Продукування яєчками естрогенів

Понад 80% естрадіолу та 95% естрону у плазмі дорослого чоловіка утворюється шляхом ароматизації циркулю-вального тестостерону й андростендіону. Решта походить з яєчок. Деяка частина естрадіолу у тестикулярній венозній крові виникає в клітинах Лейдіга, проте інша частина також утворюється шляхом ароматизації андрогенів у клітинах Сертолі. У чоловіків рівень естрадіолу в плазмі становить 20-50 пг/мл (73-184 пмоль/л), а рівень загального виді-

Лютеїнізу вальний

Регулювання

гонадотропіну>

Спермато

генез

Статева

диференціація

Вольфієве

подразнення

Зовнішня

вірилізація

Статеве дозрівання під час пубертату

Рис. 23-22. Схематичне зображення дії тестостерону (суцільні стрілки) та дигідротестостерону (штрихові стрілки). Зазначимо, що обидва зв’язуються з тим самим рецептором, однак ДГТ — ефективніше (відтворено за дозволом з Wilson JD, Griffin JE, Russel W: Steroid 5a-reductase 2 deficiency. Endocr Rev 1993; 14:577).

лення — приблизно 50 мкг/добу (184 нмоль/добу). На відміну від жінок, у чоловіків з віком помірно збільшується утворення естрогенів.

                                                                                                                                                                  

РЕГУЛЮВАННЯ ФУНКЦІЇ ЯЄЧОК

ФСГ є тропним до клітин Сертолі, спільно з андрогенами підтримує гаметогенну функцію яєчок, а також стимулює виділення АВР та інгібіну, який завдяки зворотному зв’язку пригнічує виділення ФСГ. ЛГ тропний до клітин Лейдіґа і стимулює виділення тестостерону, який унаслідок зворотного зв’язку пригнічує виділення ЛГ. Ураження гіпоталамуса у тварин та захворювання гіпоталамуса в людини призводить до атрофії яєчок і втрати їхньої функції.

                                                                                                                                                                  

Інгібін

Тестостерон у плазмі знижує рівень ЛГ, однак не впливає на рівень ФСГ, за винятком великих доз. Рівень ФСГ у плазмі збільшується у пацієнтів з атрофією звивистих сім’яних канальців, проте з нормальним рівнем тестостерону та виділенням ЛГ. Ці спостереження сприяли ідентифікації інгібіну — фактора тестикулярного походження, який пригнічує виділення ФСГ. Розрізняють два інгібіни у витягах з яєчок у чоловіка та в антральній рідині фолікулів яєчників жінки. Вони складаються із трьох поліпептидних суб-одиниць: глікозильованої (3-субодиниці (молекулярна маса 18 000) та двох неглікозильованих р-субодиниць РА і рв, (молекулярна маса кожної 14 000). Субодиниці утворюються з білків-попередників (рис. 23-23); а-субодиниця з’єднується з рА, щоб утворити гетеродимер, та з рв для утворення іншого гетеродимера, де субодиниці зв’язані дисульфідними зв’язками. Як арА (інгібін А), так і арв (інгібін В) пригнічують виділення ФСГ, безпосередньо діючи на гіпофіз, хоча сьогодні доведено, що саме інгібін В регулює виділення ФСГ у дорослих жінок та чоловіків.

[

[

а-попередник » ~ ~ Т~

рА-попередник

рв-попередник

а і і

Р

Інгібін А

а [

Рв Q

]

Інгібін В

Рд

Рв

Рв

Активіни

Рис. 23-23. Білкові попередники інгібіну та різні інгібіни й активіни, які утворюються із карбоксильних кінцевих ділянок цих попередників; SS — дисульфідні зв’язки.

Місцем продукування інгібінів є клітини Сертолі у чоловіків і гранульозні клітини у жінок.

Крім того, утворюються гетеродимери рдрв та гомоди-мери рАрА і РВ(3В Вони швидше стимулюють, а не пригнічують виділення ФСГ, тому їх називають активінами. їхня роль у репродукуванні досі не з’ясована. Інгібіни та активіни належать до суперродини білків ТФРр, які є димер-ними поліпептидними факторами росту. До цієї родини належать також ІРМ (див. вище). Клоновано два акти-вінові рецептори, обидва виявилися сериновими кіназами. Зазначимо, що інгібіни та активіни виявлені не тільки у гонадах, а й у мозку та багатьох інших тканинах. У кістковому мозку активіни задіяні у розвитку лейкоцитів; у період ембріонального розвитку вони беруть участь у формуванні мезодерми. Нормальний розвиток мишей із цілеспрямованою делецією гена а-субодиниці інгібіну закінчувався виникненням пухлини строми гонад. Тому цей ген також уважають супресором пухлинного росту.

У плазмі активіни та інгібіни зв’язує а2-макроглобулін. У тканинах активіни зв’язані чотирма глікопротеїнами, які називають фолістатинами. Зв’язування активінів інакти-вує їхню біологічну активність. Вплив фолістатинів на інгібіни та їхня фізіологічна функція не з’ясовані.

                                                                                                                                                                  

Шлях зворотного зв’язку стероїдів

Робоча гіпотеза щодо регулювання функції яєчок відображена на рис. 23-24. Кастрація супроводжується збільшенням гіпофізарного вмісту та виділенням ФСГ і ЛГ, а ураження гіпоталамуса запобігає цьому збільшенню. Тестостерон пригнічує виділення ЛГ, діючи безпосередньо на передню частку гіпофіза і пригнічуючи виділення ГнРГ

Рис. 23-24. Схема взаємозв’язків між гіпоталамусом, передньою часткою гіпофіза та яєчками. Суцільними стрілками показано стимулювання, штриховими — пригнічення. Порівняйте з рис. 18-13, 20-20, 22-11, 23-38.

ГОНАДИ: РОЗВИТОК І ФУНКЦІЇ РЕПРОДУКТИВНОЇ СИСТЕМИ / 397

гіпоталамусом. Інгібін діє на передню частку гіпофіза, пригнічуючи виділення ФСГ.

У відповідь на ЛГ частина тестостерону, виділена клітинами Лейдіґа, впливає на епітелій звивистих сім’яних канальців і спричинює високу локальну концентрацію андрогенів у клітинах Сертолі, необхідну для нормального сперматогенезу. Системне призначення тестостерону не підвищує рівня андрогенів у яєчках до високих показників і пригнічує виділення ЛГ. Внаслідок систематичного приймання тестостерону простежується зменшення кількості сперматозоїдів. Терапію тестостероном запропоновано як засіб контрацепції для чоловіків, однак тестостерон у дозах, необхідних для пригнічення сперматогенезу, зумовлює затримку натрію і води в організмі. Сьогодні досліджують можливість використання інгібінів як контрацептивних засобів для чоловіків.

                                                                                                                                                                  

ПОРУШЕННЯ ФУНКЦІЇ яєчок Крипторхізм

Яєчка розвиваються у черевній порожнині і в нормі опускаються в калитку під час внутрішньоутробного розвитку. Опускання яєчок у пахову ділянку залежить від ІРМ, а з пахової ділянки у калитку — від інших факторів. Неповне опускання з одного чи обох боків трапляється у 10% новонароджених хлопчиків, у яких яєчка залишаються у черевній порожнині чи паховому каналі. У деяких випадках лікування гонадотропним гормоном прискорює опускання, або ж дефект коригують хірургічним способом. Як звичайно, яєчка опускаються самовільно, і відсоток хлопчиків із неопущенням яєчок (крипторхізм) зменшується до 2% у віці одного року і 0,3% після настання пубертату. Сьогодні рекомендують якомога раніше лікувати це порушення, оскільки є високий ризик злоякісного пухлинного переродження у неопущених яєчках порівняно із опущеними у калитку. Крім того, із настанням пубертату вища температура в черевній порожнині з часом спричинює незворотне ушкодження сперматогенного епітелію.

                                                                                                                                                                  

Чоловічий гіпогонадизм

Клінічна картина чоловічого гіпогонадизму залежить від періоду, коли виникла тестикулярна недостатність: до чи після настання пубертату. Якщо у дорослих це зумовлено захворюванням яєчок, то рівень циркулювального гонадотропіну підвищений (гіпергонадотропний гіпогонадизм), а якщо є наслідком порушень гіпофіза чи гіпоталамуса (синдром Калмана; див. Розділ 14) — то знижений (гіпогонадотропний гіпогонадизм). Якщо ж ендокринна функція яєчок втрачена в юнацькому віці, то вторинні статеві ознаки повільно регресують, оскільки потрібна хоча б мінімальна кількість андрогенів для їхнього підтримання після первинного усталення. Ріст гортані у дорослому віці є постійним, і голос залишається грубим. У чоловіків, кастрованих дорослими, виникає незначна втрата лібідо, хоча здатність до статевого акту зберігається ще деякий час. Вони періодично мають припливи жару і є дратівливішими, пасивними та депресованими порівняно з чоловіками, у яких здорові яєчка. Якщо недостатність клітин Лейдіґа простежується з дитинства, то розвивається клінічна

картина євнухоїдизму. У віці понад 20 років особи з євнухоїдизмом мають характерний високий зріст, хоча вони не настільки високі, як гіпергіпофізарні велетні, оскільки їхні епіфізи відкриті, і ріст триває після настання нормального віку пубертату. Вони мають вузькі плечі і малорозвинені м’язи, їхня фігура нагадує фігуру дорослої жінки. Статеві органи у них малі, а голос дуже високий. Волосся в акси-лярній ділянці та ділянці лобка росте, оскільки зберігається виділення адренокортикальних андрогенів. Проте воно рідкісне, а на лобку має швидше жіночу форму трикутника з основою угорі, ніж чоловічу — трикутник з основою внизу (чоловічий щит).

                                                                                                                                                                  

Пухлини, що їх виділяють андрогени

Гіперфункцію яєчок, якщо нема пухлинних утворів, не можливо виявити. Пухлини клітин Лейдіґа, які виділяють андрогени, трапляються зрідка і зумовлюють ендокринні симптоми, які можна виявити у хлопчиків препубертат-ного віку, у яких настає передчасний псевдопубертат (див. табл. 23-2).

