Хвороба, спричинена герпесвірусом людини 5-го типу

ЦитомегаловІрусна інфекція (іноді “цитомегаловірусна хвороба”, англ. CytomegaloviraI infection /disease) — поширена вірусна хвороба, спричинювана ЦМВ, яка характеризується різноманітними проявами — від безсимптомного перебігу до тяжких генералі зо ваних форм з ураженням внутрішніх органів і ЦНС, особливо за наявності імунодефіциту7.

ВСТУП. Уперше клітини незвичайно великих розмірів виявив і назвав їх ‘‘тільцями, подібними до найпростіших” німецький патолог Г. Ріббсрт у 1881 р., коли досліджував нирки дітей, померлих від різних хвороб. Надалі такі “тільця” виявляли в інших органах, особливо часто в слинних залозах. Вірус, який це спричиняв, незалежно один від одного виділили американські дослідники: патолог М. Сміт — зі слинних залоз померлої дитини (1955), вірусолог У. Роув — із лім-

фоїдної тканини людини (1956), видатний педіатр і вірусолог, лауреат Нобелівської премії Т.Г. Веллер — у хворого з підозрою на токсоплазмоз (1957). Саме Т.Г. Веллер дав назву вірусу за спричиненим ним ефектом у клітинах — цитоме-галією. У 1965 р. фінськими лікарями Е. Клемолою і Л. Кааріайненом було доведено, що ЦМВ, як і ВЕБ, може спричинювати інфекційний мононуклеоз.

За даними ВООЗ, після 35 років у кожного третього жителя планети виявляють антитіла до ЦМВ. У різних країнах частота інфікування вірусом варіює від 45 до 98 %; найвища вона в країнах, що розвиваються, і в регіонах із низьким соціально-економічним статусом. Актуальність ЦМВ-інфекції зумовлена її значною поширеністю серед новонароджених і дітей раннього віку, високою смертністю, труднощами інтерпретації танатогенезу, особливо у випадках генералізації інфекційного процесу, роллю в перебігу7 ВІЛ-інфекції як ВІЛ-асоційованої хвороби.

ЕТІОЛОГІЯ. ЦМВ (ГВЛ-5, Cytomegalovirus hominis) належить до роду Cytomegalovirus, підродини Betaherpesvirinae, родини Herpesviridae. Він має найбільший геном серед людських герпесвірусів. На сьогодні відомо 2 серовари вірусу і безліч штамів, що, можливо, призводять до різного потенціалу захворюваності. ЦМВ добре зберігається за кімнатної температури, чутливий до дезінфекційних розчинів і нагрівання. Вірус росте лише в людських клітинах, найкраще — у культурі фібробластів і, як інші p-герпесвіруси, здатний спричиняти характерний феномен цитомегалії — збільшення розмірів клітин із включенням самих вірусів у вигляді ока сови.

ЕПІДЕМІОЛОГІЯ. Резервуаром ЦМВ у природі є виключно людина, хвора або вірусоносій. Вірус виявляють у крові, сечі, випорожненнях, секретах і біоптатах майже всіх тканин організму.

Для зараження в природних умовах потрібний досить тісний контакт із джерелом інфекції. Механізм передачі ЦМВ — повітряно-краплинний (зі слиною, контактно-побутовий шлях), гемоконтактний, контактний (статевий шлях), вертикальний (трансшіацентарно, від хворої матері до дитини під час пологів і грудного вигодовування). Так, приблизно у 10 % серопозитивних вагітних ЦМВ виявляють у статевих шляхах, під час пологів інфікується половина новонароджених. У 30—70 % серопозитивних матерів вірус виділяється з грудним молоком, що спричинює інфікування до 50 % немовлят.

До категорій ризику зараження ЦМВ належать новонароджені; люди, шо працюють у дитячих закладах; особи, які мають велику кількість статевих партнерів; реципієнти різних тканин, крові; хворі з імунодефіцитними станами.

ПАТОГЕНЕЗ. У місці проникнення вірусів реакція відсутня. Надалі часто формується безсимптомна персистентдія. У частини заражених ЦМВ, потрапляючи в кров, інфікує лімфоцити та моноцити. За руйнівним впливом на імуноцити вірус поступається тільки ВІЛ. Як і для ВІЛ-інфекції та туберкульозу, для цитомегалії насамперед характерне різке пригнічення функції Т-хелперів при збереженні або підвищенні активності Т-супресорів. При цьому вияштяють різке зниження або навіть Інверсію співвідношення CD4/CD8. На відміну від ВЕБ, ЦМВ ніколи не розмножується у В-лімфопитах. Основу противірусного захисту становлять Т-кіле-ри і природні кілери. ЦМВ властива також тропність до епітелію, особливо залозо-вих органів. Уражені клітини різко змінюються, утворюються типові цитомегалійні клітини з великими внутрішньоядерними включеннями. У різні органи-мішені ЦМВ потрапляє з крові та безпосередньо з макрофагів, занесених у ці органи.

337:

Нейтралізувальні противірусні антитіла не здатні захистити організм. їх визначення застосовують для підтвердження факт)/ інфікування вірусом і загрози розвитку нитомегалії. Вірусоспецифічні IgM виявляють майже відразу після інфікування і ще протягом 3—4 міс. по тому, IgG зберігаються впродовж усього подальшого життя. При реактивації цитомегалії у крові з’являються IgM, а співвідношення CD4/CD8 знижується. Одним із найбільш показових маркерів реплікативної активності вірусу є виявлення його ДНК, наприклад, у крові чи спинномозковій рідині, секретах, секційному матеріалі тощо.

При безсимптомному носійстві реплікація вірусу найчастіше відбувається у клітинах екзокринних залоз, лімфоцитах і мононуклеарах. У цих клітинах вірус може зберігатися довічно, про що свідчить постійне виділення його із сечею. Вттріипшо клітинне паразитування збудника захищає його від впливу антитіл, а ті віруси, шо персистують усередині лімфоцитів, стають практично невразливими для імунної системи.

При локалізованих формах захворювання гігантські клітини визначають, як правило, у слинних залозах (переважно в привушних, рідше в підщелепних і під’язикових), оскільки вони утворюються в епітелії слинних вивідних проток. У прилеглій стромі виявляють клітинні лімфогістіоплазматичні інфільтрати.

При генералізованій формі цитомегалічного метаморфозу зазнають клітини епітелію майже всіх органів і систем. У результаті розвиваються вогнищева або іптерстиційна пневмонія, підгострим холсстатичний гепатит, вогнищевий нефрит, катаральний або виразковий ентероколіт. Можливе формування вад розвитку кишок та інших внутрішніх органів. При ураженні головного мозку виникають вогнищеві некрози і кальцифікати.

Періодично спостерігається реактиваиія інфекційного процесу. Як правило, це зумовлюється зниженням кіперної функції лімфоцитів і/або продукції інтерферону. При різкому пригніченні активності природних кілерів можливі швидке поширення вірусів із кров’ю і лімфою у різні органи й тканини, генералізація інфекції і навіть розвиток септичних станів. Крім того, взаємне поєднання інфекцій, пов’язаних з ураженням вірусом клітин CD4 (цитомегалія, ВІЛ-інфекція, туберкульоз), призводить до ускладнення перебігу кожної з них і поглиблення імуносупресії.

Первинне інфікування доношених дітей без вроджених імунодефіцитів і дорослих (окрім вагітних й імуноскомпрометованих пацієнтів) майже завжди відбувається субклішчно. ЦМВ-хворобу розглядають як класичну “опортуністичну” інфекцію, тобто таку, що активується лише на тлі імунодефіциту. Ця патологія є ВІЛ-асоційованою (в усіх хворих на ВІЛ-інфекцію виявляють наростання титру антитіл до вірусу цитомегалії). Реактивація ЦМВ також може бути свідченням й інших виражених імунодефіцитів — як первинних, так і вторинних (променева хвороба, злоякісні пухлини, особливо на тлі хіміо- чи променевої терапії, медикаментозна імуносупресія тошо).

