5.9 Хронический хсликобактсрный гастрит (гастрит типа В).

Helicobacter pylori, несмотря на свое название, предопределяющее, казалось бы и их локализацию, выявляются по некоторым данным столь же часто и в фундаль-ном отделе. Однако, в отличие от пилорического отдела, где HP ассоциированныс гастритом, колонизация фундального отдела к гастриту не ведет (92,93). Такимобразом, в пределах одного желудка, на эпителии, считающимся совершенно одинаковым по своему строению, гистохимическим свойствам и ультраструктуре (отом, что это не совсем так было сказано выше), один и тот же микроорганизмвыступает в качестве и патогена и комменсала.

Топография гастрита, ассоциированного с HP, зависит от социально-экономических условий. В развивающихся странах у 50% детей в возрасте до 5 лет имеется хеликобактерный пангастрит, через 20 лет он приводит к атрофии фун-дального отдела, кишечной метаплазии и у ряда больных — к раку. В то же времяв развитых странах HP находят у 10% лиц в возрасте 20 лет, к 60 годам инфицирование HP достигает 50%. Гастрит у них антральный (93).

Антральный гастрит может быть как поверхностным, так и атрофическим, часто — активным. Наиболее часто HP выявляются при поверхностном гастрите, при атрофическом их находят реже (94,95). Это может быть связано с тем, чтопри атрофии слизистой оболочки создаются условия нарушающие жизнедеятельность HP. При атрофическом гастрите поверхностный эпителий секретируетменьше слизи, под которой укрываются HP, усилена секреция IgA, часто развивается кишечная метаплазия. Хотя в участках кишечной метаплазии HP не встречаются, но в прилежащей к ним слизистой оболочке их очень много. Отмечена зависимость развития кишечной метаплазии от степени тяжести и длительности хели-кобактерного гастрита (96). Вряд ли здесь можно говорить о прямой связи («этиологической»;) между HP и кишечной метаплазией. Метаплазия обусловленасвойственными гастриту любой этиологии нарушениями клеточного обновления.Но так как гастрит вызван HP, то связь их с кишечной метаплазией не прямая,а опосредованная («патогенетическая»;).

Допускают, что хеликобактерный фундальный гастрит, который правда, встречается очень редко, может быть причиной развития гигантских складок слизистой оболочки, а антральный и пангастрит — эрозивных форм (97). При этомречь идет в первую очередь о хронических эрозиях, в которых в отличие от острых, дно образовано фибриноидным некрозом и фибриноидом. Следует отметить, что в краях хронических эрозий, так же как и в краях язв HP не выявляется(98). Связано это с тем, что эпителий здесь — регенерирующий. Он обладает такими же, но более выраженными, чем при атрофическом гастрите свойствами,препятствующими прилипанию бактерий к поверхности слизистой оболочки испособствующими их повреждению. Отсутствие HP в краях уже образовавшихсяэрозий не отрицает их роли в развитии повреждений слизистой оболочки.

Понятно, что главной морфологической особенностью хеликобактерного гастрита является наличие на слизистой оболочке самих HP, которые выявляются не только в бациллярной (вегетативной) форме, но и в виде кокков. Переход HPв кокковую форму обусловлен неблагоприятными условиями среды обитания: лишение необходимых органических субстратов, воздействие субингибируюшихконцентраций антимикробных агентов, особенно при увеличении pH среды. Большое количество кокковых форм HP мы находили в биоптатах работниц цеха попроизводству ампициллина, концентрация которого в воздухе значительно пре

вышала предельно допустимые (99). Кокковые формы достаточно хорошо видны в мазках, приготовленных из биоптатов. В срезах судить об их наличии труднее,так как бациллярные HP, пересеченные в поперечном направлении могут приобрести округлую форму.

Установлено, что активно растущие бациллярные HP при окраске акридиновым оранжевым светятся красным светом, кокковыые насыщенным зеленым. Правда, при длительной инкубации (14 сут) кокковые формы вновь приобретаюткрасно-оранжевую флюоресценцию (100). Эта их способность к своего рода унду-лирующему дихромизму не позволяет использовать окраску акридиновыым оранжевым для выявления вегетативных и кокковых форм в биопсийном материале.