                                                                                                                                                                  

ЖІНОЧА СТАТЕВА СИСТЕМА

                                                                                                                                                                  

МІСЯЧНИЙ ЦИКЛ

Жіноча статева система (рис. 23-25), на відміну від чоловічої, підпадає під регулярні циклічні зміни, які телеологічно розцінюють як періодичні приготування до запліднення і вагітності. У людини та інших ссавців їх називають місячними циклами. їхньою очевидною ознакою є періодичні піхвові кровотечі. Вони виникають із відшаруванням слизової оболонки матки (місячна). Тривалість циклу у жінок неоднакова, проте в середньому становить 28 днів (від першого дня однієї місячної до першого дня наступної). Дні циклу позначають номерами, починаючи з першого.

                                                                                                                                                                  

Яєчниковий цикл

Від моменту народження під капсулою яєчника міститься багато примордіальних фолікулів. У кожному з них є незріла яйцеклітина (рис. 23-26). На початку кожного циклу декілька фолікулів збільшуються в розмірах, і довкола яйцеклітини утворюється порожнина (фолікулярна печера), заповнена фолікулярною рідиною. У людини один фолікул в одному з яєчників починає швидко рости і на шостий день стає домінантним фолікулом, тоді як інші регресують, формуючи атретичні фолікули. Атретичний процес передбачає апоптоз. Як відбувається вибір одного фолікула, який стає домінантним під час фолікулярної фази місячного циклу, не з’ясовано. Можливо, це пов’язане зі здатністю фолікула секреіувати естроген, потрібний для кінцевого дозрівання. У випадку, коли жінці роблять ін’єкції високоочищеного гіпофізарного гонадотропіну людини, одночасно може розвиватися багато фолікулів.

Структура зрілого (граафового) фолікула яєчника схематично показана на рис. 23-26. Клітини внутрішньої

Яєчник Пряма кишка

Маткова труба Матка

Піхва

Сечівник

Сечовий

міхур

Рис. 23-25. Жіноча статева система.

теки фолікула є головним джерелом естрогенів, що циркулюють у кров’яному руслі. Крім того, внутрішня фолікулярна рідина має високий вміст естрогенів, більша частина з яких походить безпосередньо з гранульозних клітин (див. нижче).

Приблизно на 14-й день циклу наповнений фолікул розривається, і яйцеклітина виходить у черевну порожнину. Це процес овуляції. Яйцеклітину захоплюють фімбріальні кінчики маткових труб (яйцеводів). Далі вона переходить до матки і, якщо вагітність не настає, виходить через піхву.

Примордіальний інтерстиціальна Антральний Ембріональний фолікул клітинна маса фолікул епітелій,

Строма

яєчника

Кровоносні

судини

Білувате

тіло

Жовте тіло, що регресує

Зовнішня тека Внутрішня тека

Зернистий шар Фолікулярна рідина

Зрілий

фолікул

Антрум

Геморагічне

тіло

Овульований

овоцит

Зріле жовте тіло

Атрезований

фолікул

Рис. 23-26. Схематичне зображення яєчників ссавців, на якому простежено розвиток фолікула, утворення жовтого тіла і в центрі атрезія фолікула. Частина стінки зрілого фолікула збільшена у верхньому правому куті. Інтерстиціальна клітинна маса не виражена у приматів (відтворено за дозволом з Gorbman A, Bern Н: Textbook of Comparative Endocrinology. Wiley, 1962).

ГОНАДИ: РОЗВИТОК І ФУНКЦІЇ РЕПРОДУКТИВНОЇ СИСТЕМИ / 399

Фолікул, який розривається під час овуляції, відразу заповнюється кров’ю, утворюючи те, що деколи називають геморагічним тілом. Незначна кровотеча з фолікула у черевну порожнину може спричинити подразнення очеревини і короткочасний біль низом живота. Гранульозні клітини і клітини теки вистилки фолікула відразу починають проліферувати, і згусток крові швидко заміщується жовтуватими лютеальними клітинами, які багаті на ліпіди й утворюють жовте тіло. Це ініціює лютеїнову фазу місячного циклу, під час якої лютеальні клітини виділяють естрогени та прогестерон. Ріст жовтого тіла залежить від достатності кровопостачання, є докази, що у цьому процесі важливу роль відіграє судинний ендотеліальний фактор росту (див. Розділ 20).

Якщо настає вагітність, то жовте тіло персистує, і місячні, як звичайно, не відбуваються аж до пологів. Якщо ж вагітність не настає, то жовте тіло починає дегенерувати протягом чотирьох днів до наступної місячної (24-й день циклу), і його заміщує рубцева тканина, утворюючи білувате тіло.

У багатьох ссавців яєчниковий цикл дуже подібний до людського, за винятком того, що у багатьох видів овулює більше одного фолікула, і це закінчується народженням багатьох особин. Жовте тіло утворюється також у деяких доссавцевих видів.