КЛІНІЧНІ ПРОЯВИ. Єдиної загальноприйнятої класифікації ЦМВ-інфекції на сьогодні не існує. Нерідко клінічно виділяють ЦМВ-латенцію (без клінічних ознак ураження будь-якого органа, однак за наявності специфічних антитіл без наростання їхнього титру) і ЦМВ-хворобу (зі специфічними органними ураженнями). У свою чергу, ЦМВ-латеннія може бути вродженою або набутою, а ЦМВ-хвороба — локалізованою або генералізованою. ЦМВ-хвороба може перебігати як гостра (при первинному інфікуванні) або як хронічна інфекція (з рецидивами).

Згідно з МКХ-10 у розділі І “Інфекційні та паразитарні хвороби”, блоці “Інші вірусні хвороби” вирізняють:

В25 Цитомегаловірусна хвороба

В25.0+ Цитомегаловірусна пневмонія

В25.1+ Цитомегаловірусний гепатит

В25.2+ Цитомегаловірусний панкреатит

В25.8 Інші цитомегаловірусні хвороби В25.9 Цитомегаловірусна хвороба, нсуточнена У блоці “Інфекційний мононуклеоз” (В27) виділяють:

В27.1 Цитомегаловірусний мононуклеоз До розділу XVI “Певні розлади, характерні для перинататьного періоду”, блоку “Інфекції перинатального періоду” входить:

Р35.1 Вроджена цитомегаловірусна інфекція Характер і вираженість клінічних проявів ЦМВ-інфектіії залежать від стану’ імунітету. В імунокомпетешппих дорослих осіб інфекція, як правило, має безсимитомний перебіг. В окремих випадках клінічна картина нагадує інфекційний мононуклеоз (ЦМВ-мононуклеоз) з тими само симптомами, що і при ВЕБ-інфскцІййому мононуклеозі. На цьому’тлі можуть виникати гранульоматозний ИМВ-гепатит з гарячкою, нудотою, блюванням, жовтяницею, ЦМВ-панкреагат, ЦМВ-інтерстищйна пневмонія, міокардит, які перебігають нетяжко. Доведена можливість ураження ЦНС у вигляді менінгоенцефаліту. Після активного процесу виникає латентна фаза (без ознак ураження внутрішніх органів, однак із високими титрами специфічних антитіл).

В імуноскомпрометованих осіб ЦМВ-інфекція завжди має генералізовании характер і може уражувати різні органи й системи з розвитком тяжкої пневмонії, міокардиту, енцефаліту, асептичного менінгіту, тромбоцитопенії, гемолітичної анемії, гастриту, гепатиту7, ретиніту тощо. Нерідко розвивається дисемінована форма ЦМВ. Найчастішим її проявом при ВІЛ-інфекції є ретиніт, рідше — езо-фагіт, коліт, полірадикулопатія, енцефаліт.

У вагітних иитомегалія має різні клінічні форми. Як правило, жінки скаржаться на головний біль, втомлюваність, виділення зі статевих органів білувато-сірого кольору, збільшення і болючість підщелепних слинних залоз. Деякі характерні для інфекції симптоми виникають у комплексі: резистентність до терапії, яку проводять, гїпертонус тіла матки, вагініт, кольпіт, гіпертрофія, кісти і передчасне старіння плаценти, багатоводдя. При цьому часто спостерігаються інтимне прикріплення хоріональної тканини плаценти, передчасне відшарування нормально розташованої плаценти, крововтрата під час пологів (1 % і більше від маси тіла жінки), прихований післяпологовий ендометрит, згодом — порушення менструального циклу. При гострій інфекції можуть уражуватися печінка, легені, мозок. Здебільшого ЦМВ-інфекція у вагітних перебігає як латентна інфекція з періодичними загостреннями. При встановленні діагнозу вирішальне значення мають результати лабораторного дослідження. Допоміжну роль відіграють наявність обтяженого акушерського анамнезу, загроза переривання попередньої вагітності чи передчасних пологів, народження дітей з вадами розвитку7. У жінок із хронічною цитомегалією часто спостерігають псевдоерозію шийки матки, ендометрит, дисфункцію яєчників, екстрагенітальні захворювання (гепатит, хронічний холецистит, панкреатит, сечокам’яну хворобу, хронічний гайморит, пневмонію, хронічні захворювання підщелепних і привушних слинних залоз).

Вроджена UMВ-хвороба може перебігати як генерадізовано, так і локально. Виділяють гостру, підгостру і хронічну стадії. На ранніх етапах онтогенезу плід найчутливіший до дії ЦMB, оскільки вірус проявляє тропність до клітин із високим рівнем обмінних процесів. Плід може загинути або ж формуються вади розвитку внутрішніх органів і головного мозку. При цьому гостра і підгостра стадії інфекції перебігають внутрішньоутробно, діти народжуються із проявами хронічної цитомегапії. У них переважають такі вади: голопрозенцефалія, мікроцефалія, спинномозкова кила, гідроцефалія, колобома, катаракта, недорозвинення очного яблука, синдактилія, кістофіброз підшлункової залози, хейлосхіз, палатосхіз та ін. При інфікуванні в пізній фетальний період або під час пологів діти народжуються із проявами гострої стадії ЦМВ-інфекції, найхарактернішою ознакою якої є генералізація процесу.

Генералізований перебіг часто нагадує такий гемолітичної хвороби новонароджених, зокрема її пренатапьної форми. Провідний симптом — жовтяниця. Рано з’являється гепатоспленомегаїія. У сироватці крові визначають високі рівні непрямого і прямого білірубіну, підвищену активність амінотрансфераз і ЛФ. Виражені загальні ознаки інтоксикації. UMB-гепатит характеризується ураженням жовчних проточків, клінічно це проявляється холсстазом, надалі — розвитком печінкової недостатності і портальної гіпертензії. Зміни в печінці часто супроводжуються симптомами менінгоенцефаліту. Властиві й такі локальні прояви ЦМВ-інфекції, як респіраторний дистрес-синдром, поліхромна анемія (з ретикулоцито-зом, нормобластозом, тромбоцитопенією). Розвивається геморагічний синдром у вигляді петехій, екхімозів, носових, пупкових кровотеч, мелени. Жовтяниця на тлі гепатоспленомегадп, анемії, геморагічного синдрому і менінгоенцефаліту — найтиповіший прояв генералізованої внутрішньоутробної цитомегалії.

Для локальних уражень характерні порушення зору аж до повної сліпоти, ураження травного каналу, печінки, ендокринних залоз (надниркових, гіпофіза), а також дихальної системи (інтерстиційна затяжна пневмонія, обструктивний бронхіт). При залученні в процес дрібних бронхів і бронхіол розвивається пери-бронхіт, при переході із хронічну стадію — фіброз і пневмосклероз.

Прогноз у дітей з уродженою ЦМВ-інфекшсю несприятливий, смертність становить 60—80 %. Більше ніж у 90 % дітей, які вижили, спостерігаються затримка інтелектуального і мовного розвитку, порушення психомоторних реакцій, глухота, хоріоретиніти з атрофією зорового нерва, порушення розвитку зубів, цукровий діабет.

