Синтетичні естрогени

Етинілопохідний продукт естрадіолу (рис. 23-34) є сильним естрогеном, що, на відміну від естрогенів, які виникають природним шляхом, порівняно активний у разі призначення per os, оскільки резистентний до печінкового метаболізму. Активність природних гормонів у випадку призначення per os низька, оскільки портальна венозна сітка кишки переносить їх до печінки, де вони інактиву-ються, перш ніж потрапляють у загальний кровоплин. Деякі нестероїдні субстанції і декілька сполук, виявлених у рослинах, мають естрогенову активність. Рослинні естрогени зрідка зумовлюють порушення у людини, однак можуть мати небажану дію у тварин. Діетилстильбестрол (див. рис. 23-34) і споріднені сполуки є естрогенними, ймовірно, тому, що вони набувають стероїдоподібної кільцевої структури в організмі.

Естрадіол послаблює припливи жару та інші симптоми менопаузи, а також запобігає розвиткові остеопорозу, зменшує прогресування атеросклерозу та випадки серцевих атак і приступів. Однак він стимулює ріст ендометрія та

ОН

Діетилстильбестрол

Рис. 23-34. Синтетичні естрогени.

молочних залоз, може призвести до раку матки і молочних залоз. Тому триває активний пошук “чоловічих” естрогенів, які б зумовлювали кістковий і серцево-судинний вплив естрадіолу без ро сто стимул ювального ефекту на матку і груди. Дві сполуки — тамоксифен і ралоксифен -є перспективними щодо цього. Хоча вони не усувають симптомів менопаузи, однак сприяють збереженню кісткової тканини і мають серцево-судинний ефект естрадіолу. Крім того, тамоксифен не стимулює молочні залози, а ралоксифен не стимулює ні молочні залози, ні матку. Клінічне використання цих двох препаратів активно досліджують.

                                                                                                                                                                  

Хімічна будова, біосинтез і метаболізм прогестерону

Прогестерон є С21-стероїдом (рис. 23-35), що його виділяють жовте тіло, плацента і (в невеликій кількості) фолікул. Він важливий посередник під час біосинтезу стероїдів у тих тканинах, які виділяють стероїдні гормони, невелика його кількість потрапляє в кровоплин з яєчок та кори надниркових залоз. Очевидно, 17а-гідроксипрогестерон

t

Прегнандіол-20-глкжуронід натрію

Рис. 23-35. Біосинтез прогестерону та головні шляхи його метаболізму. Утворюються також інші метаболіти.

виділяється разом з естрогенами із фолікула яєчника, і його секреція відбувається водночас з 17Р-естрадіолом. Близько 2% циркулювального прогестерону перебуває у вільній формі (див. табл. 23-5), 80% — зв’язано з альбуміном, а 18% — з кортикостероїдозв’язувальним глобуліном (див. Розділ 20). Прогестерон має короткий період півжиття і перетворюється в печінці у прегнандіол, який кон’югує з глюкуро-новою кислотою і виводиться з сечею (див. рис. 23-35).

                                                                                                                                                                  

Секреція

Рівень прогестерону у плазмі чоловіків становить приблизно 0,3 нг/мл (1 нмоль/л), у жінок — близько 0,9 нг/мл (З нмоль/л) під час фолікулярної фази місячного циклу (див. рис. 23-30). Різниця зумовлена тим, що клітини фолікулів яєчника виділяють невелику кількість прогестерону; а клітини теки передають прегненолон гранульозним клітинам, які перетворюють його у прогестерон. У пізній фолікулярній фазі виділення прогестерону посилюється. Під час лютеїнової фази жовте тіло виділяє велику кількість прогестерону (див. табл. 23-7), і в плазмі його рівень помітно підвищується, досягаючи максимального значення -18 нг/мл (60 нмоль/л).

Стимулювальний вплив ЛГ на виділення прогестерону жовтим тілом відбувається внаслідок активування аденілат-циклази і передбачає наступний крок, який залежить від синтезу білка.

                                                                                                                                                                  

Вплив

Головними органами-мішенями прогестерону є матка, молочні залози і мозок. Прогестерон відповідає за зміни в ендометрії і циклічні зміни в шийці та піхві, описані вище. Він має антиестрогенний вплив на клітини міометрія, послаблюючи їхню збудливість, чутливість до окситоцину та спонтанну електричну активність, збільшуючи їхній мембранний потенціал, а також зменшує кількість естро-генових рецепторів в ендометрії та підвищує рівень перетворення 17(3-естрадіолу до менш активних естрогенів.

У молочних залозах прогестерон стимулює розвиток часточок та альвеол, індукує диференціацію підготовленої естрогенами протокової тканини і забезпечує секреторну функцію молочних залоз під час лактації.

Ефект зворотного зв’язку прогестерону комплексний і виявляється на рівні гіпоталамуса та гіпофіза. Великі дози прогестерону пригнічують секрецію ЛГ і посилюють інгі-біторний ефект естрогенів, запобігаючи овуляції.

Прогестерон є термогеном і, очевидно, відповідає за підвищення базальної температури тіла під час овуляції. Він стимулює дихання та альвеолярний Рсо2АС°2’ див-Розділ 34) у жінок під час лютеїнової фази місячного циклу. Його рівень у цьому разі нижчий, ніж у чоловіків. Під час вагітності Рсо2 зменшується, оскільки збільшується виділення прогестерону. Проте фізіологічне значення цієї респіраторної відповіді поки що невідоме.

Великі дози прогестерону призводять до виділення натрію з сечею, очевидно, блокуючи дію альдостерону на нирки. Гормон не створює помітного анаболічного ефекту.

                                                                                                                                                                  

Механізм дії

Дія прогестерону, як і інших стероїдів, зумовлена активністю ДНК щодо ініціації синтезу нових мРНК. Як зазна

ГОНАДИ: РОЗВИТОК І ФУНКЦІЇ РЕПРОДУКТИВНОЇ СИСТЕМИ / 407

чено у Розділі 1, без стеро’іда рецептори прогестерону перебувають у комплексі з білком теплового шоку, а після зв’язування прогестерону цей білок відділяється, що веде до експозиції ДНК-зв’ язу вального домену рецептора. Синтетичний стероїд міфепристон (RU486) зв’язується з рецептором, однак не вивільняє білків теплового шоку, а це блокує зв’язування прогестерону Оскільки підтримка ранніх стадій вагітності залежить від стимулювального ефекту прогестерону на ріст ендометрія і пригнічення ним скоротливості матки, то міфепристон спричинює викидень. У деяких країнах міфепристон у поєднанні з простагландином використовують для вибіркових переривань вагітності.

Розрізняють дві ізоформи прогестеронових рецепторів, які утворюються шляхом диференційного процесу мРНК одного гена. Прогестероновий рецептор A (PRA) є зсіченою формою, яка після активування здатна пригнічувати деякі дії прогестеронового рецептора В (PRB). Фізіологічне значення двох ізоформ не визначене.

Речовини, які імітують дію прогестерону, деколи ще називають прогестиновими агентами, гестагенами, чи прогестинами. їх використовують разом із синтетичними естрогенами як оральні контрацептивні засоби (див. нижче).

                                                                                                                                                                  

Релаксин

Релаксин — це поліпептидний гормон, що його виробляють жовте тіло, матка, плацента і молочні залози у жінок та передміхурова залоза у чоловіків. Під час вагітності він розслаблює лобковий симфіз та інші з’єднання таза; розм’якшує і розширює шийку матки, отже, допомагає під час пологів. Він також пригнічує скорочення матки і може відігравати роль у розвитку молочних залоз. У невагітних жінок релаксин виявляють у жовтому тілі та ендометрії під час секреторної, однак не проліферативної фази місячного циклу. Його функція у невагітних жінок досі невідома. У чоловіків він міститься у спермі, де, можливо, допомагає підтримувати рухливість сперматозоїдів та їхню пенетра-цію в яйцеклітину.

У більшості видів тварин є один ген релаксину, у людини ж виявлено два на 9-й хромосомі. Вони кодують структуру двох структурно відмінних поліпептидів, кожен з яких має активність релаксину. Проте тільки один з цих генів активний у яєчниках і простаті. Структура поліпептидів, що їх виробляють ці дві тканини, показана на рис. 23-36.

                                                                                                                                                                  

РЕГУЛЮВАННЯ ФУНКЦІЙ ЯЄЧНИКІВ

Гіпофізарний ФСГ відповідає за раннє дозрівання фолікулів у яєчниках, а разом з ЛГ — за їхнє остаточне дозрівання. Від спалаху виділення ЛГ (див. рис. 23-30) залежить овуляція та початок формування жовтого тіла. Зазначимо також, що виділення ФСГ дещо зростає в середині циклу. Значення цього до кінця не з’ясовано. ЛГ стимулює виділення естрогену і прогестерону жовтим тілом.

                                                                                                                                                                  

Гіпоталамічні компоненти

Гіпоталамус відіграє ключову роль у регулюванні виділення гонадотропіну. Гіпоталамічне регулювання полягає

Рис. 23-36. Структура лютеїнового та спермального релаксину людини. Простежується подібність зі структурою інсуліну, ІФР-І, ІФР-ІІ (див. рис. 22-9); Рса-піроглютамінова кислота (модифіковано і відтворено за дозволом з Winslow JW et al: Human seminal relaxin is a product of the same gene as human luteal relaxin. Endocrinology 1992,130:2660).

у впливі на виділення ГнРГ в портальні гіпофізарні судини (див. Розділ 14). ГнРГ стимулює виділення як ФСГ, так і ЛГ. Малоймовірно, що є спеціальний ФРГ.

У нормі виділення ГнРГ відбувається епізодичними спалахами, які спричинюють епізодичні піки секреції ЛГ (див. вище). Вони потрібні для нормального виділення гонадотропінів. Якщо ГнРГ призначають для постійного введення, то кількість рецепторів до ГнРГ у передній частці гіпофіза зменшується (див. Розділ 1), і виділення ЛГ прямує до нуля. Проте якщо ГнРГ призначають епізодично з розрахунку одна доза за годину, то це стимулює виділення ЛГ, що відбувається навіть тоді, коли секреція ендогенного ГнРГ припиняється внаслідок ураження вентрального гіпоталамуса.

Тепер зрозуміло, що не тільки епізодичне виділення ГнРГ є загальним явищем, а також коливання частоти та амплітуди спалахів виділення ГнРГ важливі у виникненні інших гормональних змін, відповідальних за місячний цикл. Частоту виділення збільшують естрогени і зменшують прогестерон і тестостерон. Частота зростає у пізній фолікулярній фазі циклу, що веде до підвищеного виділення ЛГ. Під час секреторної фази частота зменшується внаслідок дії прогестерону (рис. 23-37), однак якщо виділення естрогену і прогестерону зменшується наприкінці циклу, то частота знову збільшується.

Під час ЛГ-хвилі у середині циклу чутливість гонадотропінів до ГнРГ значно зростає (внаслідок власної незахищеності до кількості ГнРГ) з частотою, яка є в цей час. Цей ефект самоіндукції ГнРГ важливий для забезпечення максимальної відповіді ЛГ.

Усе ще не з’ясована природа і точна локалізація генератора ГнРГ у гіпоталамусі. У загальних рисах відомо, що норадреналін і, очевидно, адреналін збільшують частоту виділення ГнРГ у гіпоталамусі, і навпаки, опіоїдні пептиди, такі як енкефаліни і Р-ендорфін, зменшують її.

Зменшення кількості гіпофізарних рецепторів і, відповідно, виділення ЛГ, зумовленого постійним підвищенням

Години доби

Рис. 23-37. Епізодичне виділення ГІГ і ФСГ під час фолікулярної (угорі) і лютеїнової (унизу) стадій місячного циклу. Цифри біля кожного графіка означають кількість виділень ЛГ за 12 год, а також концентрації естрадіолу Е2 і прогестерону П у плазмі під час цих двох періодів циклу (відтворено за дозволом з Marshall JC, Kelch RO: Gonadotropin-releasing hormone: role of pulsatile secretion in the regulation of reproduction. N Engl J Med 1986; 315:1459).

ГнРГ, веде до використання аналогів ГнРГ тривалої дії для пригнічення виділень ЛГ у разі передчасного статевого дозрівання та раку простати (див. нижче).

                                                                                                                                                                  

Зворотний зв’язок

Зміни рівнів ЛГ, ФСГ, статевих стероїдів та інгібіну в плазмі під час місячного циклу показано на рис. 23-30, а шляхи їхнього зворотного зв’язку — на рис. 23-38. Під час початкової стадії фолікулярної фази рівень інгібіну В низький, а ФСГ помірно підвищений, що сприяє росту фолікула. Виділення ЛГ стримуване шляхом негативного зворотного зв’язку на фоні зростання рівня естрогену у плазмі. На 36-48-й годині до овуляції зворотний зв’язок естрогену стає позитивним, і це зумовлює спалах виділення ЛГ, що спричинює овуляцію. Овуляція відбувається через 9 год після максимального рівня ЛГ. Виділення ФСГ також максимально зростає, незважаючи на незначне збільшення інгібіну, очевидно, завдяки сильному стимулюванню гона-дотропінів ГнРГ. Під час лютеїнової фази виділення ЛГ і ФСГ є низьким завдяки високим концентраціям естрогену, прогестерону та інгібіну.

Зазначимо, що помірний постійний рівень циркулю-вального естрогену має негативний зворотний ефект на виділення ЛГ, тоді як під час циклу підвищений його рівень

Рис. 23-38. Регулювання функції яєчників шляхом зворотного зв’язку. Клітини внутрішньої теки постачають андрогени до клітин ґранульози і клітини теки, що продукують циркулюваль-ні естрогени, які пригнічують виділення ГнРГ, ЛГ і ФСГ. Інгібін, який походить з клітин ґранульози, пригнічує виділення ФСГ. ЛГ регулює клітини теки, тоді як клітини ґранульози регульовані ЛГ і ФСГ. Штриховими лініями позначено інгібіторну дію, а суцільними — стимулювальну. Порівняйте з рис. 18-13, 20-20, 22-11 і 23-24.

має позитивний зворотний ефект і стимулює виділення ЛГ. Виявлено, що у мавп також є мінімальний час підвищення рівня естрогену для позитивного зворотного зв’язку. Зі збільшенням циркулювального естрогену до близько 300% за 24 год виявлено тільки негативний зворотний зв’язок; та якщо він збільшувався на 300% за 36 год чи більше, то після короткочасного зменшення виділень наставав спалах секреції ЛГ, що подібне до підвищення всередині циклу. У випадку високого рівня циркулювального прогестерону пригнічується позитивний зворотний ефект естрогенів. Є докази, що у приматів як негативний, так і позитивний ефекти естрогенів відбуваються у медіобазальному гіпоталамусі, проте не з’ясовано, як саме у лютеїнову фазу негативний зворотний зв’язок стає спочатку позитивним, а далі — знову негативним.

                                                                                                                                                                  

Регулювання циклу

Важливе значення має те, що регресія жовтого тіла (лю-теолізис), яка починається за три-чотири дні до місячної, Є ключем МІСЯЧНОГО циклу. nrF2a є фізіологічним лютео-лізином, однак цей простагландин активований за наявності ендотеліальних клітин, які продукують ЕТ-1 (див. Розділ 31). Тому лютеолізис, принаймні у деяких видів, спричинюваний поєднаною дією ПГГ і ЕТ-1. У деяких домашніх тварин окситоцин, що його виділяє жовте тіло, має локальний лютеолітичний ефект, очевидно, тому, що зумовлює виділення простагландинів. Коли починається

ГОНАДИ: РОЗВИТОК І ФУНКЦІЇ РЕПРОДУКТИВНОЇ СИСТЕМИ / 409

лютеолізис, рівні естрогену та прогестерону знижуються, а секреція ФСГ та ЛГ посилюється. Розвивається новий набір фолікулів, а далі внаслідок дії ФСГ і ЛГ з них дозріває один домінантний. Приблизно всередині циклу збільшується виділення естрогену з фолікула, що підвищує чутливість гіпофіза до ГнРГ і спричинює хвилю виділення ЛГ. Після овуляції формується жовте тіло, послаблюється виділення естрогену, однак далі одночасно підвищуються рівні прогестерону та естрогену разом із інгібіном В. Підвищені рівні тимчасово пригнічують виділення ФСГ і ЛГ, проте знову настає лютеолізис, і починається новий цикл.

                                                                                                                                                                  

Рефлекторна овуляція

Самки котів, зайців, норок і деяких інших тварин мають тривалі періоди еструсу, під час яких овуляція настає тільки після копуляції. Таку рефлекторну овуляцію зумовлюють аферентні імпульси зі статевих органів, очей, вух і носа, які сходяться у вентральному гіпоталамусі і стимулюють виділення ЛГ з гіпофіза, що спричинює овуляцію. У таких видів, як щурі, мавпи, а також у людини овуляція відбувається самовільно і періодично, однак у цьому процесі задіяні також нейромеханізми. У щурів овуляцію можна затримати на 24 год, призначивши пентобарбітал чи інші нейроактивні ліки за 12 год до очікуваного розриву фолікула. У жінок на місячний цикл значно впливають емоційні подразники.

                                                                                                                                                                  

Контрацепція

Методи, які широко використовують для запобігання заплідненню, а також їхні недоліки, перелічені у табл. 23-8. Якщо запліднення відбулося, то викидень можна спровокувати за допомогою такого антагоніста прогестерону, як міфепристон (див. вище). Чоловіча контрацепція розглянута в іншій частині цього розділу.

Уведення сторонніх тіл у матку спричинює зміни тривалості статевого циклу у багатьох ссавців. У людини такі сторонні тіла не змінюють місячного циклу, однак діють як ефективний контрацептивний засіб. Внутрішньоматкову імплантацію шматків металу чи пластику (внутрішньо-маткові спіралі (BMC)) використовували у програмах контролю за збільшенням кількості населення. Хоча механізм дії BMC поки що до кінця не з’ясований, уважають, що загалом вони запобігають заплідненню яйцеклітини сперматозоїдом. Ті з них, які містять мідь, мають сперма-тоцидну дію. BMC, які повільно виділяють прогестерон чи синтетичні прогестини, мають додатковий ефект загущення цервікального слизу, що перешкоджає проникненню сперматозоїдів у матку. BMC можуть зумовлювати внут-рішньоматкові інфекції, однак це трапляється переважно у перший місяць після їхнього введення та у жінок із захворюваннями, що передаються статевим шляхом.

