 (ЕТ-2) і ендоте-лін-3 (ЕТ-3) належать до родини трьох подібних поліпептидів, що містять 21 амінокислотний залишок (рис. 31-2). Кожний ендотелій кодований різним геном. Унікальна структура ендотелінів нагадує будову сарафотоксинів, поліпептидів, що містяться в отруті кобри.

                                                                                                                                                                  

Ендотелін-1

В ендотеліальних клітинах спочатку внаслідок пост-трансляційної модифікації утворюється прогормон, який містить 39 амінокислотних залишків — великий ендотелін-

1. Його активність становить близько 1% від активності ендотеліну-1. Далі за допомогою ендотеліноперетворю-вального ензиму відбувається розрив зв’язку Trp-Val з утворенням ендотеліну-1. Є родина ендотеліноперетворю-вальних ензимів, яка забезпечує розрив великого ендотеліну-1, великого ендотеліну-2 і великого ендотеліну-3. У незначній кількості великий ендотелін-1 і ендотелін-1 надходять у кров, проте головно вони виділяються у середню оболонку кровоносних судин і діють як паракринні речовини.

Клоновано два різні види ендотелінових рецепторів, обидва зв’язані з G-білками і діють через фосфоліпазу С (див. Розділ 1). Рецептори ЕТД, які є специфічними до ендотеліну-1, містяться у багатьох тканинах і беруть участь у звуженні судин, спричиненому ендотеліном-1. Рецептори ЕТВ зв’язуються з трьома видами ендотелінів і зв’язані з Gj-білком. Вони беруть участь у розширенні судин і опосередковують вплив ендотелінів (див. нижче).

Рис. 31-2. Будова ендотелінів людини й одного з сарафотоксинів зміїної отрути. Кольором позначено амінокислотні залишки, які відрізняються в ендотеліну-1.

                                                                                                                                                                  

Регулювання секреції

Ендотелін-1 не накопичується у секреторних гранулах, і більшість регулювальних факторів впливає на транскрипцію його гена, відразу після чого змінюється рівень його секреції. Фактори, що активують і пригнічують транскрипцію гена, наведені в табл. 31-1.

                                                                                                                                                                  

Вплив на серцево-судинну систему

Як зазначено вище, ендотелін-1 передусім є місцевим паракринним регулятором судинного тонусу. Великий ендотелін-1 і ендотелін-1 містяться в кровообігу. Однак їхня концентрація не підвищується в разі гіпертензії. У мишей з нокаутом однієї алелі гена ендотеліну-1 більше виражена тенденція до підвищення тиску крові, ніж до його зниження. Концентрація ендотеліну-1, що циркулює в крові, підвищується у випадку застійної серцевої недостатності і після інфаркту міокарда. Отже, ендотелін-1 відіграє роль у патогенезі цих захворювань.

                                                                                                                                                                  

Інші ефекти ендотелінів

Крім того, що ендотелін-1 міститься в ендотеліальних клітинах, його виявляють також у головному мозку і нирках. Ендотелін-2 утворюється головно в нервах і кишці. Ендотелін-3 міститься в крові й у високій концентрації в

Таблиця 31-1. Регулювання секреції ендотеліну-1 на рівні транскрипції його гена

Стимулятори

Ангіотензин II Катехоламіни Фактори росту Гіпоксія Інсулін

Окиснені ЛПНЩ ЛПВЩ

Стрес зрізання Тромбін Інгібітори N0 ANP ПГЕ2

Простациклін

головному мозку. Його виявляють також у нирках і шлунково-кишковому тракті. Ефекти, наведені в табл. 31-2, свідчать про роль ендотелінів у різних тканинах. У головному мозку ендотеліни є у великій кількості, і на початку життя їх виробляють як астроцити, так і нейрони. їх виявляють у вузлах чутливих корінців, клітинах передніх рогів, корі головного мозку, гіпоталамусі та клітинах Пуркіньє в мозочку. Вони також беруть участь у регулюванні транспортування через гематоенцефалічний бар’єр. Ендотелі-нові рецептори є в мезангіальних клітинах (див. Розділ 38). Уважають, що поліпептид, діючи на мезангіальні клітини, знижує рівень клубочкової фільтрації.

