РОЗСІЯНИЙ МНОЖИННИЙ СКЛЕРОЗ

Розсіяний множинний склероз — хронічне аутоімунне інтермітивне захворювання, яке характеризується прогресуючим порушенням неврологічних функцій, зумовленим демієлінізувальним процесом у центральній нервовій системі. Вперше клінічну картищ захворювання було описано Шарко (Charcot) у 1868 р. Майже черг і 100 років після розроблення моделі експериментального алергіймої») енцефаломієліту було висунуто імунну гіпотезу патогенезу розсіяною множинного склерозу.

Існують певні фактори ризику розвитку захворювання. Най частіше хворіють молоді жінки (представниці кавказьких народ ностей), жительки віддалених від екватора географічних зон, пю мають у своєму HLA-фенотипі наступні антигени: DR2, В7, А.’, DQB1 і DQA1.

Імунопатогенез. На сьогодні прийнято вважати, що розсіянип множинний склероз належить до аутоімунних захворювань. Н імунопатогенезі захворювання беруть участь клітинні й гуморальні

439

фактори імунітету, а одним з основних специфічних антигенів, проти икого спрямована аутоімунна відповідь, є основний білок мієліну (ОБМ). На користь такого погляду на патогенез свідчать наступні факти:

1. В організмі хворих виявляють аутоімунні аутоантитіла і сенси’ білізовані Т-лімфоцити, спрямовані проти ОБМ.

2. Уведення тварині ОБМ зумовлює розвиток експериментального алергійного енцефаломієліту, близького за клініко-морфоло-гічними ознаками до розсіяного множинного склерозу.

3. Виявлено вірогідний взаємозв’язок між імуногенетичними особливостями організму за системою HLA і схильністю до захворювання на розсіяний множинний склероз.

4. Доведено позитивний ефект імунотерапії хворих на розсіяний множинний склероз.

Тривалий час центральну нервову систему вважали привілейо-пнним місцем в організмі, захищеним від імунного нагляду завдяки гематоенцефалічному бар’єру. Сьогодні відомо, що ендотеліальні клітини капілярів мозку, які формують основу гематоенцефалічного бар’єру, відрізняються від клітин системних капілярів. Вони багаті па мітохондрії, іноді мають піноцитарні везикули і здатні тісно контактувати одна з одною, демонструючи високу електричну резистентність. Крім того, вони часто контактують з астроцитами, ідатними регулювати проникність ендотеліальних клітин.

Нині прийнято вважати, що гематоенцефалічний бар’єр — дво-і:нрямована регуляторна мембрана між кров’ю і мозком, а не непроникний бар’єр, як це уявляли раніше. Ендотеліальні клітини селективно пропускають у мозкову тканину такі поживні речовини, н к цукри й амінокислоти. Крім того, вони захищають мозкові клітини під сильних відхилень у концентрації нейтротрансмітерів і факторів росту. Здатність до тісного контакту ендотеліальних клітин між собою перешкоджає проникненню на територію центральної нервової системи лейкоцитів. Під впливом різних факторів, у тому числі і при розпитку аутоімунних захворювань, така здатність ендотеліальних митнії порушується. Наприклад, розвиток запалення (інфекційного ш асептичного) характеризується лейкоцитарною інфільтрацією і посиленням судинної проникності.

важливу роль у розумінні імунопатогенезу демієлінізувальних іпчіїорювань нервової системи, у тому числі і розсіяного множинного і іц пе|Х)зу, відіграло розроблення експериментальних моделей, зокрема і їм пери ментального алергійного енцефаломієліту.