Жінки, які піддаються довготривалому лікуванню високими дозами естрогенів, не мають овуляцій, очевидно, тому, що у них пригнічене виділення ФСГ, і простежуються численні нерегулярні спалахи виділення ЛГ, а не одне максимальне виділення посередині циклу. Жінки, яких лікують такими самими дозами естрогенів разом із про-гестагенами, не овулюють, оскільки в них пригнічене виділення обох гонадотропінів. Крім того, прогестини сприяють загущенню цервікального слизу, що перешкоджає

Таблиця 23-8. Відносна ефективність контрацептивних методів, які найчастіше використовують1

Метод

Кількість вагітностей на 100 жінок/рік

Вазектомія

0,02

Перев’язування труб і подібні

0,13

процедури

Оральні контрацептиви

>50 мкг естрогену і прогестину

0,32

<50 мкг естрогену і прогестину

0,27

Тільки прогестин

1,2

BMC

Cooper 7

1,5

Loop D

1,3

Діафрагма

1,9

Презерватив

3,6

Перерваний статевий акт

6,7

Спермациди

11,9

Ритмічний

15,5

1 Відтворено за дозволом з Vessey М, Lawless М, Yeates D: Efficacy of different contraceptive methods. Lancet 1982; 1:841).

рухові сперматозоїдів та заплідненню. Для пероральної контрацепції використовують такий естроген, як етиніл-естрадіол (див. рис. 23-34) у поєднанні з синтетичним про-гестином — норетиндроном. Таблетки призначають на 21-й день з перервою на п’ять-сім днів, щоб пропустити місячну кровотечу, після чого їх знову треба приймати. Як і етинілестрадіол, норетиндрон має етинільну групу у 17-му положенні стероїдного ядра. Тому він резистентний до печінкового метаболізму і його можна призначати для перорального застосування. Водночас, будучи прогести-ном, він частково метаболізується до етинілестрадіолу, і тому також має естрогенову активність. З’ясовано, що ефективними є як низькі, так і високі дози естрогенів (див. табл. 23-8). Використання малих доз зменшує ризик тромбозів та інших ускладнень. Прогестини також можна застосовувати з метою контрацепції, хоча вони ефективніші у поєднанні з естрогенами.

Імплантати, виготовлені із прогестинів, таких як лево-норгестрел, теж почали широко використовувати. їх уводять під шкіру, що дає змогу запобігати настанню вагітності протягом п’яти років. Однак вони часто спричинюють аменорею, та поза цим ефективні, і їх добре переносять.

                                                                                                                                                                  

ПОРУШЕННЯ оваріальної! функції Порушення місячного циклу

У деяких безплідних жінок бувають ановуляторні цикли; у них нема овуляцій, однак місячні цикли відбуваються з порівняно регулярними інтервалами. Як зазначено вище, ановуляторні цикли характерні для перших одного-двох років після і перед менопаузою. Аменорея — це відсутність місячних. Якщо місячних кровотеч ще взагалі не було, то цей стан називають первинною аменореєю. Деякі жінки з первинною аменореєю мають малі груди та інші ознаки статевої незрілості. Припинення циклів у жінки з попе

редньо нормальними місячними — це вторинна аменорея. Найчастіше причиною вторинної аменореї є вагітність. Відомо таке клінічне правило: вторинну аменорею потрібно пов’язувати з вагітністю, доки не доведено інше. Іншими причинами аменореї можуть бути емоційні стани та зміни у навколишньому середовищі, хвороби гіпоталамуса, гіпофізарні порушення, первинні оваріальні порушення та різні системні захворювання. Є докази, що у деяких жінок з гіпоталамічною аменореєю частота виділень ГнРГ сповільнена унаслідок надмірної опіоїдної активності в гіпоталамусі. Попередні експерименти засвідчили, що частота виділень ГнРГ збільшується в разі призначення перорально активного опіоїдного блокатора налтрексону.

Терміни гіпоменорея і менорагія використовують відповідно у випадку незначних чи патологічно надмірних кровотеч під час регулярних циклів. Метрорагія — це маткова кровотеча між місячними, а олігоменорея — зменшена частота місячних. Дисменорея — це болюча місячна. Сильні місячні спазми часто трапляються у молодих жінок і, як звичайно, зникають після першої вагітності. Більшість симптомів дисменореї виникає внаслідок акумулювання простагландинів у матці, тому зменшити їх можна, призначивши інгібітори синтезу простагландинів (див. Розділ 17).

У деяких жінок під час останніх семи-десяти днів місячного циклу виникають такі симптоми, як дратівливість, здуття живота, набряки, емоційна лабільність, знижується здатність концентруватися, виникає депресійний стан, біль голови і закрепи. Ці симптоми передмісячного синдрому (ПМС) є наслідком затримки солі і води в організмі. Не з’ясовано, що ці чи інші гормональні зміни, які виникають у пізній лютеїновій фазі, відповідають за такий стан, оскільки тривалість і важкість симптомів не змінюється, якщо внаслідок призначення міфепрістону лютеїнова фаза закінчується рано, і настає місячна. Антидепресант флю-оксетин (прозак), який є інгібітором реутилізації серотоніну, і бензодіазепін алпрозалам сприяють полегшенню симптомів; так само діють агоністи виділення ГнРГ у дозі, яка пригнічує гіпофізарно-яєчниковий зв’язок. Поки що не зрозуміло, як ці різноманітні клінічні спостереження об’єднати у цілісну картину патогенезу ПМС.

                                                                                                                                                                  

Генетичні порушення

Багато моногенних мутацій, які виникають у жінок, спричинюють репродуктивні порушення: наприклад, синдром Кальмана, який зумовлює гіпогонадотропний гіпого-надизм (див. вище); резистентність до ГнРГ, резистентність до ФСГ, резистентність до ЛГ, зумовлену, відповідно, дефектами рецепторів ГнРГ, ФСГ, ЛГ; недостатність аро-матази, яка запобігає утворенню естрогенів. Усі вони спричинені мутаціями, що ведуть до втрати функції. Цікава мутація з набуттям функції призводить до синдрому МакКюн-Олбрайт, за якого Gsa набуває конститутивної активності у певних, однак не всіх клітинах (явище мозаї-цизму). Цей синдром виникає внаслідок соматичних мутацій після початкового поділу клітин ембріона (див. Розділ 1) і поєднується з множинними ендокринними порушеннями, у тім числі передчасним статевим дозріванням та аменореєю з галактореєю.