У людини після народження нові яйцеклітини вже не утворюються. Під час внутрішньоутробного розвитку яєчники містять понад 7 млн примордіальних фолікулів. Проте багато з них підлягають атрезії (інволюції) до народження, тоді як інші зникають після народження. На момент народження є близько 2 млн яйцеклітин, однак 50% з них атрезо-вані. Мільйон із тих, які є нормальними, у цей час підлягає першій частині першого мейотичного поділу і зупиняється у стадії профази, в якій ті, котрі вижили, існують аж до зрілості. Атрезія триває і під час розвитку, тому кількість яйцеклітин в обох яєчниках під час пубертату менше 300 000 (див. рис. 23-13). За цикл тільки одна яйцеклітина (чи близько 500 протягом нормального репродуктивного життя) досягає зрілості; ті, що залишилися, дегенерують. Перший мейотичний поділ завершується тільки перед овуляцією. Одна з дочірних клітин — вторинний ооцит — отри

мує більшу частину цитоплазми, тоді як інша — перше полярне тільце — фрагментується і зникає. Вторинний ооцит відразу ж вступає у другий мейотичний поділ, який припиняється в метафазі і закінчується, якщо сперматозоїд проникає в яйцеклітину У цей час відділяється друге полярне тільце, і з заплідненої яйцеклітини починає розвиватися новий організм. Зупинка у метафазі зумовлює, принаймні у деяких видів, утворення в яйцеклітині білка рр39тм, структура якого кодована протоонкогеном c-mos. У випадку запліднення яйцеклітини pp39mos руйнується за 30 хв калпаїном — кальційзалежною цистеїнспецифічною протеїназою.

                                                                                                                                                                  

Матковий цикл

На кінець місячної відшаровуються всі, за винятком глибоких, шари ендометрія. Під впливом естрогенів фолікула, який розвивається, товщина ендометрія протягом 4—14 днів місячного циклу швидко збільшується. Зі збільшенням товщини маткові залози видовжуються (рис. 23-27), однак не стають звивистими і поки що не секретують. Такі зміни ендометрія називають проліферативними, а цю частину циклу — проліферативною фазою, або преовуляторною, чи фолікулярною, фазою циклу. Після овуляції під впливом естрогенів та прогестерону жовтого тіла ендометрій стає ліпше васкуляризованим і злегка набрякає, а залози — звивистими (див. рис. 23-27) і починають секретувати прозору рідину. Цю фазу циклу називають секреторною, або люте-їновою. Наприкінці лютеїнової фази ендометрій, як і передня частка гіпофіза, виділяє пролактин, проте його функція до кінця не з’ясована.

До ендометрія кров надходить через два типи артерій. Поверхневі дві третини ендометрія, які відшаровуються під час місячної (функціональний шар), отримують кров через довгі звивисті спіральні артерії (рис. 23-28), тоді як глибокий шар, який залишається (базальний шар), -через короткі прямі базальні артерії.

Після регресії жовтого тіла гормональна підтримка ендометрія припиняється. Ендометрій тоншає внаслідок скручення спіральних артерій; у ньому з’являються вогнища некрозу, які зливаються між собою. Спазм і подальший некроз стінок спіральних артерій веде до появи гемо-

◄-Проліферативна фаза-► -Секреторна фаза-►

і і і і і і і і і і і і і І і і і і і і і і і і і і і і І і і

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 1 2 3

День циклу

Рис. 23-27. Зміни ендометрія під час місячного циклу.

рагій, які починають кровити і спричинюють місячну кровотечу.

Очевидно, вазоспазм виникає внаслідок локального вивільнення простагландинів, велика кількість яких у секреторному ендометрії та місячній крові, а також інфузія ПГР зумовлюють некроз ендометрію і кровотечу. Одна з теорій настання місячної полягає в тому, що в некротичних ендометріальних клітинах руйнуються лізосомні мембрани із вивільненням ензимів, які сприяють утворенню простагландинів із фосфоліпідів клітини.

З погляду функцій ендометрія проліферативна фаза місячного циклу забезпечує відновлення ендометрія після попередньої місячної, а секреторна — приготування матки до імплантації заплідненої яйцеклітини. Тривалість секреторної фази стала і становить близько 14 днів, а коливання у тривалості місячного циклу більше пов’язані із пролі-феративною фазою. Якщо запліднення під час секреторної фази не відбулося, то ендометрій відшаровується, і починається новий цикл.

Порожнина матки

Рис. 23-28. Спіральна артерія ендометрія. Зображення спіральної артерії (ліворуч) і двох маткових залоз (праворуч) ендометрія резус мавпи; рання секреторна фаза (відтворено за дозволом з Daron GH: The arterial pattern of the tunica mucosa of the uterus in the Macacus rhesus. Am J Anat 1936;58: 349).

                                                                                                                                                                  

Нормальна місячна

Кров місячних артеріального походження і лише 25% її з вен. Вона містить тканинні залишки, простагландини і велику кількість фібринолізину з ендометріальної тканини. Фібринолізин розчиняє тромби, тому ця кров у нормі не містить згустків, за винятком ситуації, коли виділення надмірні.

Середня тривалість місячних виділень — три-п’ять днів, хоча у здорової жінки вони можуть бути від 1 до 8 днів. Крововтрата в нормі може коливатися від декількох крапель до 80 мл; у середньому — ЗО мл. Втрата понад 80 мл є порушенням. Кількість виділень залежить від багатьох чинників: товщини ендометрію, приймання ліків і хвороб, що порушують механізм зсідання крові. Після місячної із базального шару регенерується новий ендометрій.

