Хімічний склад трансмітерів

У випадку, коли деяка сполука нерівномірно розподілена в нервовій системі, і цей розподіл відповідає розподілу її рецепторів, а також ензимів, що синтезують і катаболізують цю речовину, то можна передбачати, що ця сполука є трансмітером. Додатковим доказом слугує те, що сполука виділяється у відповідних ділянках головного мозку і що вона впливає на певні окремі нейрони у разі нанесення на їхні мембрани за допомогою мікропіпетки (мікройонофорез). Багато трансмітерів, а також ензимів, що беруть участь у їхньому синтезі і катаболізмі, ідентифіковано в нервових закінченнях головного мозку і різних інших тканинах за допомогою імуноцитохімічних методів з використанням значених антитіл. Антитіла специфічно зв’язуються з пев-ною речовиною, і локалізацію цієї речовини визначають за позначкою методами світлової або електронної мікроскопії. Гістохімічна гібридизація in situ, яка дає змогу виявляти мРНК, що беруть участь у синтезі певних ензимів або рецепторів, теж є важливим методом дослідження.

Виявлені нейротрансмітери за хімічною структурою можна розділити на головні класи, або родини: аміни, амінокислоти, поліпептиди. Деякі становлять пурини, aNO та СО (див. нижче) — гази. Окрім того, трансмітери можуть бути похідними арахідонової кислоти. Зазначимо, що біль

СИНАПТИЧНЕ І КОНТАКТНЕ ПЕРЕДАВАННЯ / 87

шість цих речовин не тільки виділяються в синаптичні щілини, де чинять суто місцевий вплив. В інших умовах вони дифундують у ПКР, навколо синапсу, впливають на певній відстані від місця їхнього виділення (паракринний зв’язок; див. Розділ 1). В окремих випадках їх теж виділяють нейрони в кров’яне русло, як гормони. Дещо довільна компіляція більшості відомих або ймовірних синаптич-них трансмітерів і нейромодуляторів наведена в табл. 4-1.

                                                                                                                                                                  

Рецептори

Клонування й інші відповідні сучасні молекулярно-біологічні методи дослідження дали змогу зробити важливі відкриття стосовно структури і функції рецепторів нервових трансмітерів та інших хімічних посередників. Окремі рецептори разом з лігандами описано далі в цьому розділі. Проте виникають п’ять питань, які треба з’ясувати передусім.

По-перше, детальне дослідження на сучасному рівні допомогло виявити, що для кожного ліґанда є багато підтипів рецепторів. Наприклад, норадреналін діє на і а,-рецептори, і ще клоновано по три їхні підтипи. Крім того, Є Р,-, Р2— і Р3-рецептори. Очевидно, це помножує і робить вибірковішим можливі впливи в певній клітині конкретного ліганду.

По-друге, у багатьох трансмітерів рецептори розміщені як у постсинаптичній, так і в пресинаптичній частинах. Такі пресинаптичні рецептори, або авторецептори, часто гальмують подальшу секрецію ліганду, забезпечуючи регулювання шляхом зворотного зв’язку. Наприклад, норадреналін діє на пресинаптичний ос2-рецептор, гальмуючи секрецію норадреналіну. Проте авторецептори можуть теж збуджувати виділення нервових трансмітерів.

По-третє, незважаючи на те, що лігандів і підтипів рецепторів для кожного з них багато, рецептори можна об’єднувати у великі родини відповідно до їхньої функції і структури. Багато з них є серпентиновими рецепторами, що діють через G-білки і протеїнкінази (див. Роділ 1), інші — йонними каналами. Об’єднані в групи рецептори визначених нервових трансмітерів наведені в табл. 4-2. Зазначимо, однак, що таблиця дуже спрощена. Наприклад, активування ос2-рецепторів зумовлює зменшення внутрішньоклітинної концентрації цАМФ, утім, вірогідно, що G-білки, активовані пресинаптичними ос2-рецепторами, безпосередньо діють на Са2+-канали, зумовлюючи гальмування виділення норадреналіну шляхом зменшення надходження Са2+.

По-четверте, рецептори концентруються в постсинап-тичних структурах поблизу закінчень нейронів, які продукують специфічні для них нейротрансмітери. Це головно зумовлене наявністю специфічно зв’язувальних білків. Для нікотиноподібних ацетилхолінових рецепторів нервово-м’язового закінчення таким білком є рапсин, а для глюта-мінергічних рецепторів цю функцію виконують представники родини РВ2-зв’язувальних білків. ГАМКд-рецеп-тори зв’язані з білком гефірином, що теж зв’язує і гліцинові рецептори. ГАМКс-рецептори зв’язані з цитоскелетом сітківки за допомогою білка МАР-1В.

По-п’яте, тривале зв’язування з лігандом робить більшість рецепторів несприйнятливими, тобто настає десенсибілізація. Є два типи десенсибілізації: гомологічна

десенсибілізація, що супроводжується втратою сприйнятливості стосовно якогось певного ліганду і збереженням чутливості клітини до інших лігандів, і гетерологічна десенсибілізація, за якої клітина стає несприйнятливою до всіх лігандів. Десенсибілізація, що виникає в (3-адре-нергічних рецепторах, вивчена особливо детально. У разі однієї з форм такої десенсибілізації відбувається фосфори-лювання карбоксильної кінцевої ділянки рецептора специфічною кіназою Р-адренергічного рецептора (p-ARK) за участю іншого білка — p-арестину. Бета-арестин зв’язується теж з клатрином — речовиною, що активує рецептор-залежний ендоцитоз. Крім того, десенсибілізація Р-адренергічного рецептора може відбуватися шляхом фосфори-лювання в карбоксильній кінцевій ділянці за допомогою РКА (див. Розділ 1). Інтерналізація Р-адренергічних рецепторів веде до посилення деградації мРНК рецептора, унаслідок чого кількість рецепторів зменшується (регулювання пригнічення).

                                                                                                                                                                  

Зворотне поглинання

Останніми роками з’ясовано, що відбувається зворотне поглинання більшості, а можливо, і всіх, амінових та амінокислотних нейротрансмітерів з синаптичної щілини до цитоплазми пресинаптичного нейрона (рис. 4-15), тобто нейрона, в якому ці речовини продукуються. Висо-коафінні системи поглинання формують дві родини транспортних білків. Одна родина має 12 трансмембранних доменів і переносить трансмітер разом з Na+ і СГ. До членів цієї родини належать транспортери норадреналіну, дофаміну, серотоніну, ГАМК, гліцину, а також проліну, таурину і попередника ацетилхоліну — холіну. Крім того, сюди ж належить і транспортер адреналіну. Інша родина складається принаймні з трьох транспортерів, що опосередковують поглинання глютамату. Ці транспортери зв’язані з котранспортуванням Na~ і К+, проте вони незалежні від транспортування СІ. Дискусія стосовно їхньої структури триває: очевидно, вони мають 6, 8 або 10 трансмембранних доменів. Один з цих транспортерів швидше за все переносить глютамат у клітини глії, а не в нейрони (див. Розділ 2).

Крім того, є два пухирцеві моноамінові транспортери: VMAT1 і VMAT2. Хоча вони кодовані різними генами, їм властива значна гомологічність: обидва мають широку специфічність, переносячи дофамін, норадреналін, адреналін, серотонін і гістамін з цитоплазми до секреторних гранул. Обидвох їх гальмує резерпін, що пояснює стан значного виснаження пулу моноамінів, який виникає в разі застосування цього засобу. Як і члени родини мембранних транспортерів нейротрансмітерів, вони мають 12 трансмембранних доменів, проте їхня гомологія з мембранними транспортерами незначна. Є теж пухирцевий транспортер ГАМК (VGAT), що переносить ГАМК та гліцин усередину пухирців, і пухирцевий транспортер ацетилхоліну (див. нижче).

Зворотне поглинання є важливим фактором часового регулювання дії нервових трансмітерів. У разі інгібування цього процесу ефект виділення трансмітера посилюється і стає тривалішим. Це має клінічне значення. Наприклад, численні ефективні антидепресанти власне є інгібіторами процесу зворотного поглинання амінових нейротрансмі-

88 / РОЗДІЛ 4

Таблиця 4-1. Нейротрансмітери і нейромодулятори нервової системи ссавців1

Речовина

Місце розташування

Ацетилхолін

М’язово-нервове закінчення, прегангліонарні автономні закінчення, постгангліонарні симпатичні закінчення потових залоз і м’язів-вазодилятаторів; багато відділів головного мозку; закінчення деяких амакринових клітин сітківки

Аміни

Дофамін

SIF клітини симпатичних вузлів; смугасте тіло; серединне підвищення й інші частини гіпоталамуса; лімбічна система; частини нової кори; закінчення деяких інтернейронів сітківки

Норадреналін

Більшість постгангліонарних симпатичних закінчень; кора великого мозку; гіпоталамус, стовбур головного мозку, мозочок, спинний мозок

Адреналін

Гіпоталамус, таламус, навколоводопровідна сіра речовина, спинний мозок

Серотонін

Гіпоталамус, лімбічна система, мозочок, спинний мозок; сітківка

Гістамін

Гіпоталамус, інші частини головного мозку

Збуджувальні амінокислоти

Глютамат

Кора великого мозку, стовбур головного мозку

Аспартат

Зорова кора

Гальмівні амінокислоти

Гліцин

Нейрони, що опосередковують пряме гальмування в спинному мозку, стовбур головного мозку, передній мозок; сітківка

Г амма-аміномасляна кислота (ГАМК)

Мозочок; кора великого мозку; нейрони, що опосередковують пресинаптичне гальмування; сітківка

Поліпептиди

Речовина Р, інші тахікіни

Закінчення первинних аферентних нейронів, що опосередковують передавання відчуття болю; багато частин головного мозку; сітківка

Вазопресин

Задня частка гіпофіза; довгастий мозок; спинний мозок

Окситоцин

Задня частка гіпофіза; довгастий мозок; спинний мозок

КРГ

Серединне підвищення гіпоталамуса; інші частини головного мозку

ТРГ

Серединне підвищення гіпоталамуса; інші частини головного мозку; сітківка

СРГ

Серединне підвищення гіпоталамуса

Соматостатин

Серединне підвищення гіпоталамуса; інші частини головного мозку; драглиста речовина; сітківка

ГнРГ

Серединне підвищення гіпоталамуса; навколошлуночкові органи; прегангліонарні автономні закінчення; сітківка

Ендотеліни

Задня частка гіпофіза; стовбур головного мозку

Енкефаліни

Драглиста речовина; багато інших частин ЦНС; сітківка

Бета-ендорфін, інші похідні проопіомеланокортину

Гіпоталамус, таламус, стовбур головного мозку; сітківка

Ендоморфіни

Таламус, гіпоталамус, смугасте тіло

Динорфіни

Навколоводопровідна сіра речовина, передньовентральна ділянка довгастого мозку, драглиста речовина

Холецистокінін (ССК-4 і ССК-8)

Кора великого мозку, гіпоталамус; сітківка

Вазоактивні кишкові пептиди

Постгангліонарні холінергічні нейрони; деякі чутливі нейрони; гіпоталамус; кора великого мозку; сітківка

Нейротензин

Гіпоталамус; сітківка

Гастрин-рилізинг пептид

Гіпоталамус

Гастрин

Гіпоталамус; довгастий мозок

Глюкагон

Гіпоталамус; сітківка

Мотилін

Нейрогіпофіз; кора великого мозку, мозочок

Секретин

Гіпоталамус, таламус, нюхова цибулина, стовбур головного мозку, кора великого мозку, перемичка, морський коник, смугасте тіло

Кальцитонін ген-зв’язаний пептид-а

Закінчення первинних аферентних нейронів; шляхи смаку; чутливі нерви; медіальний пучок переднього мозку

СИНАПТИЧНЕ І КОНТАКТНЕ ПЕРЕДАВАННЯ / 89

Таблиця 4-1. Закінчення

Речовина

Місце розташування

Нейропептид У

Норадренергічні, адренергічні й інші нейрони довгастого мозку, навколоводопровідна сіра речовина, гіпоталамус, автономна нервова система

Активіни

Стовбур головного мозку

Інгібіни

Стовбур головного мозку

Ангіотензин II

Гіпоталамус, мигдалеподібне тіло, стовбур головного мозку, спинний мозок

FMRF амід

Гіпоталамус, стовбур головного мозку

Галанін

Гіпоталамус, морський коник, середній мозок, спинний мозок

Передсердний натрійуретичний пептид

Гіпоталамус, стовбур головного мозку

Пурини

Аденозин

Нова кора, нюхова кора, морський коник, мозочок

АТФ

Автономні вузли, повідці

Гази

N0, СО

ЦНС

Ліпіди

Анандамід

Морський коник, базальні ядра, мозочок

1 Трансмітерна функція деяких поліпептидів не доведена.

