Фактори росту

Фактори росту стають щораз важливішими в багатьох різних аспектах фізіології. Вони є поліпептидами та білками, що розділені на три групи. До першої групи належать агенти, що сприяють збільшенню чи розвитку різних типів клітин: фактор росту нервів (див. Розділ 2), інсуліноподіб-ний фактор росту І (ІФР-І; див. Розділ 22), активіни та інгібіни (див. Розділ 23), фактор росту епідермісу (EGF -від англ. epidermal growth factor). Усього описано понад 20 представників цієї групи. Другу групу утворюють цитокіни. Ці фактори створені макрофагами та лімфоцитами, вони важливі в регулюванні імунної системи (див. Розділ 27). їх також описано понад 20. Третя група складається з колонієстимулювальних факторів, що регулюють проліферацію та дозрівання червоних і білих кров’яних тілець. Ця група також описана в Розділі 27.

Рецептори для EGF, фактори росту тромбоциту (PDGF — від англ. platelet-derived growth factor) та багатьох інших

ЗАГАЛЬНІ ЗАСАДИ ТА КЛІТИННІ ОСНОВИ ФІЗІОЛОГІЇ ЛЮДИНИ / 41

факторів, що сприяють росту та збільшенню клітин, мають єдиний домен, що охоплює мембрану з внутрішньоклітинним доменом тирозинкінази (див. рис. 1-45). Коли ліганд зв’язується з рецептором, то домен тирозинкінази автофос-форилюється. Деякі з рецепторів у разі зв’язування з лігандами димеризуються, а домени внутрішньоклітинної тирозинкінази перехресно фосфорилюють один одного. Один зі шляхів, активований фосфорилюванням, веде через продукт ras протоонкогена та кілька MAP-кіназ, прямо до утворення в ядрі факторів транскрипції, що змінюють експресію гена. Цей важливий прямий шлях від поверхні клітини до ядра схематично зображено на рис. 1- 46. Зверніть увагу на те, що Ras є одним з малих G-білків, який для активування потребує зв’язування з ГТФ.

Рецептори для цитокінів та колонієстимулювальних факторів відрізняються від інших факторів росту тим, що більшість з них не мають доменів тирозинкінази у своїх цитоплазматичних ділянках, а інші мають маленький або зовсім не мають кінцевого цитоплазматичного сегмента. Однак вони ініціюють активність тирозинкінази в цитоплазмі. У деяких випадках це спричиняє зв’язування з асоційованим мембранним білком gp 130 (див. Розділ 27). Рецептори для цитокінів, зокрема, активують так звані Янус-тирозинкінази (JAK- від англ. Janus tyrosine kinases) в цитоплазмі (див. рис. 1-47), які, відповідно, фосфорилюють сигнальний трансдуктор та активатор білків транскрипції (STAT — від англ. signal transducer and activator of transcription). Фосфорильовані STAT утворюють гомо- та гетеродимери і рухаються до ядра, де діють як

АНП

NH2

ЕКП

ІСР

М

Ц

NH2

ДТК

nh2

сус

сус і

І сус

СООН

СООН СООН

Г уанілат-циклази

NH2

NH2

ФРЕ

PDGF

ДТФ

NH2

1

і дтк f

■ ДТФ

СООН \ СООН СООН

ДТФ

т

СООН

Тирозин

кінази

Тирозин-

фосфатази

Рис. 1-45. Схематичне зображення гуанілатциклаз, тирозин-кіназ та тирозинфосфатаз. АНП — атріальний натрійуретичний пептид; Ц — цитоплазма; сус — домен циклази; ФРЕ — фактор росту епідермісу; ІСР — інтерстиційна рідина; М — клітинна мембрана; PDGF — фактор росту тромбоциту; ДТК — домен тирозинкінази; ДТФ — домен тирозинфосфатази; ЕКП — енте-ротоксин кишкової палички (модифіковано та відтворено за дозволом з Koesling D, Bohme Е, Schultz G: Guanylyn Cyclases, a growing family of signal transducing enzymes. FASEB J 1991;5:2785).

фактори транскрипції. Сьогодні у ссавців відомо чотири JAK та сім STAT. Шлях JAK-STAT — ще один важливий прямий шлях з клітинної поверхні до ядра. Однак зазначимо, що Ras та JAK-STAT шляхи дуже складні, між ними та шляхами фосфоліпази С і цАМФ є взаємозв’язок.

Рецептори іншої родини зв’язують трансформувальний фактор росту р (ТФРр) та споріднені поліпептиди. Ці рецептори мають активність серинтреонінкінази, а їхні впливи опосередковані SMAD — внутрішньоклітинними білками, які після фосфорилювання рухаються до ядра, зв’язуються з ДНК і разом з іншими білками ініціюють транскрипцію різних генів.

І нарешті, як зазначено вище, інтегрини також ініціюють фосфорилювання білків, що потрапляють до ядра і змінюють генну транскрипцію.

Вільям Ф. Ґанонґ. Фізіологія людини