                                                                                                                                                                  

Ановуляторні цикли

У деяких випадках овуляція під час місячного циклу не настає. Такі ановуляторні цикли характерні у перші 12-18 місяців після менархе і перед настанням менопаузи. Якщо овуляція не настає, то жовте тіло не утворюється, і прогестерон не діє на ендометрій. Естрогени продовжують викликати ріст і ендометрій стає достатньо товстим, щоб почалося відшарування. Період до настання кровотечі може коливатися, однак переважно він менше 28 днів від останньої місячної. Кровотеча також буває різною — від незначної до профузної.

                                                                                                                                                                  

Циклічні зміни шийки матки

Шийка матки є продовженням тіла матки, однак вона має деякі особливі ознаки. Слизова оболонка шийки матки не підлягає циклічній десквамації, водночас у ній також відбуваються регулярні зміни. Естрогени зумовлюють потоншення слизової та її залужнення, що сприяє виживанню і просуванню сперматозоїдів. Прогестерон робить її грубілою, липкою і пористою. Під час овуляції слиз стає густішим, його еластичність збільшується настільки, що в середині циклу краплю слизу можна розтягнути у тонку нитку завдовжки 8-12 см чи й більше. Крім того, на предметному склі слиз утворює рисунок папороті (див. рис. 23-29), тоді як рідкий просто розпливається. Після овуляції та протягом вагітності слиз стає густим і не утворює малюнка папороті.

ПІХВОВИЙ цикл

Під впливом естрогенів епітелій піхви стає зроговілим; зроговілі епітеліальні клітини можна виявити у піхвовому мазку. Під дією прогестерону виділяється густий слиз, епітелій проліферує, і його інфільтрують лейкоцити. Циклічні зміни у піхвових мазках щурів досить помітні. Зміни у людини та інших видів подібні, проте не такі чіткі.

                                                                                                                                                                  

Циклічні зміни у молочних залозах

У нормі лактація не починається до закінчення вагітності, однак протягом місячного циклу простежуються циклічні зміни у молочних залозах. Естрогени зумовлюють проліферацію проток молочних залоз, а прогестерон — ріст часток і альвеол. Набрякання, чутливість і болючість грудей протягом десяти днів до місячної, очевидно, спричинені розширенням проток, гіперемією і набряком інтерсти-

ГОНАДИ: РОЗВИТОК І ФУНКЦІЇ РЕПРОДУКТИВНОЇ СИСТЕМИ / 401

Нормальний цикл, 14-й день

■> о исЯ0^?; «

О “Ж’оО

Л г, Ао ■ Р ? о

Середина лютеїнової фази, нормальний цикл

О о

РЛ*‘ЧР

Рис. 23-29. Малюнок, що його утворює шийковий слиз на предметному склі, висушений і розглянутий під мікроскопом. Прогестерон робить слиз густим і пористим. У зразку пацієнтки без овуляції (нижній) немає прогестерону для пригнічення малюнка папороті, зумовлюваного естрогенами.

ційної тканини грудей. Усі ці зміни регресують разом із симптомами під час місячної.

                                                                                                                                                                  

Зміни, які настають під час статевого акту

Під час статевого збудження у жінки відбувається виділення рідини на стінки піхви, ймовірно, внаслідок вивільнення ВІП з піхвових нервів. Змазку виділяють також вестибулярні залози. Верхня частина піхви чутлива до метричних змін, тоді як тактильне стимулювання малих статевих губ і клітора додає сексуального збудження. Це збудження підсилюють подразнення грудей і, як у чоловіків, зорові, слухові і нюхові збудники, які приводять до оргазму. Під час оргазму відбувається автономно опосередковане ритмічне скорочення стінок піхви. Імпульси також поширюються по соромітних нервах і зумовлюють ритмічне скорочення цибулино-губчастого та сіднично-печеристого м’язів. Скорочення піхви сприяють просуванню сперми, однак вони не обов’язкові для цього, оскільки запліднення яйцеклітини не залежить від оргазму

                                                                                                                                                                  

Показники овуляції

Розуміння та знання, коли під час місячного циклу настає овуляція, потрібне для виявлення вірогідності запліднення, тобто для планування сім’ї. Зручним і надійним показником часу овуляції є зміна (як звичайно, підвищення) базальної температури тіла (рис. 23-30). Жінки, зацікавлені в отриманні правильних результатів температури, повинні використовувати термометр із широким Гра

дуюванням і вимірювати температуру (оральну чи ректальну) вранці, перш ніж встати з ліжка. Причиною зміни температури під час овуляції є, ймовірно, збільшене виділення прогестерону, оскільки він має термогенний вплив (див. Розділ 14).

Хвиля виділення ЛГ, що спричинює овуляцію (див. нижче), та овуляція в нормі настає через 9 год після досягнення максимального рівня ЛГ усередині циклу (див. рис. 23-30). Яйцеклітина живе приблизно 72 год після виходу з фолікула, однак придатна до запліднення значно менше. Вивчення зв’язку між статевим актом і вагітністю дало змогу виявити, що у 36% жінок вагітність настає після статевого акту в день овуляції; у випадку статевих актів протягом наступних днів цей показник зменшується до нуля. Статеві акти за день чи два до овуляції також закінчувалися вагітністю у 36% жінок. Декілька вагітностей зафіксовано після статевих актів за три, чотири чи п’ять днів до овуляції, хоча відсоток був значно нижчим (наприклад, 8% за п’ять днів до овуляції). Деякі сперматозоїди можуть жити у статевих шляхах жінки і запліднювати навіть за 120 год до овуляції, однак найбільш фертильним періодом є 48 год до овуляції. Для тих, хто цікавиться ритмічним методом контрацепції, зазначимо, що зрідка (у літературі все ж зафіксовано) трапляються випадки, коли вагітність настає від коітусів у будь-який день циклу.

                                                                                                                                                                  

Еструс-цикл

Усі ссавці, крім приматів, не мають місячного циклу, а їхній статевий цикл називають еструс-циклом з огляду на помітний період “жару” (еструс) під час овуляції. У нормі це єдиний час статевого потягу в осіб жіночої статі (див. Розділ 15). У деяких видів зі спонтанною овуляцією та еструс-циклами, наприклад, у щурів, епізодичних піхвових кровотеч не виникає, однак відбу ваються ендокринні зміни, такі як під час місячного циклу. В інших видів овуляція індукована копуляцією (рефлекторна овуляція).

                                                                                                                                                                  

ГОРМОНИ ЯЄЧНИКА

                                                                                                                                                                  

Хімічна будова, біосинтез та метаболізм естрогенів

Естрогенами природного походження є 17Р-естрадіол, естрон і естріол (рис. 23-31). Це С]8-стероїди (див. рис. 20-7), тобто вони не мають бокової метальної групи у 10-му положенні чи А4-3-кето конфігурації в А-кільці. Головно їх секретують Гранульозні клітини фолікулів яєчників, жовте тіло і плацента. Шлях біосинтезу передбачає їхнє утворення з андрогенів. Вони також формуються шляхом ароматизації андростендіону у кров’яному руслі. Ароматаза (CYP19) -це ензим, який каталізує перетворення андростендіону в естрон і тестостерону в естрадіол (див. рис. 23-31).

Внутрішня тека клітин багата на рецептори ЛГ; ЛГ діє через цАМФ, збільшуючи перетворення холестеролу в андростендіон. Частина андростендіону перетворюється в естрадіол, який потрапляє в кровообіг. Клітини внутрішньої теки постачають андростендіон у гранульозні клітини, які утворюють естрадіол у разі забезпечення їх андрогенами (рис. 23-32). З’ясовано, що естрадіол, який вони утворюють у приматів, секретується у фолікулярну рідину. Ґра-

с;

о

2

с;

о

С[

аз

а.

а:

о

і—’

о

в

Рис. 23-30. Базальна температура тіла і концентрація гормонів у плазмі (значення ± стандартна похибка) під час нормального місячного циклу людини. Показники розташовані стосовно дня максимального рівня ЛГ у середині циклу.

нульозні клітини мають багато рецепторів ФСГ, який підтримує секретування ними естрадіолу, діючи через цАМФ для підвищення їхньої ароматазної активності. Зрілі гранульозні клітини набувають також рецепторів ЛГ, а ЛГ стимулює продукування естрадіолу.

Стромальна тканина яєчників здатна до утворення андрогенів та естрогенів. Імовірно, вони так і чинять, виділяючи непомітні кількості в пременопаузальних жінок у

нормі. У крові 17(3-естрадіол — головний естроген, який секретується — перебуває в стані рівноваги з естроном. У подальшому естрон метаболізує до естріолу переважно у печінці. Зазначимо, що17(3-естрадіол є найактивнішим із трьох естрогенів, а естріол — найслабшим.

Два відсотки циркулювального естрадіолу є у вільній формі, а решта зв’язана з білком: 60% з альбуміном, 38% із глобуліном, що зв’язує гонадні стероїди (GBG — від англ.

ГОНАДИ: РОЗВИТОК І ФУНКЦІЇ РЕПРОДУКТИВНОЇ СИСТЕМИ / 403

Холестерол-► Прегненолон-► 17а-Гідроксипрегненолон-► Дигідроепіандростерон

І 1 І

Прогестерон-► 17а-Гідроксипрогестерон-► Андростендіон

Естріол

Рис. 23-31. Біосинтез та метаболізм естрогенів. Формули попередників стероїдів показані на рис. 20-8.

gonadal steroid-biuding globulin), який зв’язує тестостерон (див. табл. 23-5).

У печінці естрадіол, естрон та естріол перетворюються у глюкоронові і сульфатні кон’югати. Ці сполуки виділяються з сечею, як і інші метаболіти. Значна кількість секре-тується в жовчі та реабсорбується в крові (ентерогепатична циркуляція).

                                                                                                                                                                  

Секреція

Концентрація естрадіолу у плазмі під час місячного циклу показана на рис. 23-30. Практично весь цей естроген походить з яєчників. Виділяють два періоди максимальної

секреції: безпосередньо перед овуляцією та усередині лютеїнової фази. Рівень виділення естрадіолу становить 36 мкг/добу (133 нмоль/добу) у ранню фолікулярну фазу, 380 безпосередньо перед овуляцією і 250 мкг/добу у середині лютеїнової фази (табл. 23-7). Після менопаузи виділення естрогену значно знижується.

Як зазначено вище, рівень естрадіолу у чоловіків становить 50 мкг/добу (184 нмоль/добу).

                                                                                                                                                                  

Вплив на жіночі статеві органи

Естрогени підтримують ріст фолікулів у яєчниках та посилюють рухливість маткових труб. їхній вплив на

КРОВООБІГ

КЛІТИНИ

ВНУТРІШНЬОЇ ТЕКИ

ҐРАНУЛЬОЗНІ

КЛІТИНИ

АНТРУМ

Рис. 23-32. Взаємодія між текою та ґранульозними клітинами у синтезуванні та секретуванні естрадіолу.

Таблиця 23-7. Показники 24-годинного продукування статевих стероїдів у жінок під час різних стадій місячного циклу

Статеві стероїди

Стадії

рання фолікулярна

преовуляторна

середина лютеїнової

Прогестерон, мг

1,0

4,0

25,0

17-Гідроксипрогестерон, мг

0,5

4,0

4,0

Дигідроепіандростерон, мг

7,0

7,0

7,0

Андростендіон, мг

2,6

4,7

3,4

Тестостерон, мкг

144,0

171,0

126,0

Естрон, мкг

50,0

350,0

250,0

Естрадіол, мкг

36,0

380,0

250,0

1 Модифіковано та відтворено за дозволом з Yen SSC, Jaffe RB, Barbieri RL: Reproductive Endocrinology, 4th ed. Saunders, 1999.

циклічні зміни в ендометрії, шийці та піхві розглянуто вище. Вони також збільшують маткову кровотечу і впливають на гладку мускулатуру матки, що дуже важливо. Незрілі і кастровані жінки мають маленьку матку й атрофований та неактивний міометрій. Естрогени збільшують м’язову масу матки і вміст у ній скоротливих білків. Під їхнім впливом м’язи стають активнішими та збудливішими. Потенціали дії волокон частішають (див. Розділ 3). “Естроген-домінована” матка чутливіша до дії оксито-цину.

Тривале лікування естрогенами веде до гіпертрофії ендометрію. Якщо лікування естрогенами припинити, то виникне синдром відміни — відшарування з кровотечею.

Інколи кровотечі виникають під час лікування, коли естрогени призначають на тривалий час.

                                                                                                                                                                  

Вплив на ендокринні органи

Естрогени знижують секрецію ФСГ; за деяких умов пригнічують секрецію ЛГ (негативний зворотний зв’язок); за інших збільшують виділення ЛГ (позитивний зворотний зв’язок; див. нижче). Деколи жінкам призначають великі дози естрогенів на чотири-шість днів для запобігання вагітності після коїтусу у фертильний період (посткоїталь-на контрацепція). У цьому випадку вагітності, очевидно, перешкоджає швидше порушення імплантації заплідненої яйцеклітини, ніж зміни у виділенні гонадотропіну.

Естрогени спричинюють посилене виділення ангіотен-зиногену (див. Розділ 24) та тиреоїдозв’язувального глобуліну (див. Розділ 18). Вони дають помітний білковий анаболічний ефект у курчат та великої рогатої худоби, можливо, завдяки стимулюванню виділення андрогенів наднирковими залозами. Тому лікування естрогенами часто комерційно використовують для збільшення маси домашніх тварин. У людини вони зумовлюють закриття епіфізів.

                                                                                                                                                                  

Вплив на ЦНС

Естрогени відповідають за еструс-поведінку у тварин, у людини ж вони підвищують лібідо, прямо впливаючи на певні нейрони гіпоталамуса (рис. 23-33). Вплив естрогенів, прогестерону та андрогенів на статеву поведінку розглянуто у Розділі 15.

Крім того, естрогени збільшують проліферацію дендритів на нейронах і кількість синаптичних закінчень у щурів. Зазначено, що у людини вони сповільнюють розвиток хвороби Альцгеймера (див. Розділ 16).

                                                                                                                                                                  

Вплив на молочні залози

Естрогени зумовлюють ріст проток молочних залоз і значно відповідають за збільшення грудей під час пубер-тату в дівчат. їх називають гормоном росту грудей. Збільшення грудей унаслідок місцевого використання естро-геновмісних шкірних кремів відбувається завдяки систематичному всмоктуванню естрогенів, хоча зумовлене також незначним місцевим впливом. Естрогени відповідають за пігментацію ареол, хоча, як звичайно, пігментація стає інтенсивно швидшою під час першої вагітності, ніж у періоді пубертату. Роль естрогенів у загальному регулюванні росту грудей і лактації розглянуто нижче.