                                                                                                                                                                  

ВАГІТНІСТЬ

                                                                                                                                                                  

Запліднення й імплантація

У людини запліднення яйцеклітини сперматозоїдом відбувається, як звичайно, у середній частині маткової труби. Воно охоплює, по-перше, хемоатракцію сперматозоїда до яйцеклітини завдяки речовинам, які утворюються в яйцеклітині; по-друге, злиття з прозорою зоною, мембранною структурою, яка оточує яйцеклітину; по-третє, пенетрацію прозорої зони й акросомальну реакцію; по-четверте, злиття голівки сперматозоїда з клітинною мембраною яйцеклітини і руйнування ділянки з’єднання з виходом ядра сперматозоїда у цитоплазму яйцеклітини (рис. 23-39). У піхві під час статевого акту накопичуються мільйони сперматозоїдів, однак лише 50-100 їх досягає яйцеклітини і багато з них контактують з прозорою зоною. Сперматозоїди зв’язуються зі спермальними рецепторами ZP3 цієї зони, після чого відбувається акросомальна реакція, тобто руйнування акросоми — лізосомоподібної орга-нели на голівці сперматозоїда (див. рис. 23-18). У цьому разі вивільняється багато ензимів, у тому числі трипсино-подібна протеаза акрозин, що сприяє, однак не є необхідною для пенетрації сперматозоїда через прозору зону. Коли один сперматозоїд досягає мембрани яйцеклітини, то злиття з нею опосередковує фертилін — білок, який міститься на поверхні головки сперматозоїда і подібний до вірусних білків, які дають змогу вірусам атакувати клітини. Таке злиття дає сигнал, який ініціює розвиток, і, крім того, сприяє зниженню мембранного потенціалу яйцеклітини, що запобігає поліспермії — заплідненню яйцеклітини більше ніж одним сперматозоїдом. Після цієї тимчасової зміни потенціалу відбувається структурна перебудова про-

Рис. 23-39. Послідовність етапів запліднення у ссавців. Сперматозоїди наближаються до яйцеклітини, зв’язуються із прозорою зоною, виділяють акросомальні ензими, проникають у прозору зону і зливаються з мембраною яйцеклітини, вивільняючи ядро сперматозоїда в її цитоплазму (модифіковано з Vacquier VD: Evolution of gamete recognition proteins. Science 1999,281:1995).

ГОНАДИ: РОЗВИТОК І ФУНКЦІЇ РЕПРОДУКТИВНОЇ СИСТЕМИ / 411

зорої зони, яка забезпечує захист від поліспермії на триваліший час.

Ембріон, який розвивається (тепер його називають бластоцистою), опускається по трубі до матки. Цей процес триває близько трьох діб, під час яких бластоциста досягає 8-чи 16-клітинної стадії. У разі контакту з ендометрієм бластоцисту оточують зовнішній шар синцитіотрофобласт -багатоядерна маса без видимих клітинних меж, і внутрішній шар цитотрофобласт, який складається з окремих клітин. Синцитіотрофобласт руйнує ендометрій, і бластоциста потрапляє в ямку (імплантація). Як звичайно, місцем імплантації є задня стінка матки. Далі розвивається плацента, а трофобласт і надалі зв’язаний з нею.

                                                                                                                                                                  

Недостатність відторгнення плоду-трансплантата

Зазначимо, що плід і мати є двома генетично відмінними організмами, і в цій ситуації плід відіграє роль трансплантата чужої тканини в організмі жінки. Проте трансплантат толерується, і не виникає реакції відторгнення, яка характерна у разі трансплантації чужих тканин (див. Розділ 27). Покищо до кінця не з’ясовано, як відбувається захист плід-трансплантат. Одним з пояснень може бути те, що плацентарний трофобласт, який відділяє материнську і плодову тканини, не експресує поліморфних генів МНС класу І і класу II, а, натомість, експресує неполіморфний ген HLA-G. Тому не утворюються антитіла до білків плоду. Крім того, на поверхні плаценти виявлено Fas ліганд, який зв’язується із Т-клітинами і призводить до їхнього апоптозу (див. Розділ 1). Фіксують також незначне зниження цирку -лювальних антитіл в організмі матері. Наприклад, під час вагітності знижується рівень материнських антитиреоїд-них антитіл у крові жінки з хворобою Грейвса, і вони часто стають еутиреоїдними до кінця вагітності.

                                                                                                                                                                  

Неплідність

Є клінічна проблема неплідності, яка часто потребує виконання багатьох обстежень, аж доки не буде з’ясовано причину її виникнення. У 30% випадків проблема пов’язана з чоловіком, у 45% — з жінкою, у 20% — з обома партнерами, а у 5% — причина невідома. Допомогою у цих випадках є запліднення in vitro, тобто видалення зрілих яйцеклітин з яєчника, запліднення їх сперматозоїдами та імплантація однієї чи декількох з них у матку на 4-клітинній стадії розвитку. У цьому разі шанс отримання живої дитини становить 5-10%.

                                                                                                                                                                  

Ендокринні зміни

У всіх ссавців під час запліднення жовте тіло в яєчнику не регресує, а навпаки, збільшується під впливом гонадотропних гормонів, що їх виділяє плацента. Плацентарний гонадотропін людини називають хоріонічним гонадотро-піном людини (ХГл). Збільшене жовте тіло вагітності виділяє естрогени, прогестерон і релаксин. Релаксин підтримує вагітність, інгібуючи скорочення міометрію. У більшості видів видалення яєчників під час будь-якого періоду вагітності спричинює викидень. У людини плацента виділяє достатню кількість естрогену і прогестерону з материнської та плодової частин, щоб перейняти функцію жовтого тіла після шостого тижня вагітності. Оварієктомія до

шостого тижня вагітності призводить до викидня, а її проведення після цього періоду не впливає на вагітність. Функція жовтого тіла починає загасати після восьмого тижня вагітності, однак воно існує протягом усієї вагітності. Виділення ХГл зменшується після раніше згаданого підйому, проте виділення естрогену і прогестерону збільшується аж до пологів (табл. 23-9).