Образование круглых форм HP связано как с дегенеративными изменениями (1 тип), так и с переходом в фазу покоя (2 тип) при попадании в неблагоприятныеусловия. Эта фаза обратима, и бактерии вновь могут стать вегетативными. Возможность HP вступать в фазу покоя делает реальным их существование во внешней среде, орально-оральный и даже фекально-оральный пути инфицирования.Известно, что в кишечнике вегетативные формы HP выжить не могут, но кокковые сохраняются и, попав в подходящие условия, они вновь становятся вегетвтив-ными и могут колонизировать слизистую оболочку (101).

Чтобы доказать правомерность такого предположения следует воспользоваться уникальными возможностями, которые предоставляет патология человека. Речь идет о гетеротопии слизистой оболочки желудка в тонкой (меккелев дивертикул) и в толстой кишке. В этих участках находят колонизацию HP и картину»гастрита»; (102,103).

В просветах ямок HP обычно лежат свободно, не соединяясь с выстилающим их эпителием (рис. 5.73а). В то же время на боковых поверхностях валиков HPрасположены или в слое слизи над эпителиоцитами или непосредственно на самихклетках (рис. 5.736). Даже при световой микроскопии можно видеть проникновение HP в межклеточное пространство (рис. 5.73в).

Электронно-микроскопическое исследование позволяет изучить строение HP, их отношение к эпителиоцитам и состояние самих клеток как покровного, так ижелезистого эпителия.

В биопсийном материале HP имеют спиралевидную форму, в культуре сферическую, и (или) V-образную. Длина HP 2-6 мкм, ширина 0,5-0,6 мкм (103). HP имеет вид интенсивно окрашенной бактерии с жгутиками на одном конце (рис. 5.74а),и с двухконтурной мембраной (рис. 5.746). На поверхности они покрыты гликока-ликсом, окрашивающимся рутиниевым красным. Считается, что входящие в состав гликокаликса углеводсодержащие биополимеры важны для адгезии HP, картину которой находят у 21,5% бактерий (104). Однако для того, чтобы наступилаадгезия, HP должны преодолеть слой покрывающей эпителий слизи. Это удается

им благодаря спиралевидной форме, обеспечивающей подвижность и наличию жгутиков. Кроме того HP вырабатывают фосфолипазы А и С, которые повреждают не только гидрофобный слой, в состав которого входят фосфолипиды, нои мембраны поверхностного эпителия (105).

В участках расположения HP отмечено снижение вязкости муцина — важного элемента слизистого барьера, затрудняющего, в частности, обратный ток водородных ионов. Это снижение вязкости можно видеть и на гистологических препаратах: использование набора лектинов показывает уменьшение содержания гли-козильных радикалов углеводных цепей экстрацеллюлярного муцина (106).

Адгезию HP с эпителиоцитами обеспечивают адгезины и особый фактор колонизации, которые реагируют со специфическими гликолипидами и гликопротеинами (107,108). Можно допустить, что избирательное поражение антрального отдела связано с наличием подобных рецепторов для адгезии бактерий. И действительно, как уже отмечалось методами пектиновой гистохимии в антральном поверхностном эпителии было обнаружено значительно больше фукозы, галактоза-мина и галактозы, чем в фундальном отделе. Этим и объясняют высокую аффинность HP (109). На наружной оболочке HP имеются лектины (110) — протеины, которые избирательно связываются со специфическими углеводами, в том числе,расположенными не только в слое слизи, но и на мембранах эпителиоиитов. Лектины позволяют HP плотно прилипать к поверхностному эпителию, связываясь,по-видимому, с ганглиозидом GM (111). После этого HP вызывают полимеризацию актина мембран эпителия и генерацию особой клеточной структуры названной «пьедесталом прилипания»; (112). В этих участках ферменты, метаболиты итоксины HP воздействуют на эпителиальные клетки.