Набута цитомегалія у дітей частіше перебігає у вигляді локалізованої форми і проявляється сіалоаденітами, повторними паротитами. ЦМВ-інфекція може набувати вигляду мононуклеозного синдрому, у крові виявляють атипові мононук-леари в незначній кількості. Розвиваються гепатомегалія, незначна лімфоадено-патія, виникають загальна слабість, підвищена втомлюваність, головний біль. Гарячка спостерігається у ЗО % дітей і триває в середньому 2 тиж. Можуть виникати фарингіт, тонзиліт, рідко — спленомегалія. Підвищуються активність амінотрансфераз і рівень білірубіну. Висип має макулопапульозний характер. В іму-нокомпетентних дітей наслідки хвороби сприятливіші, проте деякі симптоми можуть зберігатися протягом 4 тиж. і довше. Як ускладнення можуть розвинутися синдром Гієна—Баррс, інші периферичні нейропатії, енцефаліт, міокардит, пневмонія, ретиніт, шлунково-кишкові виразки.

Через 3—6 тиж. після гемогрансфузії від зараженого на ЦМВ може розвинутися ЦМВ-інфекційний мононуклеоз. При легкому перебігу його симптоми зникають протягом 3 тиж., при тяжкому — виникають сплсномегалія, лімфоадено-патія, висип, відносний лімфоцитоз. Ці симптоми зберігаються від кількох тижнів до кількох місяців після інфікування.

Особливим перебігом ЦМВ-інфекція характеризується у реципієнтів трансплантованих органів. У таких випадках можливе як первинне інфікування реципієнта вірусом із донорським органом чи кров’ю, так і реактивація персистентної інфекції внаслідок імуносупресії. Застосування циклоспорину і ГКС різко пригнічує клітинну відповідь — це знижує якість імунного нагляду за ЦМВ і сприяє активізації вже існуючої інфекції. Проте найнебезпечнішим є первинне інфікування, оскільки саме воно є поширеною причиною відторгнення трансплантата або вірусіндукованого гломерулонефриту після трансплантації нирки.

УСКЛАДНЕННЯ. В імунокомлетснтних осіб ускладнення виникають рідко. Однак спостерігаються шкірний висип, артрити, гемолітична анемія, тромбоцитопенія. У хворих з імунодефіцитом, окрім того, можуть розвиватися пневмонія, плеврит, кишкові кровотечі, сліпота, сепсис.

Після перенесеної гострої ЦМВ-хвороби можлива персистенція інфекції та перехід її в латентну форму, яка може активізуватися в разі пригнічення імунітету. Так, для хворих з імунодефіцитом генерал і зована ЦМВ-хвороба може мати летальні наслідки.

ДІАГНОСТИКА грунтується на сукупності анамнестичних і клінічних даних. У разі загострення в імунокомпетентних осіб може мати локалізований характер або нагадувати інфекційний мононуклеоз з можливими проявами гепатиту, гарячкою, нудотою, блюванням, жовтяницею, панкреатитом, міокардитом, інтерсти-ційною пневмонією, які перебігають нетяжко. В імуноскомпрометованих пацієнтів завжди має генералізований характер з розвитком тяжкої пневмонії, міокардиту, енцефаліту, асептичного менінгіту, тромбоцитопенії, гемолітичної анемії, гастриту, гепатиту, ретиніту тощо.

Ураховуючи поліморфність клінічної картини, вирішальне значення мають результати лабораторного дослідження. У загальному аналізі крові хворих із ЦМВ-інфеклією можна виявити атипові мононуклеари на тлі вираженого лімфоцитозу (до 90 %). При тяжкому перебігу, особливо у дітей, характерні анемія та тромбоцитопенія. У загальному аналізі сечі можлива поява специфічних збільшених клітин. Під час дослідження спинномозкової рідини у хворих з ураженнями ЦНС можна виявити незначний нейтрофільний плеопитоз, дещо підвищений уміст білка. При ураженні печінки підвищується активність амінотрансфераз, рідше — ЛФ.

