ТЯЖКА МІАСТЕНІЯ

Тяжка міастенія (Miastenia gravis) — хронічне рецидивне аутоімунне захворювання, яке характеризується розвитком проірс суючої слабкості і швидкої стомлюваності скелетних м’язів різної локалізації.

Клінічну картину тяжкої міастенії описано ще в 1672 р. Т.Willis, однак сучасну назву це захворювання одержало від F. Golly у 1895 р. Першу тимектомію при тяжкій міастенії як терапевтичну процедуру було виконано в 1911 р. Однак лише в 1960 р. вперше D. Simpson висловив припущення про аутоімунну природу цього захворювання. Завдяки досягненням імунології в останні 20 років доведено, що основні клінічні прояви при тяжкій міастенії пов’язані і дефіцитом ацетилхолінових рецепторів на м’язовому волокні в межах нейром’язового комплексу.

Тяжка міастенія сьогодні є одним із самих доведених аутоімунних захворювань і може бути моделлю для розуміння механізмів, що лежать в основі інших аутоімунних хвороб.

Частота тяжкої міастенії, за даними різних авторів, варіює в досип, широких межах: від 0,5 до 14,2 на 100 000 населення. Цікаво, що у віці 20—30 років тяжка міастенія уражує частіше жінок. Чоловіки, навпаки, частіше хворіють у віці понад 60 років.

У більшості хворих на тяжку міастенію виявляють порушення функції загруднинної залози: у 10% макроскопічно виражена її гіперплазія, приблизно у такої самої кількості хворих виявляюм. тимому і у 70% хворих гіперпластичні порушення з боку загрудниніин залози визначають мікроскопічно.

Морфофізіологічною основою захворювання є зменшення кілі, кості ацетилхолінових рецепторів у нервово-м’язовому синапсі, піп розвивається під впливом аутоантитіл (мал. 45). __

Ступінь зменшення кількості рецепторів до ацетилхоліну корелкх з тяжкістю захворювання. Сплощується ділянка постсинаптичної мембрани і збільшується просвіт між нервовим закінченням і постсинаптичною м’язовою мембраною.

Рецептор до ацетилхоліну є глікопротеїном із молекулярною масою 2,5*105 kD, складається з 5 судин, розташованих навколо центрального каналу: а(2), р, у, 8 й є. Кожна з двох а-субодиншм, має ацетилхолінзв’язувальні сайти, розміщені екстрацелюлярмо и ділянці 192-ї і 193-ї амінокислотних послідовностей.

435

Мітохондрії

Ацєтилхолінестераза

Антитіла до рецеп-^ торів

Везикули

Рецептори ацетилхоліну

Місця вивільнення ацетилхоліну

Норма

Тяжка міастенія

Ми.і. 45. Нервово-м’язовий синапс у нормі та при тяжкій міастенії

На а-субодиницях розташовано основні імуногенні ділянки (снітопи).

ІІа сьогодні рецептори до ацетилхоліну виділено, очищено, і псовано їх молекулярну структуру, клонований ген рецептора до всіх пою субодиниць отримано генно-інженерним способом на тваринах і і п і іроблено методи діагностики з використанням чистих антигенів.

Імунопатогенез. В основі захворювання лежить антитілозалеж-■ 1111 і механізм ураження рецепторів до ацетилхоліну. Встановлено, мп> ушкодження рецепторів під впливом аутоантитіл може бути опосередковане трьома шляхами:

1. Зв’язування аутоантитіл з ацетилхоліновими рецепторами посилює швидкість деградації останніх, полегшує їх фагоцитоз к’ііітіиами моноцитарно-макрофагального ряду.

2. Утворення комплексу «аутоантитіла — ацетилхолінові рецеп-і"І»и» зумовлює активацію системи комплементу і наступне ушкод-м-шіи рецепторів.

Під час зв’язування аутоантитіл з ацетилхоліновими рецептними відбувається блокада останніх і порушення їх функції. У цьому |ш и аутоантитіла, мабуть, зв’язуються не зі специфічними сайтами ми рецепторі, ЩО фіксують ацетилхолін, а 3 прилеглими Імуногенними ділянками. Потім унаслідок стеричних змін блокується здатнії іь ацетилхолінових рецепторів зв’язуватися з ацетилхоліном, її тіпальний ефект виявлено у 50—80% хворих. Варто враховувати,

…..мшцентрація в крові аутоантитіл до ацетилхолінових рецепторів

in- іамжди корелює з тяжкістю міастенії (можливо, за рахунок їх -і пожинання»).

436

Установлено, що антитіла до ацетилхоліну в різних хворії\ мають різні властивості; в одних більше виражений ефект посилення деградації, в інших — блокадний тощо. Все це пояснюють гстс рогенністю антитіл, пов’язаною із самими імуноглобулінами, а також з їх специфічністю. Приблизно у 10—20% хворих у сироватці кроні немає антитіл до рецепторів ацетилхоліну (рАХ). Однак сироватки таких антитілонегативних хворих здатна впливати на функцію рАХ у культурі клітин (тобто в сироватці таких хворих очевидною є недоста і ня кількість антитіл, через те що вони всі зв’язані).

Вважають, що основну роль в аутоімунній відповіді при тяжкім міастенії відіграють Т-лімфоцити. З периферійної крові і загруднинної залози виділено Т-лімфоцити, аутореактивні до рАХ, тобто у розвитку антитільної відповіді Т-лімфоцити відіграють ключову роль, н самі як ефекторні клітини не беруть участі в руйнуванні рАХ, яке забезпечують прозапальні клітини — макрофаги, нейтрофіли.

Доведено, що Т-лімфоцити-хелпери (С04+-клітини) хворих на тяжку міастенію здатні розпізнати пептиди, що походять і ацетилхолінових рецепторів і розташовані в пептидзв’язувальиих борознах молекул HLA класу II АПК. Зясувалося, що таких пси тидів може бути приблизно ЗО; звідси різномаїття аутоантитіл за їх властивостями змінювати функцію ацетилхолінових рецепторів.

Припускають, що антигени, які індукують аутоімунну відповіді, при тяжкій міастенії, розташовані в загруднинній залозі, оскільки у більшості хворих спостерігають патологію загруднинної залози.

Відомо, що в загруднинній залозі наявні м’язоподібні (міо’іднії клітини, на поверхні яких є рАХ. У тимічних екстрактах у зв’язку з цим виявляють а-субодиниці рАХ. Перебуваючи в загруднинній залозі, міоїдні клітини можуть зумовлювати аутоімунну відповіді, або за рахунок свого руйнування й презентації рАХ, або за рахунок імунорегуляторних порушень і зриву толерантності. Обговорюють ролі, вірусного ураження загруднинної залози як тригерного сигналу.

Ще один механізм розвитку захворювання — молекулярнії мімікрія — імунна відповідь на інфекційний агент, що має подібні антигенні детермінанти з рАХ. Наприклад, у 40% хворих антитіла до рАХ зв’язуються з Herpes virus simplex (ГВС), оскільки рАХ і ГІИ високо гомологічні, особливо а-субодиниці.

Важливу роль відіграють імуногенетичні фактори. Тяжка міастенія асоціюється з HLA-B8, DR3 та іншими HLA-антигенами. З тяжкою міастенією асоціюються інші аутоімунні захворювання; тиреодіт Хашімото, хвороба Грейвса, ревматоїдний артрит, СЧВ, шкірна патологія.

Клінічна картина. Основні симптоми захворювання — слабкіс і ь. швидка стомлюваність скелетних м’язів із характерною локалізації ю

437

Гано проявляються птоз і диплопія; хворі скаржаться на важкість жування і ковтання. У 85% хворих скарги на загальну слабкість.

Згодом уражуються м’язи діафрагми і шиї. При зазначеній симптоматиці рефлекси, чутливість і координація не порушені.