При электронно-микроскопическом исследовании установлен тесный контакт между поверхностным эпителием и микроорганизмом. Эпителиоциты отвечаютна такой контакт образованием «пьедесталов»;, аналогичных «пьедесталам»;, которые возникают при воздействии на энтероциты энтеропатогенных E.coli. Этосходство рассматривается как показатель патогенности HP. В пользу этого говорит и увеличение числа контактирующих HP на дистрофически измененных эпите-лиоцитах. В тех участках, где выражена полиморфноядерная инфильтрация эпителия, таких контактов, напротив, мало. По-видимому это связано с иммуннымиреакциями: адгезия блокируется IgA с активацией комплемента и выработкойлейкотактического фактора (104,113,114). S.G. Hessely и соавт. (1990) выделели 3вида адгезии (104).

К первому относится прилипание HP к образуемому эпителиоцитами адгезионному пьедесталу с чашевидной выемкой для бактерии.

При втором виде адгезии HP погружаются в выемку на поверхности эпителиальной клетки и при третьем примыкают к лишенным микроворсинок эпителио-

цитам. Этот вид наиболее распространенный, на долю его приходится 67% всех адгезий.

Ультраструктурные изменения поверхностного эпителия наблюдаются даже и при отсутствии непосредственного контакта с HP (115). Это свидетельствует освоеобразном «дистантном»; эффекте микроорганизмов с помощью вырабатываемых ими токсических веществ.

Эпителий на котором лежат HP, несколько уплощен, мукоида в нем меньше, чем в норме. Часто наблюдается инфильтрация полиморфноядерными лейкоцитами. С помощью множественных биопсий (из 10 участков у каждого больного)удалось установить что зона колонизации HP превышает зону активного гастрита. Это рассматривается как довод в пользу того, что колонизация HP предшествует развитию хронического гастрита (116). Следует отметить, что картина активного хронического гастрита — не обязательная реакция на обсеменение слизистой оболочки HP. Нередко встречается и неактивный гастрит. Это объясняютфазностью воспалительной реакции (117).

В начальной фазе воспаления происходит интенсивное размножение HP. Лейкоцитарная инфильтрация в этот период находится еще в стадии становления и как бы задерживается.

Во второй фазе, на высоте воспаления, наряду с многочисленными HP резко выражена инфильтрация эпителия вплоть до формирования «крипт-абспессов»;.

Наконец в третьей фазе (разрешения) убывает и обсеменение HP и лейкоцитарная инфильтрация.

Наиболее ранней реакцией эпителиоцитов на HP является значительная гиперплазия микроворсинок. Это создает определенный защитный барьер, предотвращающий прилипание бактерий к цитоплазматической мембране. В дальнейшем HP располагаются на интактных микроворсинках,разрушают их с помощью своих токсинов и тесно соединяются с цитоплазматической мембраной (рис. 5.74в).При этом находят выброс гранул мукоида, внутриклеточный отек, вакуолизациюи накопление лизосом.

Наиболее тяжелые изменения наблюдались при проникновении HP в межклеточные пространства (118). Склонность HP локализоваться в зоне межклеточных контактов находит объяснение в том, что здесь имеются важные для бактерий метаболиты и факторы роста, к которым относят мочевину и гемин (119).

В клетках поверхностного эпителия находят мелкие вакуоли. Причиной образования их может служить уреаза. Это было продемонстрировано при воздействии уреазы на культуру эпителия. Ингибитор уреазы ацетогидроксамиевая кислотапредотвращает развитие такой вакуолизации (120). Образующийся с помощьюуреазы HP аммиак создает щелочное окружение вокруг HP, соединяясь с гидрохлорной кислотой (HOCL), генерируемой нейтрофилами, вырабатывает ряд ци

тотоксических продуктов, в том числе гидроксиамин (NH2OH) и монохлорамин (NH2CL) (121). Повреждение эпителия вызывают не только эти продукты. СамиHP вырабатывают цитотоксины, с которыми связывают вакуолизацию культу-рированных эпителиоцитов. Они найдены в HP, выделенных от больных дуоденальной язвой (122). Штаммы HP, вырабатывающие такие цитотоксины былидаже названы ульцерогенными. Геном их отличается от генома HP, ассоциированных с «простым»; гастритом. Этот штамм назван неульцерогенным (123).