У мишей, які не мають двох алелей гена ендотеліну-1, простежуються важкі черепно-лицеві вади, тварини вмирають під час народження внаслідок дихальної недостатності. У них виявляють також мегаколон (хворобу Гірш-прунга), очевидно, тому, що клітини, які в нормі утворюють сплетення м’язової оболонки кишки, не здатні мігрувати до дистального відділу кишки. Крім того, ендотеліни відіграють роль у закритті артеріальної протоки на момент народження.

                                                                                                                                                                  

СИСТЕМНЕ РЕГУЛЮВАННЯ ЗА ДОПОМОГОЮ ГОРМОНІВ

Багато гормонів, що циркулюють у крові, діють на судинну систему. До судинорозширювальних гормонів належать кініни, ВІП і ANP. Гормони, що сприяють звуженню судин, — це вазопресин, норадреналін, адреналін і ангіотензин II.

                                                                                                                                                                  

Кініни

В організмі містяться два споріднені пептиди, які називають кінінами. Один із них — нонапептид брадикінін, інший — декапептид лізилбрадикінін, відомий також як калідин (рис. 31-3). Лізилбрадикінін під дією амінопептидази може перетворюватися на брадикінін. Обидва пептиди за участю кінінази І (карбоксипептидази, яка відщеплює С-кінцеві залишки Arg) метаболізують з утворенням неактивних фрагментів. Крім того, дипептидилкарбокси-

Таблиця 31-2. Біологічні ефекти ендотелінів1

Гемодинамічні ефекти

Скорочує гладкі м’язи судин; вени, можливо, чутливіші, ніж артерії

Спричинює початкову депресорну реакцію, після чого розвивається тривалий пресорний ефект (наявні регіональні відмінності у ступені звуження судин) Вплив на серце

Має позитивну іно- і хронотропну дію на міокард Стимулює виражене звуження вінцевих судин Нейроендокринні ефекти Підвищує рівень ANP, реніну, альдостерону і катехоламінів у плазмі крові Модулює синаптичне передавання Різноманітні впливи на ендокринні залози Вплив на нирки Збільшує опір судин нирок Знижує рівень клубочкової фільтрації, ниркового кровообігу і коефіцієнт клубочкової ультрафільтрації Підсилює реабсорбцію Na+ завдяки гемодинамічним ефектам

Зменшує реабсорбцію Na+ завдяки пригніченню Na+-K+-АТФ-ази

Вплив на дихання

Спричинює звуження бронхів Дія на шлунково-кишковий тракт

Підсилює глюконеогенез Регулює кровообіг шлунково-кишкового тракту Промітогенні ефекти

Стимулює ріст клітин у різноманітних клітинних лініях

1 Модифіковано з Thomas CP, Simonson MS, Dunn MJ: Endo-thelin: Receptors and transmembtane signals. News Physiol Sci 1992;7:207.

пептидаза — кініназа II — інактивує брадикінін і лізилбрадикінін шляхом відщеплення Phe-Arg від С-кінця. Кініназа II — це той самий ензим, що й ангіотензин ІІ-перетворю-вальний ензим (див. Розділ 24), який відщеплює His-Leu від С-кінця ангіотензину І.

Брадикінін і лізилбрадикінін формуються з двох білків-попередників — високомолекулярного і низькомолекулярного кініногенів (рис. 31-4). Вони утворюються шляхом альтернативного сплайсингу одного гена, розміщеного на хромосомі 3. Біологічна активність брадикініну і лізилбра-дикініну однакова, і незрозуміло, чому утворюються саме два кініни.

JKII |КІ

Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg

Амінопептидаза

Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg

їки ІКІ

Рис. 31-3. Кініни. Лізилбрадикінін (угорі) під дією амінопептидази перетворюється на брадикінін (унизу). Пептидази інак-тивовані кініназою І (КІ) або кініназою II (КІІ) у ділянках, позначених короткими стрілками.

