Рис. 4-28. Схематичне зображення ГАМКа— і ГАМКв-рецепторів і головних механізмів їхньої дії. G-білок, що опосередковує дію ГАМКв-рецепторів, є гетеродимером (відтворено за дозволом з Bowery NG, BrownDA: The cloning of GABAB receptors. Nature 1997;386:223).

Тахікініни ссавців кодовані двома генами. Ген нейро-кініну В кодує лише один поліпептид — нейрокінін В, ген речовини Р (нейрокініну А) кодує решта п’ять поліпептидів. Три з них утворені шляхом альтернативного проце-сингу первинної РНК, а два інші — посттрансляційного процесингу.

Є три нейрокінінові рецептори. Два з них — рецептор речовини Р та рецептор нейрокініну К, клоновано. З’ясовано, що це серпентинові рецептори, зв’язані з G-білками. Активування рецептора речовини Р зумовлює активування фосфоліпази С і збільшення утворень ІФ3 та ДАГ.

Речовина Р у високих концентраціях міститься в закінченнях первинних аферентних нейронів спинного мозку і, ймовірно, є трансмітером перших синапсів провідних шляхів відчуття тупого болю (див. Розділ 7). Крім того, цю речовину виявлено в чорноречовинно-смугастій системі, де її концентрація пропорційна до концентрації до-фаміну, а також у гіпоталамусі, де може відігравати певну роль у нейрогуморальному регулюванні. У разі внутріш-ньошкірного введення речовина Р спричинює почервоніння і припухлість, ймовірно, вона є трансмітером, що його виділяють нервові волокна під час аксон-рефлексу (див. Розділ 32). Речовина Р бере участь у процесі регулювання перистальтики кишок. Нещодавно з’ясовано, що центрально активний антагоніст NK-I рецептора виявляє антидепресантну активність у людини. Подібно, як під час дії антидепресантів, що впливають на обмін моноамінів у головному мозку (див. Розділ 15), для розвитку цього антидепресантного ефекту потрібний певний проміжок часу. Проте інгібітор NK-I в експерименті на тваринах не спричинив змін в обміні моноамінів у головному мозку. Функції інших тахікінінів не з’ясовані.

                                                                                                                                                                  

Опіоїдні пептиди

У головному мозку і шлунково-кишковому тракті містяться рецептори, що зв’язують морфін. Дослідження ендогенних лігандів цих рецепторів дало змогу виявити два споріднені між собою пентапептиди, названі енкефа-лінами (табл. 4-4), які зв’язуються з цими опіоїдними рецепторами. Один з них містить метіонін (мет-енкефа-лін), а інший — лейцин (лей-енкефалін). Ці, а також інші поліпептиди, що зв’язуються з опіоїдними рецепторами, називають опіоїдними пептидами. Енкефаліни містяться в нервових закінченнях у шлунково-кишковому тракті, а також у багатьох різних ділянках головного мозку і функціонують, очевидно, як синаптичні трансмітери. Вони є в драглистій речовині, і в разі введення в стовбур головного мозку виявляють знеболювальну дію. Енкефаліни також сповільнюють перистальтику кишок (див. Розділ 26).

Як і інші невеликі пептиди, опіоїдні синтезуються в складі великої молекули-попередника (див. Розділ 1). Ідентифіковано понад 20 активних опіоїдних пептидів. На

Таблиця 4-3. Тахікініни ссавців

Ген

Поліпептидні

речовини

Рецептори

SP/NKA

Речовина Р

Речовини Р (NK-1)

К+

Нейрокінін А

Н20

Нейропептид К

Нейропептиду К (NK-2)

Са2+

Нейропептид а

Na+

Нейрокінін А (3-10)

NKB

Нейрокінін В

Нейрокініну В (NK-3)