Высказывают, правда, мнение о том, что HP не могут непосредственно повреждать поверхностный эпителий. Это осуществляют нейтрофилы и медиаторы воспаления (124).

Вырабатываемый HP аммиак нарушает систему отрицательной обратной связи в регуляции секреции HCL. Как известно, в норме секреция гастрина тормозится при достаточном «закислении»; желудочного сока, ощелачивание его ведет к активации гастриндродуцирующих клеток и за счет этого к стимуляции секреции HCL париетальными клетками.

Аммиак омывающий под слоем слизи рецепторные поля эпителиоцитов подает «ложный сигнал»; на G-клетки (125). Конечным результатом этого является почтинепрерывная секреция HCL, что служит весьма серьезным фактором повышенного риска развития дуоденальной язвы.

Сведения об инвазии HP эпителиоцитов противоречивы (118). HP иногда находили в мукоидных вакуолях и лизосомах, несколько чаще у больных дуоденальной язвой.

Описано также проникновение HP в париетальные клетки (рис. 5.74а), что объясняет развитие гипохлоргидрии у таких больных. Попадают HP через внутриклеточные канальцы, соединяющиеся с просветом желез. Инвазии, насколько можно судить по ультраструктуре, подвергаются клетки, находящиеся в стадиипокоя. Но в покое пребывают лишь отдельные клетки, а не целые железы. Следовательно, HP приходится пройти какое-то расстояние против тока HCL и притомбез защиты пристеночной слизи, спасающей бактерии, перемещающиеся к поверхностному и ямочному эпителию. По-видимому HP преодолевают это расстояние под защитой продуктов расщепления мочевины, нейтрализующих HCL. Неисключено, что под влиянием уреазы, которая, как известно, повреждает межклеточные контакты, усиливается обратный ток Н и снижается кислотность в просвете желез.

Аммиак, окружающий проникшие в париетальные клетки HP, вызывает «париетальноклеточную недостаточность»; и гипохлоргидрию (126). Защиту HP, проникающих в париетальные клетки от возможного повреждающего действия HCL обеспечивает и вырабатываемый ими особый ингибирующий кислоту протеин(127-129).

Еще недавно считалось, что проникновение HP в собственную пластинку слизистой оболочки невозможно. Подобные картины находили лишь у больных СПИДом (130). Однако применение иммуногистохимических методик позволилоустановить, что у 13 из 52 больных гастритом HP располагались не только на поверхности слизистой оболочки, но и в толще ее, куда они проникали после пенет-рации эпителия и его базальной мембраны (131).

У больных хеликобактерным гастритом развивается ряд иммунных реакций как общих, так и местных (в слизистой оболочке желудка). Отмечена фиксациякомплемента сыворотки, высокие титры гемагглютинации и бактериальной агглютинации, высокие титры комплементфиксирующих антител IgA и IgG (132).

HP вырабатывают протеины, проникающие в собственную пластинку слизистой оболочки, где их поглощают макрофаги. Эти протеины являются потенциальными хемоаттрактантами, они привлекают в собственную пластинку слизистой моноциты и полиморфноядерные лейкоциты, стимулируют экспрессию моноцитами фактора некроза опухолей и интерлейкина. Наряду с этим моноциты и нейтрофилы вырабатывают больше супероксидных анионов, которые могут обладать токсической активностью (133). В слизистой оболочке усилена продукцияприемущественно IgA, обладающих способностью предотвращать адгезию микроорганизмов, блокируя рецепторы, с помощью которых HP прикрепляются кэпителию (117). При иммуногистохимических реакциях окрашивается за счет диффузии иммуноглобулинов и окружающая плазматические клетки соединительнаяткань. Иммуногистохимическое исследование выявляет отложение на HP иммуноглобулинов больного. При активном гастрите IgA откладывается во всех наблюдениях, при неактивном в 60%. Отложение IgG и IgM коррелирует с активностью гастрита, и при отсутствии лейкоцитарной инфильтрации, наблюдаетсяочень редко (134,135).

