СИСТЕМНА СКЛЕРОДЕРМІЯ

Системна склеродермія (ССД) — прогресуюче заморювання, яке характеризується ураженням опорно-рухового и міра гу, внутрішніх органів (легенів, серця, травного тракту, нирок), поширеними вазоспастичними реакціями за типом синдрому Рейно, їм попою яких є ураження сполучної тканини з переважанням фіоро іу, ушкодженням судин за типом облітеруючого ендартеріїту ill І Гусєва, 1997). Належить до ЗЗСТ. За частотою посідає друге мм иг після СЧВ. Первинна захворюваність становить 2,7—12 випадків ■ і її І мли населення за рік, співвідношення жінки: чоловіки — 7:1.

Ш п 1/П’»

ЧАСТИ r A II. ІМУНОПАТОЛОГІЯ

466

Частіше розвивається в осіб віком від ЗО до 50 років, але початкові прояви можуть зустрічатися значно раніше. Розрізняють дифузну СС 71 із генералізованим ураженням шкіри, характерними вісцеритамп лімітовану склеродермію (ураження шкіри обличчя та верхніх кінцівок) або CREST-синдром (кальциноз, синдром Рейно, езофапі склеродактилія, телеангіектазії) і перехресний синдром, коли поєднуються ознаки ССД та РА, ССД ідіопатичної запальної міома 111 (ІЗМ) або СЧВ. Існують переважно вісцеральні форми ССД, коли в клінічній картині шкірні прояви мінімальні або відсутні, а на перин місце виходять ураження легенів, серця, травного тракту, нирок і судин. Виділяють також особливу форму ювенільної склеродерми, при якій переважає м’який синдром Рейно з інтенсивним сугло бовим синдромом з розвитком контрактур та незначним уражси ням внутрішніх органів. Залежно від ступеня прогресування імунопатологічних змін виділяють три варіанти перебігу хвороби гострий (рідко), підгострий і хронічний, які різняться активніспії та швидкістю прогресування патологічного процесу, наявністю ти ступенем вісцеральних ушкоджень, різним рівнем прогресування імунопатологічних змін.

Етіологія та імунопатогенез недостатньо вивчені. Має значення спадкова схильність — підвищена асоціація з Bw35 (30%), DRwV’, DR3 (42%), найчастіше у хворих з фіброзом легенів, DR1 і наявністю антитіл до антигену центромери (46%). Важливим і поєднання генетичних факторів із несприятливими умовами навко лишнього середовища: шкідливі концентрації вільних радикалів ні іонів металів, вібрація, переохолодження, порушення регулятор них нейроендокринних функцій. Усі ці фактори відіграють ролі, тригерів патологічного процесу. ССД часто поєднується з іншими імунопатологічними захворюваннями: СЧВ, РА, ІЗМ, тиреоїдитом Хашімото. Спостерігають також перехідні форми. У найближчих родичів хворих (10%) можна виявити АНФ та гіпергаммаглобулі немію.

Імунопатологічні зміни при ССД стосуються як порушення гуморальної імунної відповіді, так і тривалих змін міжклітинної взаємодії та обміну цитокінів між лімфоцитами, макрофагами, і одного боку, та відповіддю на них з боку ендотелію, фібробласті і тромбоцитів (мал. 48). Найхарактернішою рисою гуморальнім відповіді є вироблення антинуклеарних антитіл (30—70%). Піп час імунофлуоресцентного дослідження частіше спостеріганні, дрібнозернистий малюнок (протеїни ядра), рідше плямистий (Д11К і або гомогенне світіння (пов’язане з Scl-1-антигеном). В осіб і CREST-синдромом визначають антитіла до антигенів центромери

467

X ( іони Me, вільні R’)

t РЦ ІЛ-8 (ІЛ-6 на пізніх стадіях)

Ендотелій

Активація ТЦ

tt ICAM-t, t VCAM, і CD26+

Мал. 48. Імунопатогенез ССД

114—90%). Ці антигени виявляють у метафазі на клітинних лініях, що імнидко діляться. Позитивний тест може бути асоційованим також із початковою стадією Рейно-подібного синдрому.

Антитіла складаються з 3 протеїнів cENP — А, В, С, відрізняючись один від одного за В-протеїном. Основним антицентро-мсрним антитілом є анти-cENP-B. Він належить до IgG. Scl-70 line дрібнозернисте світіння. Це негістоновий білок, його було іт-нтифіковано як топоізомеразу І. Антитіла досить специфічні пін ССД, хоча визначаються лише в 10—23% випадків і належать mi IgA та IgG. На період перебігу патологічного процесу можливе iu-рсключення із синтезу одних антитіл на синтез інших (світчинг ікпипів), наприклад переключення з анти-cENP-B-IgG на анти-і І N P-A-IgG, що свідчить про подовження антигенкерованої імунної иілііовіді. Характерні також антитіла до односпіральної РНК, які також порушують сплайсинг мДНК, як і при СЧВ. Вони реагують, у першу чі’ргу, з урацилвмісними основами (U1-RNP), але більш гомогенні, ніж аналогічні антитіла при СЧВ та синдромі Шарпа. Ревматоїдний і|і і к. гор виявляють у 22—50% хворих, але в низькому титрі. Можуть ііуі и присутні кріоглобуліни, вовчаковий АНФ, при генералізованій формі частіше (42—72%), ніж при обмежених (12%). Антитиреоїдні по і тіла часто асоційовані з HLA-DR15, а клінічно маніфестований і huh иреоз — із HLA-DR3. Імунні механізми, зумовлені формуванням ПІК, суттєвого значення не мають, помірне підвищення їхнього рівня

468

зафіксовано лише у 5—10% хворих, частіше при ураженні легенів Вірогідних ознак активації комплементу не зафіксовано.

Вважають, що до стимуляції лімфоцитів призводить великії кількість субстанцій: мікросом та мітохондрій клітин, РНК, колагену І типу, антигенів м’язів, низькомолекулярних субстанцій з ураженої шкіри. Активація цитотоксинів спричинює секрецію з їхніх гранул серинових протеаз гранзимів, які безпосередньо ушкоджують епдо телій. З іншого боку, посилюється активність та дисбаланс регули торних популяцій Т-лімфоцитів І та II типів. Насамперед збільшуєтіоі продукція ІЛ-ір, рівень якого тісно корелює з клінічною активністю процесу, посилюється синтез ІЛ-1а, пов’язаний з прогресуванням фіброзу завдяки його аутокринним властивостям. Посилюється також продукція у-ІНФ та ПНФ-а макрофагами, фіброз сполучноткаиин ного матриксу (колагену, фібронектину, глікозаміногліканів), якші погано контролюється, що пов’язано з високою продукцією Тії.1, профібротичного цитокіну ТФР-р — єдиного індуктора продукті клітинами ендотелію ростового фактора сполучної тканини.

Значущим імунопатогенетичним механізмом прогресування хвороби є зміна відповіді клітин-мішеней (ендотелію та фібробластів) на цитокінові та інші регулівні сигнали. Так, фібробласти хворих на ССД у відповідь на стимуляцію цитокінами (ПНФ-а, у-ІІІФ) аномально підвищують синтез колагену І типу, гіперекспресукп і ІСАМ-1, знижують рівень експресії CD26+, подібно до вірусної інвазії клітин. Навпаки, у фібробластах знижується відповідь їм їхній ростовий фактор — ендотелій-1 — за рахунок недостатньої кількості рецепторів до нього. Таким чином, у хворих на ССД склеро і переважно пов’язаний не з посиленою проліферацією фібробластів, а з підвищеним синтезом колагену І типу. Фібробласти хворих також гіперекспресують молекули VCAM-1. Значні зміни відбуваються і в ендотелії: експресується велика кількість ІСАМ-1, P-seleclin Збільшення кількості рецепторів до ІЛ-8, а на пізніх стадіях до ІЛ (> активізує взаємодію з активованими мононуклеарами та наступім ушкодження, що спричинює фіброз та заростання мікросудин.

Клінічна картина характеризується різноманітністю та багаю синдромністю — від сприятливих латентних до швидко прогресуючих і фатальних форм захворювання. Найхарактернішим та найчастішим проявом є ураження шкіри у вигляді щільного набряку з наступною атрофією — зміни, які переважно стосуються шкіри обличчя (маскоподібне обличчя) і кистей. Залежно від поширення ураження шкіри виділяють дві клінічні форми ССД — лімітовану й дифузну Одним із первинних синдромів є синдром Рейно: вазоспастичні пору шення судинного тонусу можуть з’являтися в будь-якому судинному

469

басейні, але найчастіше це стосується судин кінцівок та обличчя. Переважно розвивається суглобовий синдром, який нерідко є першим клінічним проявом хвороби. На відміну від РА переважають фіброзні зміни в суглобах з раннім розвитком контрактур. М’язи уражуються у вигляді фіброзного інтерстиційного міозиту з атрофією іа міозиту з подальшим склерозом, кальцинозом м’яких тканин. ССД притаманна кісткова патологія — остеоліз нігтьових фаланг, який призводить до вкорочення пальців кінцівок. Розлади з боку травного факту: утруднене ковтання, закрепи; з боку легенів — інтенсивна іадишка внаслідок дифузного пневмофіброзу; серця — дифузний кардіосклероз без ураження вінцевих судин; нирок — від помірного порушення функцій до гострої склеродермічної нефропатії, яка імнидко призводить до смерті хворого. Серед загальних клінічних проявів характерна втрата маси тіла, але без супутньої гарячки.

Імунодіагностика. Питання щодо використання специфічних маркерів синтезу колагену під час оцінювання ступеня прогресування фіброзу ще не вирішено. Із методів імунодіагностики найважливішим (входить до основних діагностичних критеріїв) є визначення специфічних антинуклеарних антитіл (антицентромерних, насамперед .іпти-cENP-B-IgG та анти-8с1-70). До додаткових критеріїв діагностики відносять також наявність антитіл до ДНК або вовчакового ЛІІФ, ревматоїдного фактора, гіпергаммаглобулінемії (> 85 г/л), ібільшення ШОЕ (> 20 мм/год). Запропоновано також тест-системи I I,ISA для виявлення антитіл до РНК полімераз I, II, III (Chang, 1498), оскільки вони найкраще характеризують системний перебіг і.іхнорювання з ураженням нирок та іншими вісцеритами, дуже рідко асоціюються з антинуклеарними антитілами. Рівні розчинних молекул адгезії також корелюють зі ступенем ураження суглобів, ісгсмевим фіброзом.

Лікування. Основа базисної терапії — використання антифіброз-ішх засобів: пеніциламіну, мадекасолу, колхіцину, лідази, зрідка — vniііолу. Пеніциламін (купреніл) та його нові форми (біанодин та іргамін) різнобічно впливають на метаболізм сполучної тканини, пригнічуючи надмірне фіброутворення, чинять імунодепресивний судинний ефект. Найчастіше їх використовують при швидко прогресуючій склеродермії, дифузній індурації шкіри та вісцеритах. І Іи дія реалізується лише за умов його тривалого вживання (6—12 міс) >п схемою 250—500—750 мг — 1 г на добу з подальшим зниженням по мідтримувальної дози (250 мг) упродовж 2—3, а інколи 6 років. Оскільки пеніциламін зумовлює багато побічних явищ (дерматит, іисіїепсія, нефропатія, токсичний вплив на кровотворення), доцільній і. його використання визнають не всі дослідники. Мадекасол

470

переважно застосовують при вогнищевих формах у таблетках (60 м і на добу) або у вигляді мазі за наявності малих виразок на шкірі Сьогодні до групи антифіброзних ліків включено кетотифен (2 МІ на добу), який блокує дегрануляцію клітин гладеньких м’язів, тим самим уповільнюючи фіброутворення. Унітіол як донатор SH-rpyn перешкоджає дозріванню колагену та фіброутворенню (20—25 нли вань за 2 курси на рік). Діуцифон, який є стимулятором клітинної імунної відповіді (ІЛ-2-залежної), також може давати сприятливіш ефект (0,1—0,2 г тричі на добу через день). Є спроби використовуваві н також у-ІНФ як засіб, що зменшує синтез колагену І типу та модулю» ретракцію фібробластів. ГКС використовують при гострому чи підгострому перебігу процесу в дозі 20—30 мг на добу або за наявності фіброзивного альвеоліту чи міозиту. Аналогічні показання мають імунодепресанти. В першу чергу призначають азатіоприн (імуран) чи циклофосфамід, інколи метотрексат. Ефективне також використання циклоспорину А. У більш складних, резистентних до комплексної терапії випадках виконують пересадку аутологічних стовбурових клітин. Принципове значення має нормалізація мікроциркуляніі Уведення новітніх вазопротекторних засобів значно покращило перебіг насамперед тяжких, швидко прогресуючих форм хвороби Найефективнішими вважають ілопрост (похідне простацикліну) або вазапростан (простагландин Et) курсами по 5 діб (у дозі 2 нг/кг за І хи впродовж 8 год) кожні 6 тиж протягом року, ніфедипін-ретард (40 мі на добу) або аналоги, насамперед амлодипін, а також трентал, курантил їх тривале застосування дає змогу нормалізувати рівні ІЛ-1, ГІ НФ-»і, у-ІНФ. При синдромі Рейно почали використовувати кетансерин (40—80 мг на добу) — антагоніст серотоніну. Але найефективнішим порівняно з ніфедипіном є тривале призначення All антагоністу лозартану (50 мг на добу). Важливе місце посідають також інгібітори АПФ: каптоприл, еналаприл завдяки їхній антифібротичніи, антигіпертензивній, нефропротекторній дії. Клінічні дані показали, що інгібітори АПФ доцільно використовувати при справжній склеродермічній нирці. Цей життєзагрозливий стан також потребу» проведення екстра-корпоральної терапії: плазмаферезу, гемосорбції, гемофільтрації, трансплантації нирки. Призначають амінохінолінош похідні (делагіл, плаквеніл), НПЗП у загальноприйнятих дозах, перс важно за наявності артритів, контрактур, міозитів.

Клінічна імунологія та алергологія: Підручник Г.М. Драннік