102/РОЗДІЛ 4

відміну від інших пептидів, опіоїдні мають багато різних попередників. Кожен з них є у вигляді препроформи і проформи, від якої відщеплюється сигнальний пептид. Три досліджені попередники, а також опіоїдні пептиди, що утворюються з них, наведені в табл. 4-4. Проенкефалін уперше виявлено в мозковій речовині надниркової залози (див. Розділ 20), він теж є попередником мет-енкефаліну і лей-енкефаліну в головному мозку. Кожна молекула проен-кефаліну містить чотири мет-енкефаліни, один лей-енке-фалін, один октапептид і один гептапептид. Проопіомела-нокортин — велика молекула-попередник, виявлена в передній і проміжній частках гіпофіза і в головному мозку, — містить p-ендорфін — поліпептид, що складається з 31 амінокислотного залишка, в складі якого на NH^-кінці міститься мет-енкефалін (див. Розділ 22). Утворюються й інші, коротші ендорфіни.

Молекула-попередник дає початок також АКТГ та меланоцитостимулювальному гормону (МСГ). У головному мозку є окремі енкефаліно- і р-ендорфінопродуку-вальні системи нейронів (див. Розділ 15). Бета-ендорфін у кров’яне русло виділяє гіпофіз. Третьою молекулою-попередником є продинорфін — білок, який має три лей-енкефалінові залишки, зв’язані з динорфіном і неоендор-фіном. Динорфін 1-17 міститься в дванадцятипалій кишці, а динорфін 1-8 — у задній частці гіпофіза і гіпоталамусі. В гіпоталамусі теж є а- і p-неоендорфіни. Причина існування багатьох молекул-попередників опіоїдних пептидів, а також наявності цих пептидів як у кровоносному руслі, так і в головному мозку та шлунково-кишковому тракті сьогодні остаточно не з’ясована.

Енкефаліни метаболізовані головно двома пептид азами: енкефаліназою А, яка розщеплює Gly-Phe-зв’язок, і енке-фаліназою В, яка розщеплює Gly-Gly-зв’язок. У метаболізмі енкефалінів теж бере участь амінопептидаза, яка розщеплює Tyr-Gly-зв’язок.

Опіоїдні рецептори вивчені детально. Ідентифіковано JLX-, к- та 5-рецептори, які відрізняються за фармакологічними властивостями, розміщенням у головному мозку та інших органах, а також афінністю до різних опіоїдних пептидів. Усі три є серпентиновими рецепторами, що зв’язані з G^-білками, і всі вони гальмують активність аденілат-циклази. Ймовірно, є підтипи р- та к-рецепторів. Активування р-рецепторів зумовлює підвищення провідності К+ шляхом гіперполяризації центральних і первинних

аферентних нейронів. Активування к- та 5-рецепторів зумовлює закривання Са2+-каналів.

Нещодавнє дослідження природних лігандів р рецептора — рецептора, на який діє морфін, дали змогу виявити ще два опіоїдні пептиди: ендоморфін 1 (Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2) і ендоморфін 2 (Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2). Молекула-попередник цих двох р-агоністів ще невідома. Афінність природних опіоїдних пептидів до к-, р- та 5-рецепторів показана на рис. 4-29. Фізіологічні ефекти, що виникають під час стимулювання рецепторів, значно перекривають один одного, проте головні результати цього стимулювання можна визначити, вони наведені в табл. 4-5.

                                                                                                                                                                  

Інші поліпептиди

У головному мозку виявлено численні інші поліпептиди. В різних відділах нервової системи містяться тропні гормони гіпофіза, і, очевидно, більшість з них (якщо не всі) виконують функції як нейротрансмітерів, так і гормонів. Препросоматостатин є попередником двох поліпептидів: соматостатину 14 (див. рис. 14-19) і соматостатину 28 (рис.

4-30). Вони трапляються в тканинах разом. Соматостатин міститься в різних відділах головного мозку, де, очевидно, виконує функцію нейротрансмітера, впливаючи на надходження чутливих імпульсів, рухову активність і процеси пізнання. В гіпоталамусі він виділяється в портальні гіпофізарні судини і відіграє роль гормону, що інгібує утворення гормону росту (див. Розділ 14). В ендокринній частині підшлункової залози він гальмує секрецію інсуліну й інших панкреатичних гормонів (див. Розділ 19), у шлунково-кишковому тракті теж є важливим гальмівним гормоном (див. Розділ 26). Обидва поліпептиди біологічно активні, проте щодо пригнічення секреції інсуліну соматостатин 28 активніший, ніж соматостатин 14. Родина соматостатинових рецепторів налічує п’ять різних, зв’язаних з G-білком, членів (від SSTR1 до SSTR5). Усі вони пригнічують активність аденілатциклази і впливають на системи внутрішньоклітинних месенджерів. Ймовірно, що SSTR2 опосередковує процеси пізнання і пригнічує секрецію гормону росту, a SSTR5 зумовлює гальмування секреції інсуліну.

Вазопресин і окситоцин не тільки виділяються в кров, а також містяться в нейронах, аксони яких прямують до стовбура головного мозку і до спинного мозку. В головному мозку є брадикінін, ангіотензин II і ендотелій (див. Розділи

Таблиця 4-4. Опіоїдні пептиди та їхні попередники

Попередник

Опіоїдні пептиди

Структура

Проенкефалін

Мет-енкефалін

Tyr-Gly-Gly-Phe-Met5

(див. Розділ 20)

Лей-енкефалін

Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu5

Октапептид

Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Arg-Gly-Leu8

Г ептапептид

Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Arg-Phe7

Проопіомеланокортин

р-Ендорфін

Див. Розділ 22

(див. Розділ 22)

Інші ендорфіни

Див. Розділ 22

Продинорфін

Динорфін 1-8

Т yr-G ly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-l le8

Динорфін 1-17

Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-lle-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln17

а-Неоендорфін

Т yr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-T yr-Pro-Lys10

р-Неоендорфін

Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro9

СИНАПТИЧНЕ І КОНТАКТНЕ ПЕРЕДАВАННЯ /103

24 та 31), гормони шлунково-кишкового тракту ВІГІ, ХЦК-4 та ХЦК-8 (див. Розділ 26), а також два види ХЦК-рецепторів: ХЦК-А та ХЦК-В. ХЦК-8 діє на сайти зв’язування обидвох рецепторів, тоді як ХЦК-4 — лише на сайти ХЦК-В рецепторів (див. Розділи 14 та 26). Гастрин, нейро-тензин, галанін і гастрин-рилізинг-пептид теж наявні як у шлунково-кишковому тракті, так і в головному мозку. Ней-ротензинові і ВІП-рецептори клоновані; виявлено, що вони є серпентиновими рецепторами. Гіпоталамус містить гастрин 17 і гастрин 34 (див. Розділ 26). ВІГІ зумовлює розширення судин і є в вазомоторних нервових волокнах. Функції цих пептидів у нервовій системі не з’ясовані.

Пептид, залежний від гена кальцитоніну (CGRP -від англ. calcitonin gene-related peptide) — це пептид, який у щурів і людини існує в двох формах: CGRPa та CGRPp. У людини, ці дві форми відрізняються лише трьома амінокислотними залишками, і їх кодують різні гени. У щурів і, ймовірно, в людини CGRPp міститься в кишково-шлунковому тракті, а CGRPa — у первинних аферентних нейронах, нейронах, якими імпульси відчуття смаку надходять до таламуса, і нейронах медіального пучка переднього мозку. Він разом з речовиною Р також є в розгалуженнях первинних аферентних нейронів, що закінчуються на кровоносних судинах. CGRP-подібна імунореактивність виявляється в крові, і ін’єкція CGRP зумовлює розширення судин. Пептид CGRPa і кальцитонін — гормон, що зменшує концентрацію кальцію (див. Розділ 21), кодовані геном кальцитоніну. Однак у щитоподібній залозі під час сплай-сінґу утворюється мРНК, що кодує кальцитонін, тоді як у головному мозку під час альтернативного сплайсінґу формується мРНК, що кодує CGRPa; CGRP незначно впливає на обмін Са2+, а кальцитонін виявляє лише слабкий судинорозширювальний ефект.

Нейропептид Y — це поліпептид, що містить 36 амінокислотних залишків і споріднений з панкреатичним поліпептидом (див. Розділ 19). Він міститься в багатьох відділах головного мозку і в автономній нервовій системі. Поза головним мозком, а також в автономній нервовій системі він переважно є в норадренергічних нейронах, з яких виді-

Ендоморфіни

Рис. 4-29. Опіоїдні рецептори. Товщина стрілок, що простягаються від назв лігандів к-, р- та 5-рецепторів, пропорційна афінності рецептора до кожного з ліґандів (відтворено за дозволом з Julius DJ: Another spark for the masses? Nature 1997; 386:442).

Таблиця 4-5. Фізіологічні ефекти, що виникають у разі стимулювання рецепторів опіоїдних пептидів

Рецептор

Ефект

p

Знеболювання

Місце впливу морфіну

Пригнічення дихання

Закреп

Ейфорія

Заспокоєння

Збільшення секреції гормона росту і пролактину Мейоз

K

Знеболювання

Діурез

Заспокоєння

Мейоз

Тривога

6

Знеболювання

ляється у відповідь на високочастотне подразнення. Нейропептид Y підсилює судинозвужувальну дію норадрена-ліну. Кількість нейропептиду Y, що циркулює і походить з симпатичних нервів, збільшується під час важкої фізичної праці. В гіпоталамусі нейропептид Y опосередковує підвищення апетиту і зростання рівня споживання їжі (див. Розділ 14). Клоновано Y,-, Y2-, Y4-, Y5— та Y6-penenTopH цього поліпептиду.

                                                                                                                                                                  

Пуринергічні трансмітери

Зв’язки між АТФ, аденозином і метаболітами аденозину відображено на рис. 4-31. АТФ позаклітинної рідини — це АТФ, що вивільняється разом з норадреналіном, дофа-

Сигнальний пептид . 24

лр)(рХз)©([^

Прекурсорний пропептид соматостатину Соматостатин 28

®@(5ХІ)(мХЩ

Соматостатин 14 92

Рис. 4-30. Препросоматостатин людини. Головні залишки, по яких на N-кінці відбувається розщеплення молекули-поперед-ника з утворенням соматостатину 14 і соматостатину 28, виділені кольором. Амінокислотні залишки позначені однією буквою (відтворено за дозволом з Reisine Т, BellGI: Molecular biology of somatostatin receptors. Endocr Rev 1995; 16:427).

104/РОЗДІЛ 4

міном, ГАМК, глютаматом, ацетилхоліном і гістаміном з нейронів, у яких ці речовини виробляються. Аденозин є нейромодулятором, що діє як головний депресант ЦНС. Аденозин виявляє також судинорозширювальну дію в серці (див. Розділ 32) і різноманітно впливає по всьому організму. Він діє на чотири рецептори: А,, А, А та А3, що є сер-пентиновими і зв’язані з G-білком. Рецептори Аол та А^в підвищують концентрацію цАМФ, а А, та А, знижують її. Стимулювальна дія кави і чаю зумовлена блокуванням аде-нозинових рецепторів кофеїном і теофіліном. Значний інтерес становить можливість застосування антагоністів А з метою зменшення надмірного виділення глютамату і, отже, мінімізації наслідків інсультів.

АТФ теж має властивості трансмітера, і його дія на рецептори виявляється у всьому організмі. Вірогідно, що не зв’язані зі структурами нуклеотидази виділяються разом з АТФ, і завдяки цьому прискорюється усунення АТФ після виконання ним його функції. Вивчено чотири пуринергічні рецептори, що зв’язують АТФ: P2Y та P2U, які через G-білки активують фосфоліпазу, і Р2Х та P2Z, які є лігандо-залежними йонними каналами. Ідентифіковано три підтипи Р2Х-рецептора: Р2Х,, Р2Х2 та Р2Х3. Рецептори Р2Х, та Р2Х2 містяться в задніх рогах спинного мозку, а Р2Х3 -у спинномозкових вузлах і трійчастому вузлі, що свідчить про значення АТФ у проходженні імпульсів чутливими шляхами. Окрім того, є Р2Т-рецептор; це вірогідно, йонний канал, активований АДФ. Як засвідчили останні дослідження, АТФ опосередковує швидкі синаптичні реакції в автономній нервовій системі і повідцях. Пуринергічні рецептори виявлені також у клітинах глії.