РЕГУЛЮВАННЯ СЕРЦЕВО-СУДИННОЇ СИСТЕМИ / 549

Утворення пептидів з їхніх попередників відбувається за допомогою протеаз, які називають калікреїнами. У людей утворення калікреїнів кодоване родиною з трьох генів, розміщених на 19-й хромосомі. Є два види калікреїнів: калікреїн плазми, який циркулює в неактивній формі, і тканинний калікреїн, який міститься головно на апікальній мембрані клітини, що є важливою для транспортування електролітів. Тканинний калікреїн виявляють у багатьох тканинах, у тім числі потових та слинних залозах, підшлунковій залозі, передміхуровій залозі, кишці та нирках. Під дією тканинного калікреїну з високомолекуляр-ного та низькомолекулярного кініногенів утворюється лізилбрадикінін. Калікреїн плазми під час активування діє на високомолекулярний кініноген, спричинюючи утворення брадикініну.

Перетворення неактивного калікреїну плазми (прекалі-креїну) в активну форму — калікреїн — відбувається під впливом активного фактора XII, який ініціює внутрішній механізм процесу зсідання крові. Калікреїн активує фактор XII за механізмом позитивного зворотного зв’язку. Здатність активувати фактор XII має також високомолекулярний кініноген (див. рис. 27-25).

Дія кінінів подібна до дії гістаміну. Переважно вони відіграють роль тканинних гормонів, хоча в невеликій кількості циркулюють у крові. Кініни зумовлюють скорочення м’язів внутрішніх органів. Гладкі м’язи судин вони розслаблюють, діючи опосередковано через NO, і таким способом, знижують тиск крові. Кініни також збільшують проникність капілярів, приваблюють лейкоцити і спричинюють біль у місці підшкірної ін’єкції. Вони утворюються протягом активної секреції в потових і слинних залозах та екзокринних відділах підшлункової залози (див. Розділ 26). Крім того, кініни забезпечують посилення кровообігу в цих тканинах у момент активної секреції. Кініни містяться також у нирках, де їхня функція остаточно не з’ясована.

Ідентифіковано два види брадикінінових рецепторів -В, і В2. їхні амінокислотні залишки на 36% ідентичні. Обидва види належать до серпентинових рецепторів, зв’язаних з G-білками. Рецептори Вр можливо, беруть участь у реалізації здатності кінінів спричиняти біль, однак їхній розподіл і функція вивчені мало. Рецептори В2 дуже подібні до Н2-рецепторів і містяться у багатьох тканинах.

XII-►ХІ

І

Іа-► Зсідання

1

Калікреїн

плазми *-

-Прекалікреїн

\

Кініноген ВММ —s—-

-► Брадикінін

Кініноген НММ —

-► Лізилбрадикінін

Калікреїн

тканин

Рис. 31-4. Утворення кінінів з кініногенів високої (ВММ) і низької молекулярної маси (НММ).

                                                                                                                                                                  

Адреномедулін

Адреномедулін (AM) — це депресорний поліпептид, який уперше виділено з клітин феохромоцитоми. З його прогормона утворюється ще один депресорний поліпептид — проадреномедулін амінокінцевий 20 пептид (ПАМП). AM також пригнічує виділення альдостерону у тварин з виснаженим резервом натрію хлориду і зумовлює депресорний ефект унаслідок посиленого продукування NO. ПАМП діє шляхом пригнічення активності периферійних симпатичних нервів.

Крім мозкового шару надниркових залоз, AM і ПАМП містяться в плазмі та багатьох інших тканинах, у тім числі нирках і головному мозку. Однак роль AM і ПАМП (якщо така є) у регулюванні серцево-судинної системи остаточно нез’ясована.

                                                                                                                                                                  

Найтрійуретичні гормони

Передсердний натрійуретичний пептид (ANP) утворю-, ється в серці (див. Розділ 24), він протидіє ефектам судинозвужувальних речовин і знижує артеріальний тиск. Однак остаточно його роль у регулюванні кровообігу наразі не не з’ясована. Натрійуретичний інгібітор Na^-K+-ATO-a3H, який тепер уважають ендогенним оубаїном (строфантином), не знижує, а навпаки, підвищує тиск крові.

                                                                                                                                                                  

Судинозвужувальні речовини, що циркулюють у крові

Вазопресин — це сильна судинозвужувальна речовина, однак у разі введення здоровим людям вона суттєво не змінює рівня артеріального тиску внаслідок компенсаторного зменшення ударного об’єму. Його роль у регулюванні артеріального тиску описана у Розділі 14.