Прийнято вважати, що першим етапом розвитку захворювання ■ проходження крізь гематоенцефалічний бар’єр активованих

Т-лімфоцитів. Такі активовані Т-лімфоцити належать до клітин пам’яті, оскільки на їх поверхні присутній відповідний маркер, ;і також адгезивні молекули родини інтегринів. За рахунок адгезивних молекул Т-лімфоцити прикріплюються до відповідного рецептора на ендотеліальній клітині і проникають із капілярів у тканину мозку. Встановлено, що цей процес залежить від активації Т-клітини, а не від її специфічності, тобто, гематоенцефалічний бар’єр може подолати будь-яка активована клітина і зовсім не обов’язково при цьому, щоб така Т-клітина була специфічною щодо ОБМ. Відомо, що мієлінова оболонка має декілька так званих енцефалітогенни.х антигенів, імунна відповідь на які може бути причиною розвитку демієлінізації. Найголовнішим антигеном, причинну роль якою в розвитку розсіяного склерозу доведено, є ОБМ. На його частку припадає від 10 до 30% білків мієліну. Цей білок відіграє важливу роль в організації й підтриманні цілісності мієліну; від нього залежиті, ступінь мієлінізації, товщина мієліну і його стабілізація. Відомо, що цей білок має високу енцефалітогенну активність за рахунок наявносі і в молекулі білка декількох антигенних детермінант, розташованих у різних ділянках амінокислотних послідовностей (44—89, 90—116, 117—170, 85—99 тощо).

Якщо серед Т-лімфоцитів, що проникли крізь гематоенце фалічний бар’єр, є Т-хелпери (СЦ4+-клітини), специфічні щодо антигенів центральної нервової системи, зокрема ОБМ, воші реактивуються in situ під впливом антигенів мієліну, які у вигляді пептидів презентуються їм молекулами HLA класу IIАПК, наявними на «території» центральної нервової системи (макрофаги, мікрогліи і, можливо, астроцити). Це призводить до другої хвилі активації запальних ознак захворювання. На цьому етапі велике значення и розвитку запалення мають прозапальні цитокіни і хемокін. Цитотоксичні Т-лімфоцити, специфічні щодо мієлінових антигенні, самі по собі, без участі лейкоцитів, нездатні зумовлювати розвиток експериментального алергійного енцефаломієліту. Крім того, важ ливе значення для імунопатогенезу демієлінізувальних захворюваш, мають також аутоантитіла, що проникають у мозок за рахунок посилення проникності ендотелію.

На сьогодні найбільш популярними теоріями, які пояснюють зрив толерантності, що призводить до розвитку розсіяного множинною склерозу, є теорії молекулярної мімікрії й активації аутореактивних Т- і В-лімфоцитів під впливом суперантигенів. Як уже згадувалося незважаючи на індукцію імунної толерантності, в організмі в нормі присутні аутореактивні Т- і В-лімфоцити. Вони можуть активуватися під впливом як неспецифічного аутоантигену, так і неспецифічних

441

їй мулів, зберігаючи при цьому свою специфічну аутореактивну • иримонаність. Такі активовані Т-лімфоцити набувають фенотипу » и і іні нам’яті і піддаються клональній експансії, тобто, проліферують ■ п майнуються в кількості, здатній спричинити розвиток аутоімунної иі/ііюніді. Під час проведення експерименту з’ясовано, що в іиіча їковій фазі розвитку демієлінізувального процесу лише такі •ік ціновані аутореактивні лімфоцити мігрують через ендотеліальні к її і іній інтактного гістогематичного бар’єра.

Дослідження останніх років показали, що пептиди різних інфек-

…..них збудників мають гомологію (подобу, молекулярну мімікрію)

і імунодомінантним епітопом ОБМ, розташованим у ділянці іімінокислотної послідовності 85—99. Така подібність дозволяє мікробним пептидам активувати аутореактивні Т-лімфоцити. Частіше не іустрічається в тому разі, коли в HLA-фенотипі присутній пні пген DR2. Встановлено, що у HLA-DR2-no3irmBHHX індивідуумів ■морсактивні до ОБМ Т-лімфоцити можуть активуватися наступними мікробними пептидами: а) із ДНК-полімерази EBV; б) із и м.илютиніну вірусу грипу типу А; в) із ДНК-полімерази вірусу ігриссу простого.

