Роль генных полиморфизмов в формировании онкологического риска

Упомянутые выше наследственные мутации безусловно относятся к патологическим состояниям генома. Помимо них, онкологическую предрасположенность могут модифицировать не только генетические повреждения, но и вариации в пределах нормы — аллельные полиморфизмы. В качестве наиболее наглядного примера можно привести исключительно высокую заболеваемость раком кожи среди европейских иммигрантов в Австралии. В данном случае белый цвет кожных покровов, являясь нормальным наследуемым полиморфным признаком и обеспечивая адекватную приспособленность в странах с низкой солнечной инсоляцией, оказывается онкологически-неблагоприятным в австралийских условиях. По-видимому, особенности индивидуального генетического фона играют очень существенную, если не решающую, роль в детерминации онкологического риска. Однако генетическая конституция человека складывается из тысяч взаимодействующих полиморфных аллелей, причём каждый полиморфизм по-отдельности обладает лишь весьма умеренным эффектом. Поэтому роль нормальных вариаций генома в патологии с трудом поддаётся изучению, а результаты отдельных работ отличаются плохой воспроизводимостью. На сегодняшний день идентифицированы десятки полиморфных генов-кандидатов, которые могут принимать участие в формировании онкологического риска. К ним относятся представители семейств цитохромов, глю-татион-трансфераз, ацетил-трансфераз, некоторые онкогены и антионкогены, участники гормонального метаболизма, репарации ДНК, апоптоза, ангиогенеза и т. д. (табл. 4). К наиболее достоверным наблюдениям можно отнести ассоциацию «нулевого» генотипа GSTM1 с риском рака лёгких, взаимосвязь между длиной три-нуклеотидного повтора рецептора андрогенов (AR) и риском рака простаты, увеличенную представленность аллельного варианта гена СНЕК-2 у больных раком молочной железы и т.д. [d’Errico et al., 1996; Caporaso, Goldstein, 1997; Rebbeck, 1997; zur Hausen, 1999; Belogubova et al., 2000; Vahteristo et al., 2002; Imyanitov et al., 2004].

Табл ица4

Полиморфные гены с предполагаемой ролью в детерминации онкологического риска

Локализация опухоли

HRAS-1

Молочная железа

L-MYC

Лёгкие (прогноз заболевания)

GSTM1, GSTT1, GSTP1

Лёгкие, мочевой пузырь

CYP2D6, CYP1A1, CYP2E1

Лёгкие, молочная железа

CYP17

Молочная железа

CYP19

Молочная железа

NAT1, NAT2

Мочевой пузырь, толстая кишка, лёгкие

COMT

Молочная железа

Простата

Молочная железа, шейка матки

CHEK-2

Молочная железа

Примечание: таблица составлена по материалам работ [Vineis, Caporaso, 1991; d’Errico et al., 1996; Caporaso, Goldstein, 1997; Rebbeck, 1997; Vahteristo et al., 2002; Imyanitov et al., 2004].

Молекулярная онкология, клинические аспекты, Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон