Старение и рак: общие механизмы патогенеза

Проведение параллелей между механизмами старения и рака остаётся довольно популярной темой теоретических обзоров. Однако, справедливости ради следует заметить, что многие из обсуждаемых концепций не выдерживают экспериментальной проверки.

В частности, длительное время дискутировалась роль накопления соматических мутаций в патогенезе не только неоплазм, но и возрастных изменений организма. К настоящему времени показано, что соматические генетические повреждения действительно накапливаются с возрастом, однако частота появления и процент поражённых клеток несоизмеримо малы по сравнению с уровнем декомпенсации стареющего организма [Vijg and Wei, 1995].

Механизмы деметилирования ДНК активно изучаются как молекулярными онкологами, так и геронтологами. Поводом для сравнения патогенезов рака и старения является феномен повышения экспрессии онкогенов в некоторых опухолях вследствие гипометилирования их регуляторных областей; в то же время, снижение удельного содержания метилцитозина характерно и для преклонного возраста. Тем не менее, сегодняшние методы молекулярной биологии пока не позволяют осваивать данное научное направление с той степенью эффективности, которая бы позволила однозначно интерпретировать результаты [Baylin et al., 1998].

И, наконец, главное событие 90-х гг. «на границе» онкологии и геронтологии — это экспериментальное обоснование «теломеразной гипотезы».

Суть её сводится к следующим положениям [Harley and Villeponteau, 1995; Engelhardt and Martens, 1998; Rubin, 1998]:

1) Клетки обладают ограниченным потенциалом к пролиферации («лимит Хейфлика»); ранние эксперименты продемонстрировали сниженный резерв делений у клеток, полученных от пожилых индивидуумов.

2) Угасание способности к пролиферации («репликативное старение») сопровождается укорочением терминальных отделов хромосом (теломер), из-за неспособности ДНК-полимеразы эффективно реплицировать экстремальные 5’-концевые участки ДНК;

3) Целостность теломер может поддерживаться ферментом тело-меразой; этот энзим не экспрессируется большинством зрелых соматических клеток, однако присутствует в опухолевых клетках, что и обеспечивает иммортализацию последних.

Следует заметить, что многие положения «теломеразной гипотезы» в настоящее время оспариваются.

В частности, предлагается разграничивать понятия «продолжительность жизни клетки» и её «репликативный потенциал». Многие учёные полагают, что если первое действительно связано с процессами старения, второе скорее ассоциировано с феноменами пролиферации, дифференцировки и апоптоза. Справедливость подобной критики оправдывает тот факт, что первоначальные данные об обратной корреляции между репликативным потенциалом клеток и возрастом их доноров, похоже, не подтверждаются [Rubin, 1998].

Не менее спорным оказалось и утверждение об уникальности экспрессии теломеразы для опухолевых клеток. Более детальные эксперименты показали, что теломераза также присутствует и в стволовых клетках, т.е. в тех клеточных популяциях, которые обладают высокой способностью к делению. С другой стороны, неоплазмы экспрессируют теломеразу лишь на поздних стадиях злокачественного процесса; вероятно, теломераза выполняет не роль индуктора канцерогенеза, как казалось ранее, а является компенсаторным механизмом, сдерживающим истощение репликативного потенциала у клеток с учащённой пролиферацией. Тем не менее, теломераза остаётся одной из самых перспективных биохимических мишеней противораковой терапии [Engelhardt and Martens, 1998].

Заключение

Достижения молекулярной онкологии оказали существенное влияние на дискуссии о взаимоотношениях возраста и рака. Если раньше многие гипотезы носили несколько умозрительный характер, так как зачастую не были подкреплены экспериментальными данными и/или количественными расчётами, то логика современных взглядов неплохо обоснована фактическим материалом. По сегодняшним представлениям, ведущее место в канцерогенезе от

водится возрастному накоплению соматических мутаций. Другие факторы декомпенсации стареющего организма, такие как иммунодепрессия или гормонально-метаболические нарушения, также безусловно играют определённую, по-видимому вспомогательную, роль, однако представления о механизмах действия последних носят пока менее точный характер.

Молекулярная онкология, клинические аспекты, Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон