Рецептори

Рецептори ФСГ та ЛГ — це серпентиноподібні рецептори, які зв’язуються з аденілатциклазою через G-білок (див. Розділ 1). Крім того, кожен має витягнутий, глікозо-ваний зовнішньоклітинний домен.

Рецептор пролактину людини подібний до рецептора гормону росту, він належить до надродини рецепторів, яка охоплює рецептор гормону росту та рецептори до багатьох цитокінів і гемопоетичних факторів росту (див. Розділи 1, 22, 24 і 27). Він димеризує й активує JAK-Stat та інші каскади внутрішньоклітинних ензимів.

                                                                                                                                                                  

Дія

Яєчка та яєчники атрофуються після видалення чи руйнування гіпофіза. Вплив пролактину та гонадотропінів ФСГ і ЛГ, як і гонадотропінів, що їх виділяє плацента, детально описаний далі. Тут зазначимо лише, що ФСГ підтримує сперматогенний епітелій, стимулюючи клітини Сертолі у чоловіків, і відповідає за ранній ріст фолікулів у яєчниках жінок. ЛГ тропний до клітин Лейдіга і у жінок відповідає за кінцеве дозрівання фолікулів яєчника та виділення з них естрогенів, а також за овуляцію, первинне формування жовтого тіла і виділення прогестерону.

Пролактин зумовлює виділення молока з грудей після ест-рогенової і прогестеронової підготовки. Він діє на молочну залозу, підвищуючи активність мРНК і збільшуючи продукування казеїну та лактальбуміну. Однак вплив гормону не поширюється на клітинні ядра, цьому запобігають інгібітори мікротрубочок. Пролактин також пригнічує дію гонадотропінів, можливо на рівні яєчників. Його значення у запобіганні овуляції в жінок з лактацією розглянуто нижче. Функція пролактину у здорових чоловіків до кінця не з’ясована, проте надмірне виділення пролактину пухлинами спричинює імпотенцію. Пролактин, який використовують як основу для кількісного визначення біологічної активності цього гормону, стимулює ріст і появу у голубів та інших птахів вола, здатного до “секреції”. Спарені вола є вип’ячуванням стравоходу, де шляхом десквамації клітин внутрішнього шару утворюється продукт живлення (“молоко”), яким птахи годують потомство. Пролактин ФСГ і ЛГ визначають радіо-імунологічним методом.

                                                                                                                                                                  

Регулювання виділення пролактину

У нормі концентрація пролактину в плазмі становить близько 5 нг/мл у чоловіків та 8 нг/мл у жінок. Його виділення тонічно пригнічує гіпоталамус, а видалення гіпофі-зарної ніжки приводить до підвищення рівня пролактину у кровообігу. Вплив гіпоталамічного гормону дофаміну, який пригнічує виділення пролактину (пролактинінгібувальний гормон — ПІГ), у нормі сильніший, ніж вплив багатьох

100

гіпоталамічних білків із пролактин-рилізинг активністю. У людини виділення пролактину посилюється після фізичних вправ, хірургічних і психологічних стресів та стимулювання пипки (табл. 23-3). Рівень пролактину у плазмі підвищується під час сну, починаючи від настання сну і закінчуючи пробудженням. Його виділення збільшується також протягом вагітності, досягаючи максимального значення під час пологів. Протягом восьми днів після пологів його концентрація у плазмі зменшується до показників, які були перед вагітністю. Годування грудьми приводить до пришвидшеного виділення пролактину, однак його кількість поступово зменшується після трьох місяців вигодовування. Із продовженням лактації рівень пролактину є у нормі.

L-ДОФА зменшує виділення пролактину, збільшуючи утворення дофаміну, а бромкриптин та інші агоністи дофа-міну пригнічують цей процес унаслідок стимулювання дофамінових рецепторів. Хлорпромезин та інші ліки, які блокують дофамінові рецептори, сприяють збільшеному виділенню пролактину. ТРГ стимулює виділення пролактину разом із ТТГ, а в тканині гіпоталамуса є додаткові пролактин-рилізинг поліпептиди. Естрогени сприяють повільному зростанню виділення пролактину завдяки прямій дії на лактотропи.

З’ясовано, що пролактин полегшує виділення дофаміну у серединному підвищенні. Отже, пролактин діє у гіпоталамусі, пригнічуючи власну секрецію внаслідок негативного зворотного зв’язку.

                                                                                                                                                                  

Гіперпролактинемія

До 70% пацієнтів із хромофобною аденомою передньої частки гіпофіза мають підвищений рівень пролактину у

Таблиця 23-3. Чинники, які впливають на секрецію пролактину і гормону росту в людини

Фактор

Пролактин1

Гормон росту1

Сон

С+

с+

Грудне вигодовування

C++

н

Стимулювання молоч

с

н

них залоз у жінок без лактації

Стрес

с+

с+

Гіпоглікемія

с

с+

Фізичні вправи

с

с

Статевий акт у жінок

с

н

Вагітність

C++

н

Естрогени

с

с

Гіпотиреоз

с

н

ТРГ

с+

н

Фенотіазини, бутиро-

с+

н

фенони

Опіати

с

с

Глюкоза

н

м

Соматостатин

н

м+

L-ДОФА

м+

с+

Апоморфін

м+

с+

Бромкриптин і подібні

м+

с

похідні споришу

1 С — середньо збільшена; С+ — відчутно збільшена; C++ -дуже збільшена; Н — незмінна; М — середньо зменшена;. М+ — відчутно зменшена.

ГОНАДИ: РОЗВИТОК І ФУНКЦІЇ РЕПРОДУКТИВНОЇ СИСТЕМИ / 389

плазмі. У деяких випадках підвищення зумовлене ураженням гіпофізарної ніжки, однак частіше пухлинні клітини самі секретують гормон. Гіперпролактинемія може спричинити галакторею, проте у більшості осіб немає проявів ендокринних порушень. І навпаки, більшість жінок із галактореєю мають нормальну концентрацію пролактину. Його реальне підвищення виявляють менш ніж у третини пацієнтів з таким станом.

Іншим цікавим фактом є те, що у 15-20% жінок із вторинною аменореєю виявлено підвищений рівень пролактину; якщо ж виділення пролактину зменшується, то відновлюються нормальний місячний цикл і здатність до запліднення. Пролактин також зумовлює аменорею, блокуючи дію гонадотропінів на яєчники, однак це остаточно не з’ясовано. Гіпогонадизм, спричинений пролактиномами, поєднується з остеопорозом, що є наслідком недостатності естрогенів.

Як зазначено вище, гіперпролактинемія у чоловіків поєднується з імпотенцією та гіпогонадизмом, які зникають зі зменшенням виділення пролактину

                                                                                                                                                                  

ЧОЛОВІЧА СТАТЕВА СИСТЕМА

                                                                                                                                                                  

СТРУКТУРА

Яєчка утворені із петель звивистих сім’яних каналь-ців, у стінках яких із первинних зародкових клітин формуються сперматозоїди (сперматогенез). Обидва кінці кожної петлі мають мережу проток у голівці придатка яєчка — над’яєчка. Звідти сперматозоїди через хвіст над’яєчка потрапляють до сім’явиносних проток. Під час еякуляції вони через сім’явипорскувальні протоки у сечівнику проходять до тіла передміхурової залози (рис. 23-15). Між канальцями яєчок розміщені групи клітин, які містять

ліпідні гранули, інтерстиціальні клітини Лейдіґа (рис. 23-16,23-17), що виділяють тестостерон у кров’яне русло! Спермальні артерії яєчок звивисті, і кров по них тече паралельно, проте у протилежному напрямі до потоку крові у гроноподібному сплетенні спермальних вен. Така анатомічна особливість дає змогу підтримувати сталу температуру і виділення тестостерону. Основи такого обміну стосовно нирок детально розглянуто у Розділі 38.

                                                                                                                                                                  

ГАМЕТОГЕНЕЗ ТА ЕЯКУЛЯЦІЯ Гематотестикулярний бар’єр

Стінки звивистих сім’яних канальців вистелені первинними зародковими клітинами (див. нижче), клітинами Сертолі та великими складними глікогеновмісними клітинами, які поширюються від базальної мембрани до порожнини (див. рис. 23-17). Тісні зв’язки між клітинами Сертолі, що прилягають до базальної мембрани, утворюють гематотестикулярний бар’єр, який запобігає проникненню багатьох великих молекул з інтерстиційної тканини до порожнини канальця. Проте стероїди легко переходять через цей бар’єр. Є докази, що деякі білки також паракринним шляхом переходять із клітин Сертолі до клітин Лейдіґа та навпаки. Крім того, зародкові клітини, що дозрівають, повинні перейти через бар’єр, оскільки вони прямують до порожнини. Цей перехід відбувається без порушення цілісності бар’єра завдяки тимчасовому розриву тісних зв’язків над зародковими клітинами та наступному утворенню нових тісних зв’язків під ними.