                                                                                                                                                                  

Канабіноїди

Клоновано два рецептори, афінні до Д9-тетрагідрока-набінолу (ТГК) — психогенного інгредієнта маріхуани. Рецептор CBj зумовлює опосередковане G-білком зниження внутрішньоклітинного рівня цАМФ. Він поширений у центральних нейронах шляхів проведення відчуття болю, а також у частині мозочка, у морському конику (гіпокампі) і корі великого мозку. Ендогенним лігандом цього рецептора є анандамід — похідний арахідонової кислоти (рис. 4-32). Ця сполука, як і маріхуана, спричинює ейфорію, заспокоєння, сонливість, дрімоту і знеболення. Рецептори СВ} містяться також у периферійних тканинах, і блокування їх призводить до зменшення судинорозширювального впливу анандаміду. Втім, очевидно, цей судинорозширювальний ефект є непрямим. Клоновано теж СВ2-рецеп-тор, і його ендогенним лігандом, вірогідно, є пальмітоїл-етаноламід (ПЕА). Фізіологічна роль цієї сполуки, однак, не з’ясована.

                                                                                                                                                                  

Інші вірогідні трансмітери

Оксид азоту (NO) — це сполука, яку виділяє ендотелій кровоносних судин, вона є фактором релаксації ендотелію. Він утворюється також у головному мозку. Синтез NO з аргініну — реакція, яку каталізує одна з трьох форм NO-синтази, — описаний у Розділі 31 (див. рис. 31-1). Оксид азоту активує гуанілатциклазу (див. Розділ 1) і, на відміну від інших трансмітерів, є газом, тому легко проникає крізь клітинну мембрану і безпосередньо зв’язується з гунілат-циклазою. Це може бути сигналом, за допомогою якого

АТФ

АМФ

S-Аденозил-

метіонін

І

S-Аденозил-

гомоцистеїн

Аденозин

і

Гіпоксантин

І

Ксантин

І

Сечова кислота

Рис. 4-31. Зв’язок між АТФ та аденозином і метаболізм аденозину до сечової кислоти.

постсинаптичні нейрони налагоджують зв’язок з пре-синаптичними закінченнями у разі довготривалих потен-ціації і депресії (див. нижче). Синтаза NO є НАДФН-залежним ензимом. Тепер відомо, що НАДФН-діафораза, гістохімічне забарвлення якої використовують уже багато років, — це власне NO-синтаза. Отже, NO-синтазу можна легко виявити гістохімічними методами в головному мозку та інших тканинах.

Оксид вуглецю (СО) — це ще один газ, який є вірогідним трансмітером у головному мозку. Він утворюється в процесі метаболізму гему (див. Розділ 27) за допомогою одного з підтипів гемоксигенази (ТО), позначеного на рис. 4-33 як Г02. Оксид вуглецю, як і NO, активує гуанілілциклазу.

Простагландини — це похідні арахідонової кислоти (див. Розділ 17), що є в нервовій системі. Вони містяться у фракції нервових закінчень гомогенатів головного мозку і виділяються з нервової тканини in vitro. Ймовірний транспортер простагландинів має 12 фіксованих у мембрані доменів. Однак простагландини виконують свою дію, швидше за все, шляхом модуляції реакцій, опосередкованих цАМФ, а не як синаптичні трансмітери.