                                                                                                                                                                  

Вторинні жіночі статеві ознаки

Зміни в організмі (збільшення грудей, матки і піхви), які виникають у дівчаток під час пубертату, частково зумовлені дією естрогенів, які є фемінізувальними гормонами, а частково — простою відсутністю тестикулярних андрогенів. Жінки мають вужчі плечі і широкі стегна (широкий несучий кут). Така будова тіла на додаток до жіночого типу розподілу жирової клітковини на грудях та сідницях

Рис. 23-33. Ділянки, де імплантація естрогену в гіпоталамус впливає на масу яєчників і статеву поведінку у щурів, спроектовані на саґітальному зрізі гіпоталамуса. Імплантанти, які стимулюють статеву поведінку, локалізовані у супрахіазма-тичній ділянці біля перехрестя зорових нервів (сіра ділянка), тоді як атрофію яєчників спричинюють імплантанти в аркуат-ному ядрі та навколишньому вентральному гіпоталамусі (кольорова ділянка); СТ — сосочкове тіло.

ГОНАДИ: РОЗВИТОК І ФУНКЦІЇ РЕПРОДУКТИВНОЇ СИСТЕМИ / 405

трапляється також у кастрованих чоловіків. У жінок гортань зберігає допубертатні пропорції, і голос залишається високим. Волосся на їхньому тілі менше, а на голові більше, на лобку воно росте характерним трикутником з основою вгорі. Лобкове та аксилярне волосся у жінок росте швидше під дією андрогенів, ніж естрогенів, хоча лікування естрогенами може спричинити його незначний ріст. Андрогени походять із кори надниркових залоз і, менше, з яєчників.

ІНШИЙ ВПЛИВ

У нормі в жіночому організмі відбувається затримка солі та води і збільшення маси тіла безпосередньо перед місячною. Деяку затримку солі і води зумовлюють естрогени. Крім того, простежується дещо посилене виділення альдостерону під час лютеїнової фази, що також приводить до передмісячної затримки рідини.

Естрогени спричинюють розрідження секрету сальних залоз, тому виявляють зворотний до тестостерону ефект і пригнічують утворення вугрів (“чорних голівок”) та акне. Печінкові долоні, зірчасті гемангіоми і незначне збільшення грудей, що бувають під час прогресування хвороб печінки, зумовлені збільшенням вмісту циркулювальних естрогенів. Таке збільшення зумовлене зниженням печінкового метаболізму андро стенд іону, який збільшує кількість андрогену, здатного до перетворення в естрогени.

Крім того, естрогени помітно впливають на зниження рівня холестеролу в плазмі (див. Розділ 17). Вони швидко спричинюють вазодилятацію, збільшуючи локальне утворення оксиду азоту (N0) (див. Розділ 31). Це пригнічує атерогенез і приводить до зменшення кількості випадків інфаркту міокарда та інших ускладнень атеросклерозу судин у пременопаузальних жінок. Малі дози естрогенів зменшують кількість серцево-судинних захворювань після менопаузи. Проте великі дози оральних активних естрогенів зумовлюють тромбози, очевидно, тому, що вони досягають печінки у високих концентраціях із портальною кров’ю і змінюють печінкове продукування факторів зсідання крові.

                                                                                                                                                                  

Механізм дії

Подібно до інших стероїдів (див. Розділ 1) естрогени зв’язуються із білковими рецепторами в ядрі. Такі комплекси взаємодіють з ДНК, сприяючи утворенню мРНК, що, відповідно, забезпечує формування нових білків, які регулюють клітинні функції. Клоновано гени двох естроге-нових рецепторів: естрогеновий рецептор a (ERa) та ест-рогеновий рецептор Р (ERP). Незважаючи на подібність, локалізація цих рецепторів різна. Експресія ERa помірна порівняно з його високою експресією у матці, яєчках, гіпофізі, нирках, над’яєчках і надниркових залозах, тоді як експресія ERP висока в яєчниках, простаті, легенях, сечовому міхурі, головному мозку і кістках. Припускають, що регулювання функції яєчників системою гіпофіз-яєчники опосередковане ERa, тоді як естрогени, секретовані у фолікулах яєчників, діють через ERp. Миші чоловічої і жіночої статі, у яких блоковано ген ERa, є стерильними, у них розвивається остеопороз і триває ріст, оскільки їхні епіфізи не закриті. На відміну від цього, миші із блокованим геном ERP нормально розвиваються, розмножуються і лактують,

хоча миші-самки народжують меншу кількість дрібніших за розмірами мишенят. Однак потрібно ще виконати додаткові дослідження для детальної характеристики впливу ERa і ERp та їхньої взаємодії.

Більшість дій естрогенів є геномними, тобто опосередковані ERa і ERp. Проте деякі дії дуже швидкі, тому важко повірити, що вони відбуваються завдяки продукуванню мРНК. Сюди можна зачислити дію на нейронні викиди у мозок і, очевидно, зворотний ефект на секрецію гонадо-тропіну. Такі факти приводять до гіпотези про наявність як негеномного, так і геномного впливу естрогенів, що опосередковані мембранними рецепторами. Подібна швидка дія прогестерону, тестостерону, глюкокортикоїдів та альдостерону може бути також забезпечена мембранними рецепторами.

Вільям Ф. Ґанонґ. Фізіологія людини