Рідина у порожнині звивистих сім’яних канальців відрізняється від плазми; вона містить мало білка і глюкози, однак багата на андрогени, естрогени, К+, інозитол, глута-мінову та аспарагінову кислоти. Підтримка цього складу залежить від гематотестикулярного бар’єра, який захищає зародкові клітини від шкідливих чинників, що походять з крові, а також запобігає потраплянню антигенних продуктів поділу та дозрівання зародкових клітин у кров’яне

Сечовий міхур Сечовід

Сім’яновиносна протока

Симфіз

Сечівник

Над’яєчко

Сім’яний міхурець

Перегородочки

г Передміхурова залоза

Звивисті сім’яні канальці

Сім’явипорскувальна

протока

Залоза Купера (цибулино-сечівникова)

Голівка над’яєчка

Сітка яєчка

Сім’явиносна

протока

Білкова оболонка

Хвіст над’яєчка

Калитка

Рис. 23-15. Ліворуч: чоловіча статева система. Праворуч: система проток у яєчках.

Звивисті сім’яні

русло, формуванню автоімунної відповіді. Цей бар’єр також допомагає підтримувати осмотичний градієнт, який сприяє руху рідини до порожнини канальців.

                                                                                                                                                                  

Сперматогенез

Сперматогонії — це первинні зародкові клітини, що розміщені біля базальної мембрани звивистих сім’яних канальців і дозрівають до первинних сперматоцитів (див. рис. 23-17). Цей процес починається у зрілому віці. Первинні сперматоцити підлягають мейотичному поділу, внаслідок якого зменшується кількість їхніх хромосом. Під час цього двостадійного процесу вони діляться до вторинних сперматоцитів і далі — до сперматид, які містять гаплоїдний набір — 23 хромосоми. Сперматиди дозрівають до сперматозоїдів (сперміїв). Під час поділу і дозрівання одного сперматогонія його “потомство” зв’язане між собою через цитоплазматичні мостики аж до пізньої спер-матидної фази. Очевидно, це забезпечує синхронність диференціації кожного клону зародкових клітин. Підрахована кількість сперматид, які утворюються з одного сперматогонія — становить 512. У людини утворення зрілого спермія з первинної зародкової клітини шляхом нормального сперматогенезу в середньому триває 74 дні.

Кожний сперматозоїд — це складна рухлива клітина, багата на ДНК, з голівкою, яка головно побудована із хромосомного матеріалу (рис. 23-18). Голівка покрита акро-сомою, наче шапкою. Це лізосомоподібна органела, яка

Рис. 23-16. Зріз яєчка людини.

Цитоплазматичні

мостики

Пізні сперматиди

Сперміогенез Мейоз

Базальна

мембрана

Фібробласт

Ранні сперматиди

Вторинні сперматоциди

Первинний сперматоцид Сперматогонія

Інтерстиціальні клітини

Рис. 23-17. Епітелій звивистого сім’яного канальця. Зазначимо, що зародкові клітини, які дозрівають, є зв’язаними цитоплазматичними мостиками на ранній сперматидній стадії, вони щільно оточені цитоплазмою клітин Сертолі, оскільки рухаються від базальної мембрани до порожнини (відтворено за дозволом з Junqueira LC, Сагпеіго J, Kelley RO: Basic Histology , 9th ed. McGraw-Hill, 1998).

ГОНАДИ: РОЗВИТОК І ФУНКЦІЇ РЕПРОДУКТИВНОЇ СИСТЕМИ / 391

Мітохондрія Акросома

5 мкм 50 мкм 5 мкм 5 мкм

Кінцеваділянка Головна ділянка Середня ділянка Голівка

Рис. 23-18. Сперматозоїд людини, зображений у профіль. Акросома — це органела, яка покриває половину голівки сперматозоїда всередині плазмової мембрани спермія (відтворено за дозволом з Junqueira LC, Сагпеіго J, Kelley RO: Basic Histology, 9th ed. McGraw-Hill, 1998).

містить ензими, задіяні у пенетрації сперматозоїда в яйцеклітину та інших процесах запліднення. У проксимальній частині рухомий хвіст сперматозоїда має оболонку з численними мітохондріями. Мембрани пізніх сперматид і сперматозоїдів містять спеціальну малу форму ангіотен-зинконвертувального ензиму, який називають зародковим ангіотензин-ІІ-перетворювальним ензимом (див. Розділ 24). Функція цього ензиму у сперматозоїдах невідома, хоча з’ясовано, що миші чоловічої статі, у яких порушена функція гена ангіотензинперетворювального ензиму, мали знижену плідність.

Сперматиди дозрівають до сперматозоїдів у глибоких складках цитоплазми клітин Сертолі (див. рис. 23-17). Зрілі сперматозоїди вивільняються з клітин Сертолі у порожнині канальців. Клітини Сертолі виділяють андрогенозв’язу-вальний білок (АВР — від англ. androgen-binding protein), інгібін і ІРМ; не виділяють андрогенів, однак містять ароматазу (CYP19) — ензим, який відповідає за перетворення андрогенів в естрогени. Крім того, вони можуть продукувати естрогени. Очевидно, функція АВР полягає у підтриманні стабільного постачання андрогенів до каналь-цевої рідини; інгібін пригнічує виділення ФСГ (див. нижче); ІРМ зумовлює регресію мюллерових протоків у чоловіків під час внутрішньоутробного життя (див. вище).

ФСГ й андрогени підтримують гаметогенну функцію яєчок. Після гіпофізектомії введення ЛГ зумовлює суттєве збільшення локальної концентрації андрогенів у яєчках, а це сприяє гаметогенезу. Стадії розвитку від сперматогоній до сперматид є андрогенозалежними. Дозрівання від сперматид до сперматозоїдів залежить від дії андрогенів на клітини Сертолі, які оточують сперматозоїди, що розвиваються. ФСГ впливає на клітини Сертолі, підтримуючи останні стадії дозрівання сперматид, а також стимулює виділення АВР.

Є нові докази високого вмісту естрогену в рідині сітки яєчок (див. рис. 23-15) та значного рівня естрогенових рецепторів типу альфа у стінках мереж. У цій ділянці рідина реабсорбується, і сперматозоїди концентруються. Якщо ж цього не відбувається, то сперматозоїди потрапляють до над’яєчка зі значним об’ємом рідини, що призводить до неплідності.

Сперматозоїди, які виходять з яєчка, не є повністю рухливими. Вони продовжують дозрівати і набувають рухливості під час проходження через над’яєчко. Якщо відсоток яйцеклітин, запліднених сперматозоїдами з хвоста над’

яєчка людини (див. рис. 23-15), прийняти за 100. то відповідне значення для сперматозоїдів із середньої частини над’яєчка становитиме 50, а для сперматозоїдів із голівки над’яєчка — 0. Запліднення можливе, якщо сперматозоїд із голівки яєчка ввести шляхом мікроін’єкції безпосередньо в яйцеклітину. Отже, головна проблема — слабка рухливість сперматозоїда.

Здатність сперматозоїда до запліднення збільшується в разі подальшого надходження до середовища статевих шляхів жінки. Цей ще до кінця не зрозумілий процес капа-цитації має два компоненти: підвищення рухливості сперматозоїдів і сприяння їхній підготовці до акросомальної реакції. Очевидно, роль капацитації полягає в полегшенні і спрощенні процесу запліднення, оскільки можливе запліднення й in vitro. Наступні етапи запліднення розглянуто нижче у контексті про вагітність.

                                                                                                                                                                  

Вплив температури

Для сперматогенезу потрібна температура, значно нижча від тієї, що є у нижній частині тіла. У нормі в яєчках температура становить близько 32°С. Охолодження підтримуване завдяки циркуляції повітря навколо калитки і, очевидно, теплообміну між спермальними артеріями та венами. У випадку, коли яєчка затримуються в черевній порожнині, або у піддослідних тварин, у яких вони розташовані близько до тіла завдяки міцним тканинним зв’язкам, настає дегенерація стінок канальців та неплідність. Гарячі ванни (43-45°С протягом 30 хв кожного дня) та важкі фізичні навантаження призводять до зменшення кількості сперматозоїдів у людини, у деяких випадках навіть на 90%. Однак зменшення, спричинене в такий спосіб, є недостатнім, щоб зробити цю процедуру однією з форм чоловічої контрацепції. Крім того, є докази сезонних змін у чоловіків — кількість сперматозоїдів збільшується взимку, коли температурні умови сприятливіші для калитки.

                                                                                                                                                                  

Сперма

Сперма — це рідина, яка виділяється під час оргазму. Вона містить сперматозоїди і секрет сім’яних міхурців, передміхурової залози, залоз Купера та, очевидно, залоз сечівника (табл. 23-4). Середній об’єм однієї порції еякуляту становить 2,5-3,5 мл після кількох днів утримання. Об’єм сперми і кількість сперматозоїдів швидко зменшуються із повторними еякуляціями. Хоча потрібен тільки один сперматозоїд для запліднення яйцеклітини, у нормі

Таблиця 23-4. Складники сперми людини

Колір: Білий з опалесценцією Питома вага: 1,028 pH: 7,35-7,50

Кількість сперматозоїдів: у середньому близько 100 млн/мл, із менш ніж 20% атипових форм Інші компоненти:

Фруктоза (1,5-6,5 мг/мл)

Фосфохолін

Ерготіонін

Аскорбінова кислота Флавіни

Простагландини

Із сім’яних міхурців >- (становлять 60% загального об’єму)

Спермін 1 Лимонна кислота Холестерол, фосфоліпіди ! Фібринолізин, фібриногеназа і Цинк

Кисла фосфатаза І

Із простати > (становлять 20% загального об’єму)

Фосфат 1 Бікарбонат J

Буфери

Гіалуронідаза

їх налічується близько 100 мільйонів в одному мілілітрі сперми. П’ятдесят відсотків чоловіків із кількістю 20— 40 млн/мл і практично всі із кількістю до 20 млн/мл є стерильними. У спермі також простежується висока концентрація простагландинів. Вони фактично походять із сім’яних міхурців. Функція цих похідних жирних кислот у спермі остаточно не з’ясована. їхня будова та множинний вплив на інші частини тіла розглянуто у Розділі 17.

Сперматозоїди людини рухаються по статевих шляхах жінки зі швидкістю близько 3 мм/хв і досягають маткових труб через 30-60 хв після статевого акту. У деяких видів тварин скорочення жіночих органів сприяє просуванню сперматозоїдів до маткових труб, однак невідомо, чи такі скорочення бувають у людей.

                                                                                                                                                                  

Ерекція

Ерекція відбувається внаслідок розширення артеріол прутня. У цьому разі еректильна тканина прутня наповнюється кров’ю, вени стискуються, блокуючи відтік і надаючи тургор органу. Інтеграційні центри у поперекових сегментах спинного мозку активовані імпульсами від аферен-тів, що відходять від геніталіїв та низхідними шляхами, які опосередковують ерекцію у відповідь на еротичне психічне стимулювання. Еферентні парасимпатичні волокна проходять у тазових вісцеральних нервах. Вірогідно, що вони містять ацетилхолін і ВІП як котрансмітери (див. Розділ 4). Деякі волокна закінчуються пресинаптично на норадренаргічних нейронах, де ацетилхолін діє на мус-каринові рецептори, зменшуючи вивільнення норадрена-ліну вазоконстрикторами. Крім того, ВІП зумовлює вазо-дилатацію. Проте введення ВІП не забезпечує повністю

ерекції. Введення у сечівник ПГЕ] (алпростадилу) також розширює гладку мускулатуру прутня, його застосовують клінічно для сприяння ерекції.

Є також неадренаргічні нехолінергічні волокна у тазових нервах. Вони містять велику кількість NO-синтази -ензиму, що каталізує утворення окису азоту (N0; див. Розділ 31). N0 активує гуанілатциклазу, завдяки чому збільшується вироблення цГМФ — сильного вазодилятатора. Введення інгібіторів NO-синтази піддослідним тваринам запобігає ерекції, яку у нормі стимулює тазовий нерв. Отже, зрозуміло, чому NO відіграє важливу роль у виникненні ерекції. Віагра (сілденефіл) пригнічує руйнування цГМФ через фосфодіестерази, тому сьогодні його широко використовують для лікування імпотенції. Множинні фосфодіестерази (PDEs — від англ. phosphodiesterases) організму поділяють на сім ізоензимних родин. Сілденефіл найактивніший стосовно PDE5 — різновиду фосфодіестерази, виявленого у печеристому тілі. Проте зазначимо, що сілденефіл помітно пригнічує PD6. Цей різновид фосфодіестерази виявлений у сітківці. Тому один із побічних ефектів сілдене-філу — транзиторна втрата здатності розрізняти синій і зелений кольори (див. Розділ 8).

У нормі ерекція закінчується внаслідок дії симпатичних вазоконстрикторних імпульсів на артеріоли прутня.

                                                                                                                                                                  

Еякуляція

Еякуляція — це двохетапний спинальний рефлекс, який охоплює емісію (рух сперми до сечівника) і власне еякуляцію (виділення сперми з сечівника під час оргазму). Аферентні шляхи — це насамперед волокна від чутливих рецепторів у голівці прутня, які приходять до спинного мозку через внутрішні соромітні нерви. Емісія є симпатичною реакцією, інтегрованою у верхніх поперекових сегментах спинного мозку, вона впливає на скорочення гладкої мускулатури сім’явиносної протоки та сім’яних міхурців у відповідь на подразнення підчеревних нервів. Сперма випорскується із сечівника внаслідок скорочення цибулино-губчастого скелетного м’яза. Спинальні рефлекторні центри цієї частини рефлексу містяться у верхніх крижових та нижніх поперекових сегментах спинного мозку і рухових шляхах на рівні першого-третього крижових корінців та внутрішніх пудендальних нервах. Окис вуглецю бере участь у регулюванні еякуляції, доки Н02-ензим, який каталізує його утворення в нервовій системі (див. Розділ 4), є в достатній кількості у шляхах, пов’язаних з еякуляцією. Еякуляторна здатність зменшується, коли Н02 гена нема.

                                                                                                                                                                  

Простатоспецифічний антиген

Передміхурова залоза виробляє і виділяє у сперму та кров’яне русло ЗОШа-серинову протеазу, відому як простатоспецифічний антиген (PSA — від англ. prostate-specific antigen). Ген PSA містить два андрогеночутливі елементи. Він гідролізу є семеногелін, інгібітор рухливості сперматозоїдів у спермі, і має декілька субстратів у плазмі, однак його функція для кровообігу не з’ясована. Рівень PSA у плазмі підвищується у випадку раку передміхурової залози; це широко використовують як скринінг-тест для цього захворювання. PSA також підвищений у разі доброякісної гіпертрофії передміхурової залози і простатиту.

ГОНАДИ: РОЗВИТОК І ФУНКЦІЇ РЕПРОДУКТИВНОЇ СИСТЕМИ / 393

                                                                                                                                                                  

Вазектомія

Доведено, що двостороннє перев’язування сім’явино-сних проток (вазектомія) є порівняно безпечною контрацептивною процедурою. Проте відомо також і про складність відродження функцій протоки в осіб, які хочуть відновити фертильність. Рівень успішності таких операцій, який оцінювали за настанням вагітності, становить близько 50%. Після вазектомії у половини чоловіків утворювалися антитіла до сперматозоїдів. У мавп наявність таких антитіл пов’язана з високим рівнем неплідності після відновлення роботи протоки. Інших негативних впливів антиспермаль-них антитіл не виявлено.

                                                                                                                                                                  

ЕНДОКРИННА ФУНКЦІЯ ЯЄЧОК Хімічна будова і синтез тестостерону

Тестостерон — головний гормон яєчок — це С]9-стероїд (див. Розділ 20) з ОН-групою у положенні 17 (рис. 23-19). Він синтезується із холестеролу у клітинах Лейдіга, а також утворюється з андростендіону, що його виділяє кора надниркових залоз. Шляхи біосинтезу стероїдних гормонів в усіх ендокринних органах подібні. Органи ж різняться між собою системою ензимів, які вони містять. У клітинах Лей-діґа нема 11-і 21-гідроксилази, які наявні в корі надниркових залоз (див. рис. 20-8), однак є 17а-гідроксилаза. Прегненолон гідроксилює у положенні 17 і далі підлягає розщепленню бокового ланцюга до дегідроепіандросте-рону. Андростендіон також утворюється через прогестерон і 17-гідроксипрогестерон, однак цей шлях менше відомий у людей. Дегідроепіандростерон та андростендіон пізніше перетворюються в тестостерон.

Виділення тестостерону контрольоване ЛГ; механізм, через який ЛГ стимулює клітини Лейдіга, охоплює посилене утворення цАМФ через серпентиновий рецептор ЛГ і Gg. Циклічний АМФ посилює утворення холестеролу з холестеролового естеру і перетворення холестеролу у прегненолон шляхом активування протеїнкінази А.

                                                                                                                                                                  

Секреція

Рівень виділення тестостерону становить 4-9 мг/добу (13,9-31,33 нмоль/добу) у здорових дорослих чоловіків. Невелика кількість тестостерону виділяється також у жінок, вірогідно, завдяки яєчникам, а можливо, і наднирковим залозам.

                                                                                                                                                                  

Транспортування та метаболізм

Близько 98% тестостерону плазми перебуває у зв’язаній із білком формі: 65% зв’язується з Р-глобуліном, який називають глобуліном, що зв’язує гонадні стероїди (GBG -від англ. gonadal steroid-binding globulin), чи глобуліном, що зв’язує статеві стероїди, а 33% — з альбуміном (табл. 23-5). GBG зв’язує також естрадіол. Рівень тестостерону у плазмі (вільного і зв’язаного) становить 300-1000 нг/дл (10,4-34,7 нмоль/л) у дорослого чоловіка (див. рис. 23-9) і 30-70 нг/дл (1,04-2,43 нмоль/л) у дорослої жінки. Його рівень дещо знижується з віком у чоловіків.