Таблиця 4-2. Механізм дії вибраних нейротрансмітерів

Трасмітер

Рецептор

Вторинний месенджер

Загальний вплив на канали

Ацетилхолін

Нікотиноподібний

м,

М2 (серцевий)

Т ІФ3, ДАГ

Т Na, інші малі йони

ТСа2*

і Циклічна АМФ

Т К*

м3

І Циклічна АМФ

М4 (залозистий)

Т ІФ3, ДАГ

М5

Т ІФ„ ДАГ

Дофамін

d„d5

Т Циклічна АМФ

D2

і Циклічна АМФ

Т К*, і Са2*

D3. D4

і Циклічна АМФ

Норадреналін

aiA’ aiB> aiD

Т ІР3, ДАГ

ІК*

a2A’ a2B> a2C

і Циклічна АМФ

t К*, і Са2*

P,

P2

Т Циклічна АМФ Т Циклічна АМФ

Рз

і Циклічна АМФ

5HT

5HT1A

і Циклічна АМФ

Т К*

5HT1B

і Циклічна АМФ

5HT1D

і Циклічна АМФ

ІК*

5HT2A

Т ІФ3, ДАГ

ІК*

5HT2C

Т ІФ3, ДАГ

5HT,

TNa*

5HT4

Т Циклічна АМФ

Аденозин

A,

і Циклічна АМФ

a2

Т Циклічна АМФ

Глютамат

Метаботропний2

Іонотропний

AM ПА, каїнатний

Т Na*

NMDA

t К*, Са2*

ГАМК

ГАМКд

Тсг

ГАМКВ

Т ІФ3, ДАГ

t К*, і Са2*

1 Рецептори 5НТ, 5HT1f, 5НТ, 5НТ, 5НТ, 5НТ6 та 5НТ7 теж клоновані.

2 Ідентифіковано одинадцять підтипів; усі вони зменшують концентрацію цАМФ або збільшують концентрацію ІФ3 (інозитол-3-фосфат) і ДАГ (діацилгліцерол), за винятком одного, що підвищує концентрацію цАМФ.

90 / РОЗДІЛ 4

Клітина глії

Постсинаптичне закінчення .

• СГ) Нейрон

Рис. 4-15. Перетворення моноамінів, що продукуються в синаптичному контакті. У кожному нейроні, який продукує моноаміни, ці речовини синтезуються в цитоплазмі і секреторних ґранулах (1); концентрація моноамінів у ґранулах є сталою (2) завдяки двом пухирцевим моноаміновим транспортерам (VMAT). Моноамін виділяється шляхом екзоцитозу ґранул (3) і діє на рецептори (4) (Y-подібні структури, позначені як Р). Велика кількість рецепторів постсинаптичні, проте деякі пресинаптичні, а інші розміщені на клітинах глії. Врешті відбувається активне поглинання моноаміну до цитоплазми пресинаптичного нейрона (5) за допомогою моноамінового транспортера (NTT) (відтворено за дозволом з Hoffman BJ et al: Distribution of monoamine neurotransmitter transporters in the rat brain. Front Neuroendocrinol 1998; 19:187).

терів. Уважають, що кокаїн інгібує зворотне поглинання дофаміну. Регулювання поглинань глютамату нейронами і клітинами глїї теж важливе, оскільки глютамат є збуджувальним токсином, що здатний убивати клітини шляхом їхнього надмірного подразнення (див. нижче). Вірогідно, що під час ішемії й аноксії втрата кількості нейронів збільшується, оскільки відбувається інгібування зворотного поглинання глютамату.

                                                                                                                                                                  

ГОЛОВНІ НЕЙРОТРАНСМІТЕРНІ СИСТЕМИ

Фізіологія синапсів — це складний розділ нейрофізіології, що швидко розвивається, тому її не можна в деталях

відтворити в цій книзі. Однак все ж доцільно підсумувати інформацію, що стосується головних нейротрансмітерів і їхніх рецепторів.

                                                                                                                                                                  

Ацетилхолін

Порівняно проста структура алетилхоліну, що є оцтовим ефіром холіну, зображена на рис. 4-16. Ацетилхолін міститься у високих концентраціях переважно в маленьких прозорих синаптичних пухирцях кінцевих ґудзиків нейронів, що продукують ацетилхолін (холінергічні нейрони).