Норадреналін має системну судинозвужувальну дію, тоді як адреналін розширює судини скелетних м’язів і печінки. У Розділі 20, де детально описано вплив катехо-ламінів на серцево-судинну систему, зазначено про порівняно неважливу роль норадреналіну, що циркулює, на відміну від норадреналіну, який виділяють вазомоторні нерви.

Октапептид ангіотензин II зумовлює системну судинозвужувальну дію. Він утворюється з ангіотензину І, який відщеплюється від ангіотензиногену, що постійно циркулює в крові, під впливом реніну (див. Розділ 24). Утворення ангіотензину II стимульоване посиленим виділенням реніну, що зумовлене зниженням артеріального тиску або зменшенням об’єму позаклітинної рідини. Це сприяє підтриманню рівня артеріального тиску. Ангіотензин II також спричинює затримку води і стимулює виділення альдостерону. Посилене утворення ангіотензину II є частиною гомеостатичного механізму, спрямованого на підтримання об’єму ПКР (див. Розділ 20). Крім того, ренін-ангіотензи-нові системи є у багатьох інших органах, можливо, одна з них — у стінках кровоносних судин. Ангіотензин II, який утворюється у судинній стінці, може відігравати важливу роль у разі деяких форм артеріальної гіпертензії.

Уротензин-ІІ — поліпептид, уперше виділений зі спинного мозку риб, який міститься у серці і судинній стінці. Це найсильніший відомий сьогодні вазоконстриктор у ссавців. Однак його фізіологічна роль наразі остаточно не з’ясована.

                                                                                                                                                                  

МЕХАНІЗМИ СИСТЕМНОГО НЕРВОВОГО РЕГУЛЮВАННЯ

                                                                                                                                                                  

Нервові механізми регулювання

Хоча артеріоли та інші судини опору мають найщіль-нішу іннервацію, усі кровоносні судини, за винятком капілярів і венул, містять гладкі м’язи й іннервовані руховими волокнами із симпатичного відділу автономної нервової системи. Волокна, що проходять до судин опору, регулюють тканинний кровообіг і рівень артеріального тиску; волокна, що проходять до ємнісних судин, регулюють об’єм крові, яка депонується у венах. Більшість вен має незначну іннервацію, однак вени внутрішніх органів — багату. Звуження вен відбувається під дією тих самих подразників, які активують судинозвужувальні нерви артеріол. Унаслідок цього зменшується ємність венозних судин, збільшується кількість крові, яка надходить до серця, і кров перерозподіляється в артеріальний відділ системи кровообігу.

                                                                                                                                                                  

Іннервація кровоносних судин

Норадренергічні волокна закінчуються в судинах усіх ділянок організму (рис. 31-5). За функцією вони судинозвужувальні. Крім вазоконстрикторної іннервації, судини опору скелетних м’язів мають судинорозширювальні волокна, які хоча й проходять з симпатичними нервами,

Рис. 31-5. Норадренергічні нервові волокна, що іннервують кровоносні судини очеревини щурів. Стрілками позначено напрям плину крові (відтворено за дозволом з Furness JB, Marshall JM: Correlation of the directly observed responses of mesentric vessels of the rat to nerve stimulation and noradrenaline with the distribution of adrenetic nerves. J Physiol 1974;75: 239).

належать до холінергічних (симпатична судинорозширювальна система). Є дані, які свідчать про наявність холінергічної іннервації у кровоносних судинах серця, легень, нирок і матки. Пучки норадренергічних і холінергічних волокон утворюють сплетення у зовнішньому шарі стінки артеріол. Волокна з численними варикозними розширеннями поширюються від цих сплетень до середньої оболонки і закінчуються на зовнішній поверхні гладких м’язів, не проникаючи в них. Трансмітери проникають у внутрішні ділянки середньої оболонки шляхом дифузії, і біопотенціал поширюється від однієї гладком’язової клітини до іншої через щілинні контакти.

Тонічні імпульси не характерні для судинорозширювальних волокон, однак вазоконстрикторним волокнам більшості судинних лож притаманна деяка тонічна активність. У випадку перерізання симпатичних нервів (сим-патектомії) кровоносні судини розширюються. У більшості тканин розширення судин зумовлене зменшенням рівня тонічної активності вазоконстрикторних нервів. Однак у скелетних м’язах судини можуть розширюватися також унаслідок активування симпатичної судинорозширювальної системи (табл. 31-3).

Багато кровоносних судин іннервовані волокнами, в яких утворюються поліпептиди. Холінергічні нерви міс-

Таблиця 31-3. Фактори, які впливають на діаметр артеріол

Звуження

Розширення

Місцеві фактори

Місцеве зниження температури Авторегулювання

Збільшення вмісту С02 і зменшення 02 Збільшення вмісту К+, аденозину, лактату та ін. Місцеве зниження pH Місцеве підвищення температури

Ендотеліальні фактори

Ендотелін-1 Місцево виділений серотонін тромбоцитів Тромбоксан А2

N0

Кініни

Простациклін

Гормони, що циркулюють у крові

Адреналін (за винятком скелетних м’язів і печінки) Норадреналін Аргініновий вазопресин (АВП)

Ангіотензин II Циркулювальний інгібітор ІЧа++-АТФ-ази Нейропептид У

Адреналін у скелетних м’язах і печінці CGRPa Речовина Р

Гістамін

ANP

ВІП

Нервові фактори

Посилена імпульсація норадренергічних вазомоторних нервів

Послаблена імпульсація норадренергічних вазомоторних нервів

Активування холінергічних судинорозширювальних волокон, що проходять до скелетних м’язів

РЕГУЛЮВАННЯ СЕРЦЕВО-СУДИННОЇ СИСТЕМИ / 551

тять також ВІП, який спричинює розширення судин. У норадренергічних постгангліонарних симпатичних волокнах формується також нейропептид Y, який є вазоконст-риктором. У чутливих нервах, які закінчуються біля кровоносних судин, містяться речовина Р і CGRPoc, які зумовлюють розширення судин.

Аферентні імпульси в чутливих нервах від шкіри переходять антидромно вниз по гілках чутливих нервів, які іннервують кровоносні судини. Ці імпульси призводять до виділення речовини Р з нервових закінчень. Речовина Р спричинює розширення судин і підвищення проникності капілярів. Цей місцевий нервовий механізм називають аксонним рефлексом (див. рис. 32-17). Інші серцево-судинні рефлекси відбуваються за участю центральної нервової системи.

Барорецептори-ч

Артеріальний

тиск

Стовбур

мозку

Частота серцевих ^ скорочень

Ударний об єм

Діаметр судин

                                                                                                                                                                  

Іннервація серця

Імпульси, що надходять по норадренергічних нервах до серця, зумовлюють збільшення частоти (хронотропний ефект) і сили серцевих скорочень (інотропний ефект). Вони пригнічують також ефекти стимулювання блукаючих нервів, можливо, завдяки виділенню нейропептиду Y, який є котрансмітером у симпатичних нервових закінченнях. Імпульси, які надходять до серця по холінергічних волокнах блукаючих нервів, зменшують частоту серцевих скорочень. У стані спокою для симпатичних нервів серця характерна помірна тонічна активність. У людей та великих тварин їй протидіє більше виражена тонічна імпуль-сація блукаючих нервів (тонус блукаючих нервів). У тварин в експерименті з перерізаними блукаючими нервами частота серцевих скорочень збільшується. Після введення парасимпатолітичних препаратів, таких як атропін, частота серцевих скорочень у людей збільшується з 70 (у стані спокою в нормі) до 150-180 ударів за 1 XBv Це пояснюють тим, що парасимпатичний тонус перестає протидіяти симпатичному. У людей в разі одночасної блокади норадре-нергічної і холінергічної систем частота серцевих скорочень становить приблизно 100 ударів за 1 хв.

                                                                                                                                                                  

Вазомоторний контроль

Симпатичні нерви, які спричинюють звуження артеріол і вен, а також збільшують ударний об’єм, мають тонічну активність (постійно посилюють нервові імпульси). Регулювання рівня артеріального тиску відбувається внаслідок зміни цієї тонічної активності (рис. 31-6). Артеріальний тиск залежить від активності рефлексів спинного мозку, однак передусім його контролює група нейронів довгастого мозку, яку називають вазомоторною ділянкою, або вазомоторним центром.

Нейрони, які забезпечують посилення симпатичного впливу на кровоносні судини і серце (рис. 31-7), проходять до симпатичних прегангліонарних нейронів у складі про-міжнобічного (ПБ) стовпа спинного мозку. З обох боків тіла цих нейронів містяться ближче до м’якої оболонки в ростральній вентролатеральній ділянці довгастого мозку (РВЛД). їхні аксони проходять дорсально і медіально, а потім опускаються в складі бічного стовпа спинного мозку до ПБ стовпа. Вони містять PNMT (див. Розділ 4), однак збуджувальний трансмітер, який вони виділяють, — це швидше глутамат, ніж адреналін.

Рис. 31-6. Контроль рівня артеріального тиску за принципом зворотного зв’язку.

Імпульси, які надходять із довгастого мозку, діють також на частоту серцевих скорочень через блукаючі нерви. Нейрони, від яких починаються волокна блукаючих нервів, містяться у дорсальному ядрі блукаючого нерва і подвійному ядрі (рис. 31-8).

З посиленням вазоконстрикторного впливу простежується звуження артеріол і підвищення артеріального тиску. Здебільшого ці зміни супроводжуються звуженням вен і зменшенням об’єму депонованої венозної крові, хоча не завжди у ємнісних судинах відбуваються зміни, аналогічні до змін у судинах опору. Частота серцевих скорочень і ударний об’єм крові теж збільшуються з посиленням активності симпатичного відділу. Одночасно збільшується хвилинний об’єм серця. У цьому разі, як звичайно, послаблюється тонічна активність волокон блукаючих нервів, що іннервують серце. І навпаки, у випадку послаблення активності вазомоторного центру судини розширюються, артеріальний тиск знижується, депонування крові у ємнісних судинах посилюється. Здебільшого одночасно зменшується частота серцевих скорочень. Однак цей ефект головно зумовлений посиленням впливу блукаючих нервів на серце.

                                                                                                                                                                  

Аферентні шляхи до вазомоторного центру

Аферентні волокна, які сходяться у вазомоторному центрі, наведені у табл. 31-4. До них належать не тільки дуже важливі волокна, що проходять від барорецепторів артерій і вен, а й волокна від інших ділянок нервової системи, а також від каротидних та аортальних хеморецепторів. Крім того, деякі стимули діють безпосередньо на вазомоторний центр.

Є низхідні шляхи до вазомоторного центру, які проходять від кори головного мозку (зокрема, лімбічної кори) і прямують до гіпоталамуса. Ці волокна беруть участь у підвищенні артеріального тиску і розвитку тахікардії під впливом емоційних факторів, таких як статеве збудження та гнів. Зв’язки між гіпоталамусом і вазомоторним центром є реципрокними, а аферентні імпульси зі стовбура мозку замикають петлю.

Довгастий

Рис. 31-7. Головні шляхи, які беруть участь у регулюванні довгастим мозком рівня артеріального тиску. Показані еферентні шляхи блукаючого нерва, які сповільнюють роботу серця. У круглих дужках зазначені можливі нейротрансмітери нервових шляхів; Глу — глутамат; ГАМК — у-аміномасляна кислота; Ах — ацетилхолін; НА — норадреналін; ПБ — проміжнобічний стовп; ПоЯ — поодиноке ядро; КВЛД, ПВЛД, РВЛД — каудальна, проміжна і ростральна вентролатеральні ділянки довгастого мозку; IX і X — язикогорловий і блукаючий нерви.

Наповнення легень повітрям приводить до розширення судин і зниження артеріального тиску. Ця реакція відбувається за участю аферентних волокон блукаючого нерва, що проходять від легень і спричинюють послаблення активності вазомоторного центру. Біль, як звичайно, зумовлює підвищення артеріального тиску завдяки аферентним імпульсам, що переходять від ретикулярної формації до вазомоторного центру. Однак тривалий біль може спричиняти розширення судин і запаморочення.

                                                                                                                                                                  

Соматосимпатичний рефлекс

Біль зумовлює підвищення артеріального тиску. Аферентні імпульси від скелетних м’язів, що працюють, можливо, спричинюють подібний пресорний ефект. Ця реакція відбувається за участю СІ нейронів ростральної вентрола-теральної ділянки довгастого мозку. Звуження судин у

відповідь на стимулювання соматичних аферентних нервів називають соматосимпатичним рефлексом. Нервові шляхи, які беруть участь у цій реакції, зображено на рис. 31-9.

                                                                                                                                                                  

Барорецептори

Барорецептори — це рецептори, подразнення яких відбувається під час розтягування стінок серця і кровоносних судин. Рецептори сонної пазухи (каротидного синуса) і дуги аорти беруть участь у регулюванні артеріального кровообігу. Барорецептори містяться також у стінках правого і лівого передсердь у місцях впадіння верхньої та нижньої порожнистих і легеневих вен, а також у судинах легень, їх у відділах малого кола кровообігу з низьким тиском називають кардіопульмональними рецепторами. Оскільки подразнення барорецепторів відбувається в разі розтягування ділянок, у яких вони локалізовані, то підвищення

РЕГУЛЮВАННЯ СЕРЦЕВО-СУДИННОЇ СИСТЕМИ / 553

Дорсальне

Рис. 31-8. Головні шляхи, які беруть участь у регулюванні довгастим мозком частоти серцевих скорочень за допомогою блукаючих нервів. Нейрони ЯПШ (штрихова лінія) проходять до прегангліонарних парасимпатичних нейронів дорсального моторного ядра блукаючого нерва і подвійного ядра. Пост-гангліонарні холінергічні нейрони іннервують передсердя і шлуночки; Пір — піраміда; XII — ядро під’язикового нерва (модифіковано з Standish R, Enquist LH, Schwaber JS: Innervation of the heart and its central medullary origin defined by viral tracing. Science 1994;263:232).

тиску у цих структурах призводить до сильнішої імпуль-сації від барорецепторів. Імпульси від барорецепторів надходять по аферентних волокнах язикогорлового і блукаючого нервів до довгастого мозку. Більшість цих волокон закінчується у ядрі поодинокого шляху (ЯПШ), збуджувальним трансмітером названих волокон є, можливо, глутамат. Від ЯПШ відходять збуджувальні глутамінергічні волокна до каудальної і проміжної вентролатеральних

Таблиця 31-4. Фактори, що впливають на активність вазомоторного відділу довгастого мозку

Пряме стимулювання

со2

Гіпоксія

Збуджувальні впливи

Від кори через гіпоталамус Від больових шляхів і м’язів Від каротидних і аортальних хеморецепторів Пригнічувальні впливи Від кори через гіпоталамус Від легень

Від каротидних, аортальних і кардіопульмональних барорецепторів

Рис. 31-9. Соматосимпатичний рефлекс. Імпульси від рецепторів шкіри та м’язів проходять до РВЛД довгастого мозку, аксони клітин РВЛД — безпосередньо до проміжнобічного стовпа (ПБ), де вони закінчуються на прегангліонарних симпатичних нейронах; НМН — нижня мозочкова ніжка; НОЯ — нижнє оливне ядро; ППП — присередній поздовжній пучок; ПЯ — подвійне ядро; ПоЯ — поодиноке ядро; П — піраміда; ЯСШТН — ядро спинномозкового шляху трійчастого нерва (відтворено за дозволом з Reis DJ, Ruggerio DA, Morrison SF: The C, area of the rostal ventrolateral medulla oblongata: A critical brainstem region for control of resting and reflex integration of arterial pressure. Am J Hypertens 1989;2:363S).

ділянок довгастого мозку, де вони стимулюють гальмівні нейрони, які виділяють ГАМК. Ці нейрони надходять у ростральну вентролатеральну ділянку. Є також збуджувальні, можливо багатонейронні, шляхи від ЯПШ до моторних нейронів блукаючого нерва у дорсальному ядрі і до подвійного ядра. Отже, посилення імпульсації від барорецепторів пригнічує тонічну активність судинозвужувальних симпатичних нервів і стимулює дію блукаючих нервів на серце, розширення артеріол і вен, що призводить до зменшення хвилинного об’єму і зниження артеріального тиску.

Вільям Ф. Ґанонґ. Фізіологія людини