Невелика кількість тестостерону, що циркулює, перетворюється в естрадіол (див. нижче), однак більша частина — до 17-кетостероїдів, головно андростерону та його ізомеру етіохоланолону (рис. 23-20), і виводиться з сечею. Близько двох третіх 17-кетостероїдів сечі походять з надниркових залоз, а одна третя з яєчок. Хоча більшість кето-

Таблиця 23-5. Розподіл гонадних стероїдів і кортизону в плазмі1

Стероїд

% незв’язаного

% зв’язаного із

CBG

GBG

альбуміном

Тестостерон

2

0

65

33

Андростендіон

7

0

8

85

Естрадіол

2

0

38

60

Прогестерон

2

18

0

80

Кортизол

4

20

0

6

1 CBG — глобулін, що зв’язує кортикостероїди; GBG — глобулін, що зв’язує гонадні стероїди (з дозволу S Monroe).

Холестерол-

► Прегненолон

І

Прогестерон —

— 17а-Гідроксипрегненолон —

1

* 17а-Гідроксипрогестерон-

► Дегідроепіандростерон

1

* Андростендіон

ОН

ОН

н

Дигідротестостерон

Тестостерон

Рис. 23-19. Біосинтез тестостерону. Формули попередників стероїдів показані на рис. 20-8. Хоча головним продуктом секреції клітин Лейдіґа є тестостерон, деякі попередники теж потрапляють у кров’яне русло.

стероїдів — слабкі андрогени (вони мають 20% чи менше дії тестостерону), однак зазначимо, що не всі 17-кето-стероїди є андрогенами і не всі андрогени є 17-кетостеро-їдами. Наприклад, етіохоланолон не має андрогенової активності, а тестостерон сам по собі не є 17-кетостеро-їдом.

                                                                                                                                                                  

Дія

Окрім впливу під час розвитку (див. вище), тестостерон та інші андрогени, по-перше, виявляють зворотний інгібувальний ефект на виділення ЛГ гіпофізом; по-друге, впливають на розвиток та усталення вторинних чоловічих статевих ознак; по-третє, мають важливий білок-анабо-лічний ефект та активність, що стимулює ріст; по-четверте, разом із ФСГ підтримують сперматогенез (див. вище).

                                                                                                                                                                  

Вторинні статеві ознаки

У хлопців під час пубертату відбуваються зміни у розподілі волосся, формі тіла та розмірах статевих органів. Чоловічі вторинні статеві ознаки наведені у табл. 23-6. Передміхурова залоза і сім’яні міхурці збільшуються, сім’яні міхурці починають виділяти фруктозу. Цей цукор є головним джерелом живлення для сперматозоїдів. Вплив тестостерону на психіку людини важко визначити, однак у піддослідних тварин андрогени спричинюють бурхливу та агресивну поведінку. Вплив андрогенів та естрогенів на статеву поведінку детально розглянуто у Розділі 15. Хоча ріст волосся на тілі під впливом андрогенів посилюється, проте кількість волосся на голові зменшується (рис. 23-21). Спадкове облисіння не виявляється доти, доки є дигід-ротестостерон.

                                                                                                                                                                  

Анаболічний вплив

Андрогени посилюють синтез і гальмують розщеплення білка, що веде до пришвидшення росту. Вважали доведеним фактом, що вони спричинюють закриття епіфізів трубчастих кісток, завдяки чому припиняється ріст, однак

О

Андростерон

О

Етіохоланолон

Рис. 23-20. Два 17-кетостероїдні метаболіти тестостерону.

Таблиця 23-6. Зміни в організмі, які виникають у хлопців під час пубертату (чоловічі вторинні статеві ознаки)

Зовнішні статеві органи: розміри прутня збільшуються у довжині та ширині. Калитка стає піґментованою та зморшкуватою.

Внутрішні статеві органи: сім’яні міхурці збільшуються і починають виконувати функцію, виділяючи фруктозу. Передміхурова та цибулино-сечівникові залози збільшуються і секретують.

Голос: гортань збільшується, голосові зв’язки збільшуються у довжині і товщині, голос стає грубшим.

Ріст волосся: з’являється борода. Лінія росту волосся на голові зміщується у передньолатеральному напрямі. Волосся на лобку росте за чоловічим типом (трикутником з вершиною догори). З’являється волосся в аксилярній ділянці, на грудній клітці, довкола ануса; збільшується кількість волосся на тілі.

Поведінка: агресивніша, активніша. Виникає зацікавлення до осіб протилежної статі.

Будова тіла: плечі ширшають, м’язи збільшуються.

Шкіра: збільшуються густина й об’єм виділень сальних залоз (передумови до виникнення акне)

сьогодні з’ясовано, що закриття епіфізів зумовлюють естрогени (див. нижче і Розділ 22). Вторинно до анабо-лічного впливу андрогени зменшують затримування натрію, калію, води, кальцію, сульфатів і фосфатів, а також сприяють збільшенню розмірів нирок. Дози екзогенного тестостерону, які дають помітний анаболічний ефект, спричинюють також маскулінізацію та підвищення лібідо, що обмежує використання гормонів як анаболічного засобу для пацієнтів із виснаженням. Спроби створення синтетичних стероїдів, у яких анаболічна активність була б відділеною від андрогенної, не були успішними.

                                                                                                                                                                  

Механізм дії

Як і інші стероїди (див. Розділ 1), тестостерон зв’язується із внутрішньоклітинним рецептором, надалі комплекс рецептор-стероїд зв’язується із ДНК у ядрі, сприяючи транскрибуванню різних генів. Крім того, тестостерон у деяких клітинах-мішенях (див. рис. 23-19) за участю 5 а-редуктази перетворюється у дигідротестостерон (ДГТ), який зв’язується із тим самим внутрішньоклітинним рецептором, що й тестостерон. ДГТ також циркулює кров’яним руслом; його рівень у плазмі становить близько 10% від рівня тестостерону. Комплекси тестостерон-рецептор менш стійкі, ніж комплекси ДГТ-рецептор у клітинах-мішенях, і вони гірше перетворюються до ДНК-зв’язаного стану. Отже, утворення ДГТ є засобом посилення дії тестостерону у тканинах-мішенях. У людини розрізняють два види 5а-редуктаз, кодованих різними генами. Тип 1 5а-редуктази наявний у шкірі всього тіла і є домінантним ензимом у шкірі тої частини голови, де росте волосся. Тип 2 5а-редуктази міститься у шкірі статевих органів, простаті та інших їхніх тканинах.

Комплекси тестостерон-рецептор відповідають за дозрівання структур протоки Вольфа, отже, за формування чоловічих зовнішніх статевих органів під час розвитку. Комплекси ДГТ-рецептор потрібні для формування чоло-

ГОНАДИ: РОЗВИТОК І ФУНКЦІЇ РЕПРОДУКТИВНОЇ СИСТЕМИ / 395

Рис. 23-21. Лінія росту волосся у дітей і дорослих осіб. Як бачимо, у жінки вона така ж, як у дитини, а в чоловіка піднімається у латеральній лобній ділянці.

вічих внутрішніх статевих органів (рис. 23-22), вони головно відповідають за ріст простати і, очевидно, прутня під час пубертату, а також волосся на обличчі, акне та скроневі зміщення лінії росту волосся. З іншого боку, збільшення м’язової маси і розвиток чоловічого статевого потягу та лібідо залежать більше від тестостерону, ніж від ДГТ.

Уроджена недостатність 5а-редуктази внаслідок мутації гена для типу 2 5а-редуктази І поширена у центральних частинах Домініканської Республіки. Вона спричинює цікаву форму чоловічого псевдогермафроди-тизму. Особи з цим синдромом народжуються із внутрішніми чоловічими статевими органами, у тім числі яєчками, однак мають зовнішні жіночі статеві органи і переважно ростуть як дівчатка. Проте коли вони досягають пубертату, то посилюється виділення ЛГ і збільшується концентрація тестостерону у кров’яному руслі. Внаслідок цього тіло набуває чоловічих форм, і розвивається чоловіче лібідо. У цей період такі особи переважно змінюють свої ознаки статі і “стають хлопцями”. їхні клітори збільшуються (англ.

“penis-at-12 syndrome”) настільки, що деякі із них мають статеві контакти з жінками. Очевидно, таке збільшення виникає внаслідок високого рівня ЛГ на фоні достатнього вмісту тестостерону, який перекриває потребу у збільшенні ДГТ в статевих органах.

Ліки, які інгібують 5а-редуктазу, сьогодні використовують для лікування доброякісної гіпертрофії простати. Найширше застосовують фінестерид, який сильніше впливає на тип 2 5а-редуктази.

                                                                                                                                                                  

Вільям Ф. Ґанонґ. Фізіологія людини