                                                                                                                                                                  

Синтез ацетилхоліну

Ацетилхолін синтезується в реакції холіну з ацетатом. Холін — це важливий амін, який теж є попередником мембранних фосфоліпідів — фосфатидилхоліну і сфінго-

СИНАПТИЧНЕ І КОНТАКТНЕ ПЕРЕДАВАННЯ / 91

мієліну, сигнальних фосфоліпідів тромбоцитарного акти-вувального фактора і сфінгозилфосфорилхоліну. Холін активно поглинають холінергічні нейрони за допомогою транспортера (рис. 4-17), він також синтезується в нейронах. Ацетат активується шляхом сполучення ацетатних груп з відновленим коензимом А. Реакцію між активованим ацетатом (ацетил-коензим А, ацетил КоА) і холіном каталізує ензим холінацетилтрансфераза. Цей ензим у високій концентрації міститься в цитоплазмі холінергічних нервових закінчень. Його локалізація настільки специфічна, що наявність цього ензиму у високій концентрації в певній нервовій ділянці є свідченням, що синапси в цій ділянці належать до холінергічних. Ацетилхолін потрапляє в синаптичні пухирці за допомогою пухирцевого транспортера — VAChT.

                                                                                                                                                                  

Холінестерази

У разі реполяризації ацетилхолін повинен бути швидко видалений з синаптичної щілини. Це відбувається шляхом гідролізу ацетилхоліну з утворенням холіну й ацетату: цю реакцію каталізує ензим ацетилхолінестераза (інша назва справжня, або специфічна, холінестераза). Ацетилхолінестераза виявляє найвищу афінність стосовно ацетилхоліну, проте гідролізує й інші ефіри холіну

В організмі є багато естераз. Одна з них, що міститься в плазмі, теж здатна гідролізувати ацетилхолін, хоч і відрізняється від ацетилхолінестерази. Цей ензим названо псевдохолінестеразою, або неспецифічною холінесте-разою. Псевдохолінестераза плазми частково регульована гуморально, а також перебуває під впливом функційних змін у печінці. З іншого боку, молекули специфічної холінестерази утворюють кластери в постсинаптичній мембрані холінергічних синапсів. Естераза кодована одним геном, однак завдяки альтернативному з’єднанню різних мРНК утворюються дві каталітичні одиниці: одна з них фіксується до клітинної мембрани за допомогою гліколіпідів, а інша має колагеновий хвіст. Гідроліз ацетилхоліну відбувається швидко, що пояснює зміни в провідності Na~ і явища електричної активності під час синаптичної провідності.

Холін

+

Ацетилкоензим А

О І Холінацетилтрансфераза

II 1

ch3-c-o-ch2-h2-n+-ch3

СН3 сн3 Ацетилхолін

j Ацетилхолінестераза

Холін

+

Ацетат

Рис. 4-16. Біосинтез і катаболізм ацетилхоліну.

                                                                                                                                                                  

Ацетилхолінові рецептори

Традиційно ацетилхолінові рецептори поділяють на два головні типи, які відрізняються за фармакологічними властивостями. Мускарин — це токсичний алкалоїд отруйних грибів: він лише незначно впливає на рецептори в автономних вузлах, проте повністю імітує стимулювальну дію ацетилхоліну на гладкі м’язи і залози. Тому цю дію ацетилхоліну називають мускариноподібною дією, а відповідні рецептори — мускариноподібними холінорецепторами. Цій дії запобігає атропін, що блокує мускариноподібні рецептори. В симпатичних вузлах невеликі кількості ацетилхоліну стимулюють постгангліонарні нейрони, а великі кількості блокують проходження імпульсів з пре- на постгангліонарні нейрони. Такого типу вплив усуває атропін, проте його відтворює нікотин. Ця дія ацетилхоліну названа нікотиноподібною, а відповідні рецептори — нікотиноподібними холінорецепторами. Нікотиноподібні рецептори поділяють на ті, що містяться в нервово-м’язових контактах, і ті, що містяться в автономних вузлах та центральній нервовій системі. Як мускарино-, так і нікотиноподібні рецептори у великих кількостях є в головному мозку.

Нікотиноподібні холінорецептори належать до надро-дини лігандозалежних йонних каналів, у складі якої є теж ГАМКД, гліцинові рецептори та деякі глютамінові рецептори. Вони утворені багатьма субодиницями, що кодовані різними генами. Кожен нікотиноподібний холінорецептор складається з п’яти субодиниць, що утворюють центральний канал, який у разі активування рецептора проводить Na+ або інші катіони. Ці п’ять субодиниць належать до набору, що складається з 16 відомих субодиниць: а,-а9,

Рис. 4-17. Біохімічні перетворення в холінергічних закінченнях. АХ — ацетилхолін; АХЕ — ацетилхолінестераза; X — рецептор. Порівняйте з рис. 4-21 та 4-24.

92 / РОЗДІЛ 4

(32-(35, у, б та є, кодованих 16 різними генами. Деякі рецептори є гомомерними, тобто містять, наприклад, п’ять а7-субодиниць, проте більшість — гетеромерні. Нікотиноподібний рецептор м’язового типу, виявлений у плоду, утворений двома OCj-СубоДИНИЦЯМИ, Р^субодиницею, у-субодиницею і 5-субодиницею (рис. 4-18). У дорослих ссавців 5-субодиниця заміщена є-субодиницею, яка зменшує тривалість часу, протягом якого канал відкритий, проте збільшує його провідність. Нікотиноподібні холінорецеп-тори автономних вузлів є гетеромерами, що містять переважно а3-субодиниці, які комбінуються з іншими субодини-цями, а нікотиноподібні рецептори головного мозку утворені багатьма різними субодиницями. Велика кількість нікотиноподібних холінорецепторів у головному мозку розміщені пресинаптично, на аксонних закінченнях, що продукують глютамін (див. нижче), і вони підсилюють вивільнення цього трансмітера. Проте інші займають постсинап-тичне положення. Деякі містяться в позанейронних структурах, а окремі, ймовірно, навіть в інтерстиційній рідині, тобто займають перисинаптиче положення.

На кожній ос-субодиниці міститься сайт зв’язування ацетилхоліну, і коли молекула ацетилхоліну зв’язується із кожним з цих сайтів, то вони індукують зміну конфігурації білка, унаслідок чого цей канал відкривається, що зумовлює провідність Na+ та інших катіонів, а надходження Na+ приводить до виникнення деполяризаційного потенціалу. Важливою особливістю нейронних нікотиноподібних холінорецепторів є їхня висока проникність для Са2~, що може свідчити про їхню участь у процесах синаптичного збудження і навчання (див. нижче).

Мускариноподібні холінорецептори дуже відрізняються від нікотиноподібних. Клоновано п’ять типів цих рецепторів, що кодовані п’ятьма окремими генами. Характер М_-рецептора точно не з’ясований. Інші чотири — це серпантинові рецептори, зв’язані за допомогою G-білків з адені-латциклазою, К+-каналами або фосфоліпазою С (див. табл. 4-2). Номенклатура цих рецепторів ще не стандартизована. Рецептор, позначений Mj у табл. 4-2, у великих кількостях міститься в головному мозку. Рецептор М7 виявлений у серці (див. Розділ 28), рецептор М4 — у тканині панкреатичних ацинусів і панкреатичних острівців, де зумовлює підвищення секреції підшлункових ензимів та інсуліну. Рецептори М3 і М4 містяться в гладких м’язах.

                                                                                                                                                                  

Норадреналін і адреналін

Хімічним трансмітером у більшості симпатичних пост-гангліонарних закінчень є норадреналін. Він міститься в синаптичних пухирцях нейронів, які синтезують трансмітер і накопичують його в характерних невеликих пухирцях, що містять щільну гранулу (зернисті пухирці; див. вище). Норадреналін і його метиловий похідний адреналін продукує мозкова речовина надниркової залози (див. Розділ 20), однак адреналін не є трансмітером симпатичних постганг-ліонарних закінчень. Закінчення симпатичних постганг-ліонарних нейронів на гладких м’язах описані нижче; кожен нейрон має численні варикозні розширення вздовж аксонів, кожна з яких, очевидно, слугує місцем, де виділяється норадреналін. У головному мозку теж є норадрена-ліно-, дофаміно- і адреналінопродукувальні нейрони (див. Розділ 15). Нейрони, що синтезують норадреналін, відпо-

◄-8,5 нм-►

Рис. 4-18. Нікотиноподібний ацетилхоліновий рецептор плоду; вигляд збоку (вгорі) і від верхівки (внизу). аг у, 8 -субодиниці рецептора (з McCarthy МР et al: Molecular biology of the acetylcholine receptor. Annu Rev Neurosci 1986;9:383. Відтворено за дозволом з Annual Review of Neuroscience, vol. 9, 1986).

відно, називають норадренергічними нейронами, хоча теж використовують термін адренергічні нейрони. Очевидно, що для адреналінопродукувальних нейронів прийнятнішим є другий термін. Нейрони, що синтезують дофа-мін, називають дофамінергічними нейронами.

                                                                                                                                                                  

Біосинтез і виділення катехоламінів

Головні катехоламіни організму — норадреналін, адреналін і дофамін — утворюються шляхом гідроксилювання і декарбоксилювання амінокислоти тирозину (рис. 4-19). Частина тирозину утворюється з фенілаланіну, проте більшість — харчового походження. Феніл аланінгідроксил аза міститься головно в печінці. Тирозин транспортується до нейронів, що синтезують катехоламіни, а також до клітин мозкової речовини надниркової залози завдяки концентраційному механізму. В цитоплазмі клітин тирозин перетворюється на диоксифенілаланін (ДОФА), а далі тиро-зингідроксилаза і ДОФА декарбоксилаза перетворюють його на дофамін. Декарбоксилаза, інша назва якої — декарбоксилаза ароматичних L-амінокислот, дуже подібна до 5-гідрокситриптофандекарбоксилази, проте, очевидно, не ідентична з нею. Далі дофамін проникає в зернисті пухирці, всередині яких дофамін (3-гідроксилаза перетворює його

СИНАПТИЧНЕ І КОНТАКТНЕ ПЕРЕДАВАННЯ / 93

на адреналін. У цій реакції вихідною речовиною є L-ДОФА, проте норадреналін, який утворюється, перебуває в D-конфігурації. Це саме так, незважаючи на те, що він обертає поляризоване світло ліворуч (-). Правообертальний (+) норадреналін набагато менше активний. Стадією, що лімітує швидкість реакції в цьому синтезі, є перетворення тирозину на ДОФА. Тирозингідроксилазу, що каталізує цю стадію, інгібує дофамін і норадреналін, таким способом відбувається внутрішнє регулювання процесу синтезу шляхом зворотного зв’язку. Кофактором тирозингідро-ксилази є тетрагідробіоптерин, який під час перетворення тирозину на ДОФА перетворюється на дигідробіоптерин.

Частина нейронів і клітини мозкової речовини надниркової залози містять цитоплазматичну фенілетаноламін-N-метилтрансферазу (PNMT — від англ. phenylethanolami-no-N-methyltransferasa), що каталізує перетворення норад-реналіну на адреналін. У цих клітинах норадреналін, очевидно, виходить з пухирців, перетворюється на адреналін і тоді проникає в інші пухирці, де накопичується.

У зернистих пухирцях норадреналін і адреналін зв’язуються з АТФ і приєднуються до хроматограніну А -білка, функція якого невідома. Великі зернисті пухирці деяких норадренергічних нейронів містять теж нейропеп-тид Y (див. нижче). Хроматогранін А — це білок з молекулярною масою 49 кДа, що міститься у багатьох ендокринних та нейроендокринних клітинах і може відігравати важливу роль у секреції та накопиченні гормонів. У деяких тканинах виробляється подібний білок — хроматогранін В.

Кількість хроматограніну А в плазмі збільшується в хворих з різними пухлинами ендокринних органів.

Транспортування катехоламінів у зернисті пухирці виконують два пухирцеві транспортери (див. вище), а це транспортування гальмує резерпін.

Катехоламіни виділяються з автономних нейронів і клітин мозкової речовини надниркової залози внаслідок екзо-цитозу (див. Розділ 1). Оскільки в зернистих пухирцях містяться теж не зв’язані з мембраною АТФ, хроматогранін А і дофамін (З-гідроксилаза, то вони виділяються з пухирців разом з норадреналіном і адреналіном. Період півжиття дофамін Р-гідроксилази, що циркулює, набагато довший, ніж період півжиття катехоламінів, а кількість цього цирку-лювального ензиму перебуває під впливом генетичних та інших факторів і, крім того, залежить від рівня активності симпатичної нервової системи. Очевидно, що рівень цирку-лювального хроматограніну А є ліпшим показником активності симпатичної нервової системи.

                                                                                                                                                                  

Фенілпіруватна олігофренія

Фенілкетонурія, або фенілпіруватна олігофренія, — захворювання, яке супроводжується значним розумовим відставанням і накопиченням у крові, тканинах і сечі великих кількостей фенілаланіну та його кетокислотних похідних. Це зумовлено вродженим дефіцитом фенілаланінгідро-ксилази (див. рис. 4-19). Ген цього ензиму міститься в довгому плечі хромосоми 12. Описано численні мутації цього гена, що спричинюють фенілкетонурію. Катехоламіни

NH2

І

нс-соон

І

СН2

Фенілаланін-

гідроксилаза

Тетрагідро

біоптерин

Фенілаланін

HN—СН3

І

сн2

І

НС-ОН

но

он

Фенілетаноламін-Л/-

метилтрансфераза

S-А денозилметіонін

NH2

І

НС-СООН

І

сн2

он

Тирозин

NH2

ІН, /

І

НС-ОН

Тирозин-гідроксилаза

Тетрагідро- НО “ біоптерин

4 t

но-

Дофамін Ь-гідроксилаза

Аскорбат НО —

NH2

І

НС-СООН

І

сн2

он

nh2

І

СН2

І

сн.

ДОФА

(Диоксифенілаланін)

ДОФА-

декарбоксилаза

Піродоксаль-

фосфат

Дофамін

(дигідроксифеніл-

етиламін)

ОН

ОН

Адреналін Норадреналін

Рис. 4-19. Біосинтез катехоламінів. Штриховими лініями показано інгібування тирозингідроксилази норадреналіном і дофаміном. Головні кофактори виокремлені курсивом.

94 / РОЗДІЛ 4

постійно утворюються з тирозину, і розумове відставання зумовлене головно накопиченням у крові фенілаланіну і його похідних. Тому в разі лікування фенілкетонурії необхідне дієтичне харчування — обмежене вживання фенілаланіну.

Захворювання може бути теж спричинене недостатністю тетрагідробіоптерину. Оскільки тетрагідробіоптерин -кофактор тирозингідроксилази, триптофангідроксилази (див. вище), а також фенілаланінгідроксилази, то його дефіцит зумовлює нестачу катехоламінів і серотоніну, що поєднується з гіперфенілаланінемією. Внаслідок цього виникають гіпотонія, знижена активність і вади розвитку. Для лікування застосовують тетрагідробіоптерин, леводопа, 5-гідрокситриптофан, а також низькофенілаланінову дієту.

                                                                                                                                                                  

Катаболізм катехоламінів

Норадреналін, як і інші амінові та амінокислотні трансмітери, видаляється з синаптичної щілини шляхом зв’язування з пост- або пресинаптичними рецепторами (див. рис. 4-15), зворотного поглинання пресинаптичними нейронами або внаслідок катаболізму (рис. 4-20). Головним механізмом видалення норадреналіну є його зворотне поглинання, і цим частково пояснюють надмірну чутливість структур, що позбавлені симпатичного впливу внаслідок денервації.

Після перетинання норадренергічних нейронів їхні закінчення дегенерують і, відповідно, зворотне поглинання стає неможливим. Тому значна кількість норадреналіну, що надходить з інших джерел, має змогу стимулювати рецептори автономних ефекторних органів.

Адреналін і норадреналін метаболізуються шляхом окиснення і метилювання з утворенням біологічно неактивних продуктів. Окиснення каталізує моноаміноокси-даза (МАО), а метилювання — катехол-О-метилтрансфе-раза (КОМТ) (див. рис. 4-20). МАО міститься на зовнішній поверхні мітохондрій.

Є дві ізоформи МАО: МАО-А та МАО-В, що відрізняються за субстратною специфічністю і чутливістю до фармакологічних засобів. Обидві ізоформи містяться в нейронах. МАО досить поширена, особливо значна її кількість є в нервових закінченнях, у яких продукуються катехо-ламіни. КОМТ теж поширена, особливо в печінці, нирках і гладких м’язах. У головному мозку вона міститься в клітинах глії, і лише невелика кількість — у постсинаптичних нейронах, а в пресинаптичних норадренергічних нейронах КОМТ взагалі не виявлена. Отже, є два різні шляхи метаболізму катехоламінів.

Позаклітинні адреналін і норадреналін здебільшого О-метильовані, і вимірювання концентрації О-метильованих похідних (норметанефрину і метанефрину в сечі) є важливим показником рівня секреції норепінефрину й епінеф-рину. О-метильовані похідні не виділяються, а переважно окиснюються, і в сечі найбільша кількість катехоламіно-вого метаболіту перебуває у вигляді З-метокси-4-гідрокси-манделової кислоти (ванілілманделова кислота, МГМК). (див. рис. 4-20). Невеликі кількості О-метильованих похідних зв’язуються також з сульфатами і глюкуронідами.

У норадренергічних нервових закінченнях (рис. 4-21), з іншого боку, частину норадреналіну МАО постійно перетворює на фізіологічно неактивні деаміновані похідні —

3,4-дигідроксиманделову кислоту (ДГМК) і її відповідний гліколь (ДГФГ). Далі вони перетворюються на їхні відповідні О-метилові похідні — МГМК та МГФГ (див. рис.

4- 20).

                                                                                                                                                                  

Вільям Ф. Ґанонґ. Фізіологія людини