Специфічна діагностика. Встановлення діагнозу цього захворювання ґрунтується на виявленні вірусу та його слідів. Для діагностики ЦМВ-інфекції необхідно використовувати не менше 2—3 лабораторних тестів. Досліджують слину, бронхові змиви, сечу, спинномозкову рідину, кров, грудне молоко, секційний матеріал, біоптати. У зв’язку’ з термолабільністю вірусу матеріал для дослідження потрібно доправити до лабораторії не пізніше ніж за 4 год від моменту взяття. Для дослідження використовують вірусологічний, цитологічний, серологічний методи, ПЛР. Виявлення специфічно змінених під впливом ЦМВ клітин — найдоступніший метод, проте його інформативність становить 50—70 %. Достовірнішим є виявлення в матеріалі самого вірусу або його ДНК за допомогою ПЛР. Золотим

стандартом дотепер залишається вірусологічний метод. Для діагностики необов’язково виділяти сам вірус, достатньо виділити його антиген за допомогою РІФ, ІФА. Останній набув значного поширення, тому що дає змогу виявити антиген ЦМВ і специфічні IgG та IgM. IgG має другорядне значення, тому його потрібно визначати одночасно з IgM, особливо з метою діагностики первинної інфекції. При виявленні IgG аналіз рівня їхньої авідності (здатності утримувати антиген) може допомогти в диференціації між активною і перснстиізною інфекцією. Показник індексу авідності до 35 % вказує на гостру інфекцію, від 36 до 41 % — на стадію реконвалесценції, понад 42 % — на наявність у сироватці крові високоавідиих антитіл до ЦМВ. Слід мати на увазі, що специфічні антитіла можуть не виявлятися в осіб з імуносуттресією, при білковому голодуванні тощо. Визначення IgG необхідно проводити в парних сироватках з інтервалом не менше 10 днів. Рецидивну форму ЦМВ-іпфекції діагностують при повторному виділенні вірусу в серопозитивних осіб. Діагноз внутрішньоутробної цитомегалії встановлюють протягом перших 3 тиж. життя. Наявність IgM у новонародженого до 2 тиж. життя свідчить про внутрішньоутробну, після 2 тиж. — про набуту інфекцію.

ЛІКУВАННЯ. Ефективне лікування можливе лише за умови одночасного застосування противірусних засобів і корекції клітинної ланки імунної відповіді. Для лікування уражень ЦНС і генералізованого перебігу ЦМВ-інфекції призначають ганцикловір у дозі 0,005—0,01 г/кг маси тіла на добу внутрішньовенно. Також використовують валацикловір у добовій дозі 2—3 г, що дає змог)? забезпечити його достатню концентрацію в тканинах. На жаль, ефективність цих препаратів низька. У разі ЦМВ-ретиніту призначають валганцикловір по 0,9 г на добу впродовж 21 дня, при генералізовному перебігу7 — по 0,9 г 2 рази на добу. Застосовують також лефлуномід по 0,2 г на добу протягом 7 днів, а потім по 0,04—0,06 г на добу. У розвинених країнах призначають також фоскарнет, иидофовір. Специфічні анти-ЦМВ імуноглобуліни застосовують, як правило, при виражених імуноде-фіцитних станах (у ВІЛ-інфікованих — поєднано із APT) чи в разі неможливості проведення етіотропної та імуностимулювальної терапії (у вагітних).

ПРОФІЛАКТИКА. Численні шляхи передачі ЦМ В значно ускладнюють профілактичні заходи. Необхідно переливати лише серонегативну кров та її препарати, трансплантувати серонегативні органи. При загрозі виникнення ЦМВ-інфекції після трансплантації потрібно провести профілактичне лікування валацикловіром чи валганцикловіром. Слід здійснювати контроль за вагітними протягом трьох триместрів, у разі необхідності (високий ризик інфікування) — призначати специфічний імуноглобулін. Специфічну профілактику7 ще не розроблено.

Інфекційні хвороби: підручник / За ред. О.А. Голубовської