На підставі клініко-лабораторної симптоматики виділяють чотири і руни хворих на тяжку міастенію, що підтверджує поліетіологічність шхиорювання.

Перша група — найчисленніша, становить 40—50% від спальної кількості хворих. До неї належать молоді жінки, які і каржаться на системну м’язову слабкість з гіперплазією загруднинної і.ілози і високим титром антитіл до ацетилхолінових рецепторів. V фенотипі хворих виявляють HLA-антигени A1B8DR3. У хворих цієї групи найефективнішим виявилося поєднання тимектомії і наступною імуносупресивною терапією. Ефект від тимектомії реєстрували не раніше ніж через 2 роки після операції.

Друга група — 15—30% від загальної кількості хворих. До цієї групи належать чоловіки літнього віку з атрофією загруднинної і.ілози, низькими титрами антитіл до ацетилхолінових рецепторів, скаргами на загальну слабкість, із симптоматикою ураження очей < мюз, диплопія). У HLA-фенотипі — антигени B7DR2. У хворих ішї групи найефективнішим лікуванням є поєднане застосування преднізолону й азатіоприну.

Третя група — 15—20% від загальної кількості хворих. Характерною рисою хворих цієї групи є наявність пухлини ті руднинної залози (тимоми). Антитіла до ацетилхолінових рецепторів виявляють не постійно, скарги переважно на загальну слабкість. Взаємозв’язок із HLA-антигенами не виявлено. У хворих і пі і групи найефективніший терапевтичний захід — тимекгомія. Якшо після операції є позитивна динаміка, що виражається в поліпшенні м’язового тонусу, показана імуносупресивна терапія.

Четверта група —15% від загальної кількості хворих. У цих штрих не виявляють антитіла до ацетилхолінових рецепторів, немає нічної інформації про стан загруднинної залози, не встановлено м ті мозв’язку з HLA-антигенами. Спостерігають диплопію, птоз, тильну м’язову слабкість. Ефективним у даної групи хворих виявишся поєднане застосування преднізолону й азатіоприну.

Лікування. Антихолінестеразні препарати — неостигмін і піридо-11 мі мін (mestinon), особливо на початку захворювання. Здебільшого при іначають 30—120 мг кожні 4—6 год.

Іимектомія. Операцію вважають доцільною в лікуванні хворих із ярі п ресуючою симптоматикою захворювання у віці від пубертатного періоду до 60 років. Мета — індукувати ремісію. Ефект помітний

через 1—12 міс: у 35% — ремісія; у 50% — поліпшення загальною стану. Кількість антитіл до ацетилхолінових рецепторів після операпм зменшується.

Імуносупресія. А. Кортикостероїди: 15—20 мг на добу, поступово підвищуючи до 60 мг на добу (кожні 2—3 дні на 5 мг). Через 3 міс щоденного приймання переходять на приймання чере і день і поступово (протягом місяців — років) знижують дозу ДО нуля. Терапевтичний ефект настає через 2—3 тиж після початку лікування.

Б. Азатіоприн — терапевтичний ефект настає повільно, через місяці. Призначають по 50 мг щодня протягом 1 тиж. Якщо переноситься добре, дозу збільшують до 2—3 мг/кг на добу. Потрібно стежити за кров’ю (лейкоцити, лімфоцити, тромбоцити), функцій») печінки.

В. Циклоспорин А (Сандімун Неорал) — 5мг/кг на добу, розділивши на 2 приймання, протягом 2—12 тиж. Більш доклади») про цей препарат див. розділ «Ревматоїдний артрит».

Задовільні результати отримано в разі використання плазми ферезу, завдяки якому разом із плазмою з організму видаляються аутоантитіла, після чого, як правило, настає ремісія.

Відповідно до даних літератури, ефективним є внутрішньовенні’ введення нормального імуногпобуліну людини; на курс лікування 400 мг/кг на добу протягом 5 діб.

Клінічна імунологія та алергологія: Підручник Г.М. Драннік