Виходячи з цього, зрозуміло, чому розсіяний множинний склероз чіп m розвивається після захворювань, зумовлених перерахованими шипе иірусами. В осіб, що несуть інші HLA-антигени, наприклад НІЛ DQ1, аутореактивні Т-лімфоцити активуються під дією інших мікробних пептидів. Все це підтверджує важливу роль інфекції в ірнні толерантності і вкладається в сучасні уявлення про важливість мішекул ГКГ у розвитку імунної відповіді взагалі й аутоімунітету мікрома. Відомо, щодо 40% нових випадків розсіяного множинного і мн-розу з’являється після вірусних захворювань.

( також дані про те, що сЬЗ-структура ТАГРР подібна до певної ннімки молекули ОБМ. Під час утворення антитіл до ОБМ останні, ні м іуючись із СБЗ-структурою, активують Т-лімфоцити, що у свою черіу літують ОБМ-утримувальні структури і пошкоджують мозкову ікніїїіііу.

клінічна картина. Розвиток захворювання пов’язують із перене-і гни ми інфекціями, поствакцинальними алергійними реакціями, ірпимами, психоемоційним напруженням; іноді воно розвивається Пг і іиїдимої причини. Характерними симптомами захворювання є: іігирш зорового нерва, ретробульбарний неврит, скандована мова і iiiipviiiciiня моторики, тремор, ністагм, відсутність або послаблення |и,ч|іііі.-кі.тн передньої черевної стінки, парестезії, насамперед у ділянці ті і.ин.них відділів кінцівок, порушення сечовипускання. Досить чиї in ііі іпачені симптоми поєднуються з розладами психіки.

442

Захворювання вирізняється ремітивним перебігом. Періоли загострення тривають від кількох годин до кількох тижнів і з’являютм и з інтервалами від кількох тижнів до кількох років. З кожним ношім загостренням захворювання необоротні зміни в центральній нерноиіи системі посилюються.

Морфологічно для розсіяного множинного склерозу характерне утворення досить щільних вогнищ демієлінізації — бляшок, ІНОДІ розміром до кількох сантиметрів. Як правило, вогнища демієлі ні ліпи виявляють по периферії шлуночків мозку, у субкортикальній ЗОНІ білої речовини, мозочку, у шийних і поперекових сегментах спинної II мозку. Зазвичай периферійна нервова система не страждає. На раниш стадіях периваскулярно визначають наявність характерної запальнім інфільтрації лімфоцитами, плазматичними і мікрогліальнимн клітинами.

Імунолабораторні ознаки. У хворих на розсіяний склероз виявленії наступні порушення імунного статусу:

1. Посилення функції Т-хелперів (С04+-клітини).

2. Послаблення функції Т-супресорів (С08+-клітини).

3. Зміна імунорегуляторного індексу.

4. Послаблення функції ПК-клітин.

5. Посилення продукції ПНФ-а, ІЛ-2 і у-ІНФ.

6. Підвищення титру антитіл до ОБМ, різних вірусів — кору, краснухи, простого герпесу тощо.

7. Підвищення рівня циркулюючих імунних комплексів.

8. Поява лімфоцитів, сенсибілізованих до ОБМ.

Установлено роль імуногенетичних факторів у розвитку рої

сіяного множинного склерозу. Показано асоціацію між схильній m до захворювання і наявністю в НLA-фенотипі антигенів DK2, DQA1 і DQB1. Ремітивний перебіг асоціюється з наявністю в НІ.А фенотипі антигенів АЗ, В7 і DR2, а прогресуючий — Al, В8 і ІЖ І Участь HLA-DR-антигенів у патогенезі розсіяного множинною склерозу пояснюють їх здатністю зв’язувати і презентувати дим розпізнавання енцефалітогенні епітопи ОБМ, розміщеного між 45 116 амінокислотними послідовностями. Значний внесок у розумійнн імунних механізмів розвитку розсіяного склерозу взагалі і ролі НІА фактора зокрема зробили праці Л.1. Соколової.

Лікування. Велику увагу в лікуванні розсіяного склерозу в останні роки приділяють імунотропним препаратам, серед яких найнонш реніші кортикостероїди. При загостренні демієлінізувальної н процесу рекомендують призначати високі дози кортикостероїдні преднізолон — 3—5 мг/кг на добу внутрішньовенно. Інші ангори віддають перевагу терапії метилпреднізолоном. У результаті такім

I’D ІДІЛ 25. АУТОІМУННІ ЗАХВОРЮВАННЯ 443

"’і мий звичайно через 3—7 днів настає позитивний ефект у 50—85% інціїїх (Л.І. Соколова).

11 ісля цього рекомендують переходити на приймання преднізолону і" средину з урахуванням біологічних ритмів. Щодо необхідних і" іуііань кортикостероїдів єдиної думки немає. Одні автори віддають іи |к-ііагу схемі призначення преднізолону в лімітованих дозах (1 —

І ■ і/кг; 60—80 мг на добу), інші — у високих, ще інші пропонують иіпііачати індивідуальну дозу залежно від клінічних проявів і І•’ іульгатів додаткових досліджень.

Незважаючи на багаторічне й обгрунтоване застосування “ і’ і и костероїдних препаратів при розсіяному множинному склерозі,

^ |»і тих причин вони залишаються засобами вибору, поступаючись ііиші цитостатикам або еферентним методам лікування. У зв’язку

i надлишковим накопиченням у крові хворих на розсіяний і псроз продуктів розпаду мієлінової оболонки ЦІК і аутоантитіл ич’ііі’іі широко використовують еферентні методи лікування. Вони ііііігшечують неспецифічну корекцію імунологічних порушень,

‘ иринють поліпшенню показників Т-системи імунітету й елімінації ПІК. зменшенню кортизолрезистентної популяції лімфоцитів. При ри ісіииому множинному склерозі застосовують різні варіанти, іикрема гемосорбцію, плазмаферез, гіпербарійну оксигенацію.

Піюведення гемосорбції на гранульованих сорбентах і ентеро-ін|іі»ції гранульованим вугіллям у хворих із демієлінізувальними ичіорюваннями сприяло поліпшенню неврологічного статусу, ічпмпеиню рецидивів захворювання, підвищенню кількості функціо-

ii іііііііо активних Т-лімфоцитів і зменшенню кількості В-лімфо-11н 11 н. зниженню рівня холестерину. Найбільший ефект — на стадії • ш марення захворювання.

Досить широкого застосування набули імуностимулятори, що іміминають на різні ланки імунної системи. З них найчастіше вико-рм» і окують імунотропні препарати центральної регуляції імунітету — іі|м парити загруднинної залози, кісткового мозку: тактивін, тималін,

иніід. Однак у працях, присвячених вивченню ефективності їм мі.ічемих препаратів при розсіяному склерозі, був відсутній і…………… контроль для вірогідних висновків.

• ьогодні велику увагу приділяють вивченню застосування в мі vnaiiiii хворих на розсіяний множинний склероз препаратів ннт рферону з урахуванням їх імуномодулівної і противірусної дії. Ііі’рип повідомлення свідчили про невдале застосування у-ІНФ, яке міні іиічіо до загострення захворювання. Хоча інтерферон погано примикає крізь непошкоджений гематоенцефалічний бар’єр, його ішмршімьовенне введення хворим на розсіяний множинний склероз

активувало цілий каскад імунологічних реакцій і зумовило активні пні аутоімунної відповіді на мієлін у центральній нервовій системі, тоГжі, спровокувало загострення захворювання.

На відміну від у-ІНФ, а-ІНФ і р-ІНФ ефективні при цьому захворюванні. Вважають, що як імуномодулятор р-ІНФ знижуї активність Т-клітин, зменшує експресію Н LA-молекул, частково відновлює супресорну функцію у хворих на розсіяний склероз і пригнічує вироблення токсичних для олігодендроцитів лімфо токсину, ПНФ і у-ІНФ. Водночас з’явилися повідомлення про н\ що р-ІНФ не впливає на утворення цитокінів після тривалого йою застосування (можливе за рахунок його нейтралізації антитілами продукованими проти нього). Клінічний ефект застосування р-ІІ ІФ полягає в зменшенні кількості та вираженості загострень, а також в уповільненні прогресування захворювання. Однак цей премараї показаний в основному хворим з негрубими порушеннями ненро логічних функцій при ремітивному перебігу.

Розуміння тонких механізмів передачі інформації про антиігп за допомогою специфічних пептидів, що локалізуються в пепшл зв’язувальних борознах молекул ГКГ, сприяло розвиткові нової и напрямку в імунофармакології. Він грунтується на одержанні і.і допомогою високих технологій штучних пептидів, які багато в чом\ повторюють за своїм амінокислотним складом пептиди природні із наступним їх застосуванням як препаратів для специфічної імупо терапії. У цьому напрямку в недалекому майбутньому очікують великим прогрес, особливо в лікуванні аутоімунних захворювань. На думк\ вчених, завдяки таким препаратам з’являється надія на вилікуванні! багатьох захворювань, в основі яких лежить органоспецифічниіі аутоімунний процес.

Першим із таких препаратів був кополімер-І (копаксон. глатирамерацетат), що є стерильною ліофілізованою сумішшю синтетичних поліпептидів, які складаються з 4 амінокислот, поданих у різних пропорціях і випадковій послідовності: L-глутаміноіш кислота, L-аланін, L-тирозин і L-лізин. Цей синтетичний молі пептид було отримано на початку 70-х років як аналог ОБМ лин створення експериментального алергійного енцефаліту. Однак незабаром було виявлено, що кополімер-1 не зумовлював експг риментальний алергійний енцефаліт ні за яких умов, а, навпаки, інгібував і навіть запобігав його розвиткові. Як з’ясувалося, копо лімер-1 було синтезовано таким чином, що за своїми імунохімічинмп властивостями він був подібний до домінантного пептиду ОБМ головний енцефалітогенний аутоантиген, який «вмикає» імунний механізм розвитку розсіяного склерозу.

445

На думку дослідників, кополімер-1 виконує свою дію, функціонуючи як специфічний імуномодулятор безпосередньо у вогнищі ураження. Цей препарат, будучи пептидом, подібним до нативного пептиду ОБМ, за рахунок конкуренції зв’язується з молекулами ікюсумісності класу II на АПК. Наступна презентація такого пептиду Т-лімфоцитам призводить до пригнічення проліферації Thl і шиження продукції протизапальних цитокінів. Крім того, введення конолімера-1 зумовлює посилення функції Th2. Пройшовши крізь іемагоенцефалічний бар’єр і реактивуючись під впливом основного інлка мієліну, Th2 продукують антизапальні цитокіни, що спричинює еупресію цитотоксичних Т-лімфоцитів, сенсибілізованих до ОБМ, і іакож до інших мієлінових енцефалітогенних антигенів. Усе це, іргштою, сприяє перериванню процесу демієлінізації. Таким чином, п і о гною відмінністю дії кополімеру-1 є його мієлінспецифічна і иримованість без вираженого впливу на загальну імунну відповідь.

Вивчено (у тому числі за допомогою подвійних сліпих плацебо-мштролюючих досліджень) вплив копаксону (кополімеру-1) на пшіаміку захворювання у хворих з ремітивним і прогресуючим перебігом розсіяного множинного склерозу, виявлено зменшення мираженості загострень, уповільнення прогресування процесу й шиження рівня інвалідизації пацієнтів. Найдоцільнішим вважають мі і осування цього препарату на ранніх стадіях розсіяного множинного склерозу.

Важливо пам’ятати, що перші істотні суб’єктивні й об’єктивні показники ефективності лікування копаксоном найчастіше реєструють по 5—6 міс лікування.

І Іа сьогодні є спроби використання копаксону per os. Результати першої фази клінічних випробувань показали ефективність такого і иособу введення препарату.

Клінічна імунологія та алергологія: Підручник Г.М. Драннік