Багато стероїдів нейроактивні, тобто впливають на функції головного мозку, хоч і не є нейротрансмітерами в загальноприйнятому розумінні. Стероїди, що циркулюють, легко проникають до головного мозку, де в нейронах містяться численні рецептори до статевих стероїдів і глюко-кортикоїдів. Окрім відомої дії шляхом зв’язування з ДНК (геномний ефект), деякі стероїди, вірогідно, швидко впливають, діючи безпосередньо на клітинні мембрани (неге-номний ефект). Роль стероїдів у нейрокринному регулюванні висвітлена в Розділі 14. Вплив стероїдів на ГАМК-рецептори описаний вище.

Щораз більше даних свідчать про те, що в головному мозку можуть вироблятися окремі гормонально активні стероїди. Вони утворюються з простіших стероїдних попередників, і їх називають нейростероїдами. Прогестерон сприяє утворенню мієліну (див. Розділ 2). Роль більшості стероїдів у процесах регулювання функцій головного мозку, проте, до кінця не з’ясована.

СИНАПТИЧНЕ І КОНТАКТНЕ ПЕРЕДАВАННЯ /105

Рис. 4-32. Анандамід.

                                                                                                                                                                  

Котрансмітери

Сьогодні наведено багато прикладів того, що нейрони містять і продукують два або навіть три трансмітери. Котрансмітерами в такому випадку часто є катехоламін або серотонін плюс поліпептид, або ж поліпептид і ГАМК, або ацетилхолін. Трапляється також суміщення двох поліпептидів або ГАМК з різними катехоламінами або ацетилхоліном. У деяких нейронах стовбура головного мозку є серотонін, речовина Р та ТРГ. Багато холінергічних нейронів містять ВІП, багато норадренергічних і адренергічних нейронів — АТФ і нейропептид Y. Нейрони, що містять декілька трансмітерів, часто розташовані поряд з нейронами, що містять один трансмітер. Уважають, що низькочастотні імпульси в нейронах зумовлюють виділення низькомолекулярних трансмітерів, тоді як високочастотні -також і поліпептидних котрансмітерів. Проте це ще остаточно не доведено, і фізіологічне значення котрансмітерів не з’ясоване. Відомо, однак, що ВІП, який виробляється разом з ацетилхоліном, підсилює його постсинаптичну дію, а нейропептид Y підсилює дію норадреналіну.

                                                                                                                                                                  

СИНАПТИЧНА ПЛАСТИЧНІСТЬ І НАВЧАННЯ

Унаслідок попередніх впливів на збудження, що надходить до синапса, в ньому можуть виникати тривалі функціональні зміни, тобто синаптична провідність може посилюватись або послаблюватись на підставі досвіду. Такого типу зміни становлять значний інтерес, оскільки вони, очевидно, є в основі певних форм навчання і пам’яті (див. Розділ 16). За локалізацією зміни поділяють на пресинаптичні і постсинаптичні.

                                                                                                                                                                  

Посттетанічна потенціація

Однією з форм пластичності є посттетанічна потенціація — збудження постсинаптичних потенціалів у відповідь на подразнення. Такий ефект триває до 60 с і виникає після короткочасного тетанічного стимулювання пре-синаптичного нейрона. Тетанічне стимулювання зумовлює накопичення в пресинаптичному нейроні Са2» до такого рівня, що внутрішньоклітинні сайти, завдяки яким утримується низький рівень цитоплазматичного Са, повністю заблоковані.

                                                                                                                                                                  

Звикання

У випадку подразника невисокого рівня, що раз за разом повторюється, відповідь на цей подразник поступово послаблюється (звикання). Це зумовлене зниженням рівня виділення пресинаптичними закінченнями нейротрансмі-

Гем

Г02

Білівердин + Fe + CO

I

Гуанілінциклаза

цГМФ ГТФ

Рис. 4-33. Утворення і дія CO in vivo.

тера, що настає внаслідок зменшення кількості внутрішньоклітинного Са2‘, спричиненого поступовим інактиву-ванням Са2+-каналів. Цей процес може бути короткотривалим або ж пролонгованим, якщо такий, невисокого рівня, подразник діє багато разів.

                                                                                                                                                                  

Сенсибілізація

Сенсибілізація полягає у виникненні тривалих посилених постсинаптичних реакцій на подразник, до якого в тварини розвинулось звикання, за умови, що його поєднано один або декілька разів зі шкідливим подразником. Принаймні в морського слимака Aplysia шкідливий подразник зумовлює збудження в серотонінових нейронах, що мають кінці на пресинаптичних закінченнях чутливих нейронів (див. вище).

Сенсибілізація може виникати як тимчасове реагування, або ж, якщо її підтримують додатковим поєднанням шкідливого та ініціювального подразників, виявляти властивості короткотривалої чи довготривалої пам’яті. Короткотривалу сенсибілізацію зумовлює Са2«-залежна зміна активності аденілатциклази, що веде до збільшення утворень цАМФ. У разі довготривалої потенціації стимульовані процеси синтезу білків, ріст та кількість пре- і постсинаптичних нейронів та їхніх зв’язків, що беруть участь у цьому процесі.

                                                                                                                                                                  

Довготривала потенціація

Довготривала потенціація (ДТП) — це стійке, що швидко розвивається, підсилення постсинаптичних потенціалів, яке виникає у відповідь на пресинаптичне подразнення після короткого періоду частого стимулювання пре-синаптичного нейрона. Це явище нагадує посттетанічну потенціацію, проте набагато пролонґованіше і може тривати навіть декілька днів. На відміну від посттетанічної потенціації, довготривала потенціація ініційована збільшенням внутрішньоклітинної концентрації Са2+ більше в постсинаптичному нейроні, ніж у пресинаптичному. Виникає ДТП в багатьох відділах нервової системи, проте най-детальніше її вивчено в гіпокампі.

У колатеральних синапсах Шаффера (дендритах пірамідних клітин ділянки СА1 гіпокампа) глютамат, що виділяють пресинаптичні терміналі, зумовлює деполяризацію в постсинаптичних нейронах, діючи переважно на АМПА-рецептори. Це сприяє блокуванню магнієм NMDA-рецепторів, проникненню Са2+ разом з Na+ у нейрон. Катіон

106 / РОЗДІЛ 4

Са2+ активує кальмодулін, який, відповідно, активує Са27 кальмодулінкіназу II. Кіназа фосфорилює суміжні АМПА-рецептори, внаслідок чого посилюється їхня провідність. Крім того, ймовірно, що Са27кальмодулінкіназа змушує якимось чином АМПА-рецептори пересуватись до клітинної мембрани в ділянці синаптичної щілини (рис. 4-34). Уважають, що хімічний сигнал надходить від синаптичного нейрона до пресинаптичного, зумовлюючи довготривале квантове виділення глютамату у відповідь на аферентне подразнення. Вірогідно, цим сигналом слугує арахідонова кислота або NO, однак походження і навіть наявність цього ретроградного сигналу детально не з’ясовані.

Описаний вище механізм досить добре вивчений стосовно синапсів дендритів СА1 клітин морського коника, проте й інші механізми можуть забезпечувати виникнення довготривалої потенціації в інших частинах ЦНС. Щодо цього цікаво, що в разі надходження до постсинаптичного нейрона Са2+ через АМПА-рецептори, в ГАМК-ергічних нейронах мигдалеподібного тіла може виникати NMDA -незалежна довготривала потенціація.

                                                                                                                                                                  

Довготривала депресія

Довготривала депресія (ДТД) — це явище, протилежне до довготривалої потенціації. Багато в чому ці явища подібні між собою, проте для ДТД характерне зниження синаптичної провідності. Довготривала депресія виникає у відповідь на повільне подразнення пресинаптичних нейронів і супроводжується меншим підвищенням внутрішньоклітинної концентрації Са27 ніж у разі ДТП. Ймовірно, це зумовлене дефосфорилюванням АМПА-рецеп-торів, зменшенням їхньої провідності і переміщенням убік від синаптичної ділянки плазматичної мембрани.

Вільям Ф. Ґанонґ. Фізіологія людини