                                                                                                                                                                  

Хоріонічний гонадотропін людини

Гормон ХГл — це глікопротеїн, який містить галактозу і гексозамін. Його виробляє синцитіотрофобласт. Як і гліко-протеїнові гормони гіпофіза, він має а- і (3-субодиниці; ХГл-а ідентичний до а-субодиниці ЛГ, ФСГ і ТТГ. Молекулярна маса ХГл-а становить 18 000, а ХГл-(3 — 28 000 Да. Гормон ХГл має лютеїнізувальну, лютеотропну та незначну ФСГ активність. Визначають його методом радіоімунного аналізу і виявляють у крові на шостий день після запліднення, а наявність у сечі на ранніх термінах вагітності слугує основою багатьох лабораторних тестів для підтвердження факту вагітності (з’являється в сечі на 14-й день після запліднення); діє на ті самі рецептори, що й ЛГ.

Зазначимо, що ХГл не є абсолютно специфічним для вагітності. Невелику кількість його виділяють деякі пухлини, у тому числі шлунково-кишкового тракту, в осіб обох статей. Тому його визначають в осіб з підозрою на пухлину як пухлинний маркер. Виявлено, що невелику кількість ХГл продукують також у нормі печінка і нирки плоду.

                                                                                                                                                                  

Хоріонічний соматомамотропін людини

Синцитіотрофобласт теж виділяє велику кількість білкових гормонів, які мають лактогенну і незначну росто-стимулювальну активність. Цей гормон називають хоріонічний гормон росту — пролактин (ХРП), плацентарний лактоген людини (ПЛл), однак сьогодні використовують назву хоріонічний соматомамотропін людини (hCS). Його структура дуже подібна до структури гормону росту людини (див. рис. 22-4). Виявилося, що ці два гормони і пролактин походять від одного загального гормону-попередника. Велику кількість hCS виявляють у материнській крові, однак дуже мала кількість потрапляє до плоду. Виділення гормону росту гіпофізом матері не збільшується під час вагітності, і може зменшуватися під впливом hCS. Гормон hCS має більшість властивостей гормону росту і, очевидно, діє, як материнський гормон росту вагітності, спричинюючи затримку азоту, калію і кальцію в організмі,

Таблиця 23-9. Концентрації гормонів у материнській крові під час нормальної вагітності

Приблизна

Час

максимальна

максимального

Гормон

концентрація

виділення

ХГл

5 мг/мл

Перший триместр

Релаксин

1 нг/мл

Перший триместр

hCS

15 мг/мл

Термінові пологи

Естрадіол

16 нг/мл

Термінові пологи

Естріол

14 нг/мл

Термінові пологи

Прогестерон

190 нг/мл

Термінові пологи

Пролактин

200 нг/мл

Термінові пологи

ліполіз і зниження утилізації глюкози в цьому стані. Дві останні дії сприяють притоку глюкози до плоду. Кількість виділеного hCS пропорційна до розміру плаценти, маса якої в нормі близько 1/6 маси плоду, а низький рівень hCS є ознакою плацентарної недостатності.

                                                                                                                                                                  

Інші гормони плаценти

Окрім ХГл, hCS, прогестерону й естрогенів, плацента виділяє інші гормони. Окремі відділи плаценти людини, очевидно, виділяють ПОМК, у культурі тканини — КтРГ, Р-ендорфін, а-МСГ і динорфін А. Усі вони виявилися ідентичними до своїх гіпоталамічних двійників, а також виділяють ГнРГ та інгібін. Оскільки ГнРГ стимулює, а інгі-бін пригнічує виділення ХГл, то місцеві ГнРГ та інгібін діють у паракринний спосіб, регулюючи виділення ХГл. Клітини трофобласту та амніону виділяють лептин (див. Розділ 14) і зменшують кількість цього гормону ситості у материнському кров’яному руслі. Частина його потрапляє в амніотичну рідину, хоча його функція під час вагітності поки що не відома. Плацента також виділяє пролактин у різних формах.

Плацента секретує а-субодиниці ХГл, тому концентрація вільних а-субодиниць у плазмі збільшується протягом вагітності. Ці а-субодиниці набувають вуглеводних компонентів, що робить їх нездатними до з’єднання з (З-субоди-ницями. їхня експресія передбачає виконання ними власної функції. Цікавим є те, що секреція пролактину ендометрієм також посилюється впродовж вагітності, тому можливо, що цей процес стимулюють саме а-субодиниці.

Цитотрофобласт людського хоріону містить проренін (див. Розділ 24). Велику кількість прореніну виявляють в амніотичній рідині, однак його функція тут невідома.

                                                                                                                                                                  

Фетоплацентарний зв’язок

Плід і плацента взаємодіють в утворенні стероїдних гормонів. Плацента синтезує прегненолон і прогестерон з холестеролу. Частина прогестерону потрапляє у кровоплин плоду і слугує субстратом для утворення кортизолу і корти-костерону у його надниркових залозах (рис. 23-40). Частина прегненолону переходить до плоду і разом із прегне-нолоном, синтезованим у його печінці, є субстратом для утворення дигідроепіандростерону сульфату (ДГЕАС) і 16-гідроксидигідроепіандростерону сульфату (16-ГДГЕАС) у його надниркових залозах. Частково 16-гідроксиляція відбувається також у печінці плоду. ДГЕАС і 16-ГДГЕАС потрапляють назад до плаценти, де з ДГЕАС утворюється естрадіол, а з 16-ГДГЕАС — естріол. Головним естрогеном, який утворюється, є естріол, і оскільки фетальний 16-ГДГЕАС — основний субстрат для естрогенів, то виділення естріолу з сечею матері можна вважати показником для моніторингу за станом плоду.

                                                                                                                                                                  

Пологи

Тривалість вагітності у людини в середньому становить 270 днів від запліднення (284 дні від першого дня останньої місячної). В останній місяць вагітності збільшується частота нерегулярних скорочень матки.

Різниця між тілом матки і шийкою стає очевидною під час пологів. Шийка, яка є твердою у невагітному стані, під час вагітності ближче до пологів розм’якшується і роз-

Плацента Надниркові

Рис. 23-40. Взаємодія між плацентою і корою надниркових залоз плоду під час продукування стероїдів.

ширюється, тоді як тіло матки скорочується і виштовхує плід.

До кінця не з’ясовані механізми, які відповідають за початок пологів. Один із факторів — підвищення рівня естрогенів у крові. Це робить матку чутливішою, збільшує кількість щілинних з’єднань між клітинами міометрія і зумовлює утворення більшої кількості простагландинів, які сприяють її скороченню. Прогестерон заспокійливо впливає на матку. У ссавців-неприматів рівень цирку-лювального прогестерону перед пологами також знижується. Проте цей спад не виникає у приматів. У людини продукування плацентою КтРГ збільшується в термін пологів, і КтРГ може підвищувати секрецію ДГЕАС шляхом безпосередньої дії на надниркові залози плоду. Збільшення ДГЕАС, відповідно, спричинює зростання рівня естрогенів у крові. Крім того, як плацентарний, так і гіпо-таламічний КтРГ плоду збільшують виділення плодом АКТГ, а отже, й кортизолу, посилюючи дисфункцію дихальної системи плоду.

Кількість рецепторів до окситоцину у міометрії і деци-дуальній оболонці (ендометрій у разі вагітності) збільшується майже у 100 разів під час вагітності і досягає максимального значення на початку пологів. Естрогени збільшують кількість рецепторів до окситоцину; розтягнення матки наприкінці вагітності теж може посилювати їхнє утворення. На початку пологів концентрація окситоцину у плазмі матері не відрізняється від допологового рівня, що становить близько 25 пкг/мл. Можливо, що помітне збільшення рецепторів до окситоцину зумовлює реагування матки на нормальну концентрацію окситоцину у плазмі. Проте принаймні у щурів кількість мРНК окситоцину в матці збільшується, досягаючи максимального рівня під час пологів; це означає, що утворений локально окситоцин також бере участь у процесі.

Коли починаються пологи, скорочення матки розширюють шийку, а це, відповідно, передає сигнали аферентними нервами, що збільшує виділення окситоцину (рис. 23-41). Рівень окситоцину у плазмі підвищується, тому більша

ГОНАДИ: РОЗВИТОК І ФУНКЦІЇ РЕПРОДУКТИВНОЇ СИСТЕМИ / 413

Збільшення рецепторів до окситоцину

\

Простагландини

І

-► Скорочення матки

і

Розширення шийки матки і розтягнення піхви

і

Сигнали з шийки матки і піхви

І

Збільшене виділення окситоцину

Рис. 23-41. Роль окситоцину під час пологів.

кількість окситоцину діє на матку. Отже, налагоджується позитивний зворотний зв’язок, що сприяє пологам і закінчується видаленням продуктів запліднення. Окситоцин збільшує маткові скорочення двома шляхами: він безпосередньо впливає на клітини гладкої мускулатури матки, зумовлюючи їхнє скорочення; стимулює утворення простагландинів у децидуальній оболонці. Простагландини посилюють скорочення, зумовлені дією окситоцину.

Під час пологів задіяні також спінальні рефлекси і самовільні скорочення м’язів передньої черевної стінки (потуги). Проте пологи можливі і без потуг чи рефлекторного збільшення виділень окситоцину з передньої частки гіпофіза, оскільки жінки із параплегією мали пологи і народжували.

                                                                                                                                                                  

ЛАКТАЦІЯ

                                                                                                                                                                  

Розвиток молочних залоз

Для повного розвитку молочних залоз потрібна участь багатьох гормонів. У загальному естрогени головно відповідають за проліферацію молочних проток, а прогестерон — за розвиток часточок. Для розвитку молочних залоз щурів під час пубертату необхідна також певна кількість пролактину, однак не доведено, чи він потрібен людині. У щурів після гіпофізектомії потрібні глюкокортикоїди, інсулін і гормон росту для розвитку молочних залоз у відповідь на дію інших гормонів, однак самі по собі вони не спричинюють росту грудей (рис. 23-42). Під час вагітності рівень пролактину рівномірно зростає до терміну пологів, під впливом цього гормону та високої концентрації естрогенів і прогестерону завершується часточково-альвеолярний розвиток грудей.

                                                                                                                                                                  

Секреція і виділення молока

Склад людського і коров’ячого молока наведений у табл. 23-10. У гризунів, яким попередньо вводили естроген та прогестерон, застосування пролактину зумовлювало утворення крапельок молока і їхню секрецію у протоки. Окситоцин спричиняв скорочення міоепітеліальних клітин, які вистилають протоки, з подальшим виділенням молока через пипку (див. рис. 23-42). Рефлекторне виділення окситоцину, спричинюване дотиком до пипок і ареол (рефлекс виділення молока), розглянуто у Розділі 14. У деяких видів, однак не в людей, окситоцин для виділення молока не потрібний.

Інші гормональні зв’язки у людей загалом такі ж, як у щурів, хоча нормальний ріст грудей і лактація можливі у карликів із вродженою недостатністю гормону росту.

Передавання антитіл новонародженому через молозиво розглянуто у Розділі 26.

                                                                                                                                                                  

Ініціація лактації після пологів

Груди під час вагітності збільшуються у відповідь на високу концентрацію естрогенів, прогестерону, пролактину і, очевидно, ХГл у кровообігу. Деяка кількість молока виділяється у протоки вже на п’ятому місяці, однак вона надто мала порівняно із секрецією молока після пологів. У більшості тварин молоко виділяється через годину після пологів, проте у жінок — на перший-третій день.

Після виходу плаценти під час пологів простежується різке зменшення концентрацій циркулювальних естрогенів і прогестерону. Зменшення циркулювального естрогену

Таблиця 23-10. Складники молозива й молока1 (маса з розрахунку на децилітр)

Компоненти

Молозиво

жінки

Молоко

жінки

Коров’яче

молоко

Вода, г

88

88

Лактоза, г

5,3

6,8

5,0

Білок, г

Співвідношення

2,7

1,2

3,3

казеїн/лактальбумін

1:2

3:1

Жир, г

2,9

3,8

3,7

Ліноленова кислота

8,3% жиру

1,6% жиру

Натрій, мг

92

15

58

Калій, мг

55

55

138

Хлорид, мг

117

43

103

Кальцій, мг

31

33

125

Магній, мг

4

7

12

Фосфор, мг

14

15

100

Залізо, мг

0,092

0,152

0,102

Вітамін А, мкг

89

53

34

Вітамін Д, мкг

0,032

0,062

Тіамін, мкг

15

16

42

Рибофлавін, мкг Нікотинова кислота,

ЗО

43

157

мкг

Аскорбінова

75

172

85

кислота, мкг

4,42

4,32

1,62

1 Відтворено за дозволом з Findlay ALR: Lactation. Res Reprod (Nov) 1974;6(6).

2 Бідне джерело.

Молочна залоза

Е + П + Г + І + ГР + пролактин

Плацента

Рис. 23-42. Гормональне регулювання розвитку грудей і лактації у щурів. Естрогени Е, прогестерон П і пролактин за наявності глюкокортикоїдів Г, інсуліну І і гормону росту ГР спричинюють проліферацію проток і ріст під час пубертату (праворуч). Під час вагітності ці гормони забезпечують повний розвиток альвеол і частково виділення молока (внизу). Після пологів збільшене виділення пролактину і зниження рівнів естрогену та прогестерону зумовлюють значну секрецію молока і, за наявності окситоцину, його виділення (ліворуч). Хоріонічний мамотропін є лактогенним гормоном, що його, вірогідно, виділяє плацента у щурів, і який є аналогом hCS. Він сприяє дії пролактину.

ініціює лактацію. Пролактин та естроген діють синергічно в ініціації зростання грудей, однак естроген перешкоджає впливу пролактину на продукування молока у грудях. Жінкам, які не хочуть годувати своїх дітей грудьми, для припинення лактації можна призначити естрогени.

Смоктання не тільки спричинює рефлекторне вивільнення окситоцину і виділення молока, а й підтримує та збільшує секрецію молока, стимулюючи виділення пролактину (див. вище).

                                                                                                                                                                  

Вплив лактації на місячний цикл

У жінок, які не вигодовують дитину, перша місячна настає на шостий тиждень після пологів. Проте жінки, які годують грудьми, мають аменорею протягом 25-30 тижнів. Вигодовування стимулює виділення пролактину, і є докази, що пролактин пригнічує виділення ГнРГ, його дію на гіпофіз та перешкоджає впливу гонадотропінів на яєчники. Завдяки цьому пригнічена овуляція, яєчники перебувають у неактивному стані, а виділення естрогену і прогестерону знижується. Унаслідок цього тільки 5-10% жінок знову вагітніють під час періоду годування грудьми, тому тривалий час вигодовування вважали важливим, проте тільки частково ефективним методом регулювання народжуваності. Крім того, майже 50% циклів у перші шість місяців після відновлення місячних є ановулятор-ними.

                                                                                                                                                                  

Синдром Чіері-Фроммеля

Цікавим, хоча і рідкісним, станом є продовження лактації (галакторея) й аменорея у жінок, які не годують

грудьми після пологів. Цей стан, який називають синдромом Чіері-Фроммеля, може поєднуватися з атрофією статевих органів і виникає внаслідок продовження виділень пролактину без секреції ФСГ і ЛГ, необхідних для дозрівання нових фолікулів та овуляції. Подібна картина галактореї й аменореї з високим рівнем циркулювального пролактину трапляється у невагітних жінок із хромофоб-ними пухлинами гіпофіза, а також у жінок із видаленою ніжкою гіпофіза внаслідок лікування раку.

                                                                                                                                                                  

Гінекомастія

Ріст грудей у чоловіків називають гінекомастією. Він може бути одно- або, частіше, двобічним. Гінекомастія простежується у близько 75% новонароджених унаслідок трансплацентарного передавання естрогенів матері. Виникає також у легкій, перехідній формі в 70% здорових хлопців під час періоду пубертату та у багатьох чоловіків після 50 років. Цей стан виявляється в андрогеновій резистентності; його розцінюють як ускладнення лікування естрогенами, буває у пацієнтів із пухлинами, які секретують естроген. Трапляється гінекомастія у разі багатьох непов’я-заних між собою станів, наприклад, євнухоїдизму, гіпертиреозу та цирозу печінки. Вживання наперстянки також зумовлює гінекомастію, оскільки серцеві глікозиди мають слабку естрогенову активність. До цього може призводити приймання інших ліків. Траплялася ця хвороба у виснажених під час війни в’язнів, яких нещодавно звільнили і які почали адекватно харчуватися. Загальною ознакою більшості випадків гінекомастії є збільшене співвідношення естроген-андрогену в плазмі, спричинене або збільшенням

ГОНАДИ: РОЗВИТОК І ФУНКЦІЇ РЕПРОДУКТИВНОЇ СИСТЕМИ / 415

кількості циркулювальних естрогенів, або зменшенням кількості циркулювальних андрогенів.

                                                                                                                                                                  

Гормони і рак

Близько 35% карцином грудей у жінок дітородного віку є естрогенозалежними; їхній подальший ріст залежить від наявності естрогенів у крові. Пухлини не лікують гальмуванням виділення естрогенів, однак це дає змогу зменшити симптоми, і регресу пухлини на місяці чи роки до повернення процесу. Жінки з естрогенозалежними пухлинами часто мають ремісію після видалення яєчників. Ситуація ліпша, якщо пухлина містить естрогенові рецептори, і ще ліпша, коли в ній є як естрогенові, так і прогестеронові рецептори. Адже естроген стимулює утворення прогестеронових рецепторів, а їхня наявність виявляє, що естроген не тільки зв’язується, а й впливає на пухлинні

клітини. Проте у декількох жінок без цих типів рецепторів виявлено ефект від такої ендокринної терапії. Якщо ж хвороба повертається, то наступну ремісію досягають двобічним видаленням надниркових залоз. Оскільки виділення естрогенів яєчниками і наднирковими залозами пригнічує гіпофізектомія, то таку операцію роблять у ракових хворих. Є також докази, що гормон росту і пролактин стимулюють ріст карцином грудей, а гіпофізектомія усуває ці фактори.

Деякі карциноми простати є андрогенозалежними і тимчасово регресують після видалення яєчок чи лікування агоністами ГнРГ у дозах, які здатні спричинити регулювання зниження рецепторів ГнРГ на гонадотропах і зменшення виділення ЛГ. Утворення пухлин гіпофіза після видалення ендокринних залоз-мішеней, що їх регулюють гіпофізарні тропні гормони, розглянуто у Розділі 22.

Вільям Ф. Ґанонґ. Фізіологія людини