IgG и IgM, активируя комплемент хемотоксина С5а, могут инициировать развитие вейтрофильной реакции (117). Увеличение инфильтрации плазматическими клетками, вырабатывающими иммуноглобулины рассматривается даже как специфическая иммунная реакция на HP (117).

Обволакивание HP иммуноглобулинами на желудочных валиках выражено значительно больше, чем в ямках. Здесь они слабо опсонизированы, что может быть связано с выработкой шеечными и железистыми эпителиоцитами лизоцима и лак-тоферрина (117). Все же, несмотря на включение столь мощных защитных иммунных механизмов, HP спонтанно не исчезают. По-видимому это связано с подвижностью их, позволяющей перемещаться в другие «незащищенные участки»;.

Как отмечалось, до недавнего времени HP относили к неинвазивным микроорганизмам, которые не контактируют непосредственно с иммунокомпетентными клетками, считалось, что продукты жизнедеятельности HP стимулируют экс

прессию моноцитами фактора некроза опухолей и интерлейкинов 1 и 6, относящихся к провоспалительным цитокинами, а также повышают уровень супероксидных анионов, обладающих токсической активностью (133,136). Однако, установленная в настоящее время способность HP к инвазии собственной пластинки слизистой оболочки позволяет считать, что эти процессы могут инициироватьсяи при непосредственном контакте HP с иммуноцитами разного типа.

Растворимый бактериальный компонент обладает способностью привлекать к железам и собственной пластинке нейтрофилы и макрофаги, что ведет к развитиютипичной картины активного гастрита (137). Эти фагоциты мигрируют через эпителий и могут генерировать токсические продукты, вызывающие повреждениеклеток. Однако, относится это в первую очередь к клеткам «хозяина»;, сами HPрасполагают рядом защитных механизмов. Они вырабатывают супероксиддисму-тазу и каталазу, которые ингибируют бактерицидный эффект нейтрофилов (121).Несмотря на то, что вблизи HP часто находят полиморфноядерные лейкоциты,фагоцитоз бактерий наблюдается чрезвычайно редко. Больше того, при культивировании HP вместе с лейкоцитами, количество HP почти не уменьшается, а HP поглощенные лейкоцитами сохраняют в них свою жизнеспособность (138). Электронно-микроскопическое исследование показывает, что HP в лейкоцитах окружены цитоплазматической мембраной, а лизосомальная реакция, наблюдающаясяпри фагоцитозе других микроорганизмов при этом не развивается (139).

В нормальной слизистой оболочке, а так же при рефлюкс-гастрите лимфатические фолликулы на биопсийном материале найти не удается, при HP гастрите они обнаруживаются у 82% больных (140). Отмечена корреляция между степенью активности гастрита и наличием фолликулов. В связи с этим развитие фолликуловрассматривается как выражение иммунной реакции на колонизацию HP (141). Ихсчитают даже специфическим проявлением НР-гастрита (135). Эти узелки различимы и при эндоскопическом исследовании. Подобную картину обозначают какмикронодулярный гастрит. У инфицированных детей он был найден в 66-82%, унеинфицированных — в 14-18% (142).

Есть основания считать, что длительное инфицирование HP слизистой оболочки ведет к постоянному повреждению эпителия. В ответ на это активизируется пролиферация и миграция эпителиоцитов. Это — обычная реакция на повреждение, но так как повреждение персистирует, то и эта, по своему биологическому значению защитная реакция, становится потологической. Усиленно пролиферирующий эпителий не подвергается полному созреванию, после чего лишь он и становится способным к полноценной функции. Преобладание процессов пролиферациинад процессами дифференциации, возникающие в результате этого и являетсяопределяющим фактором в морфогенезе хронического хеликобактерного гастрита.

Пролиферация может усиливаться не только за счет кейлонового механизма (143), который включается в ответ на отторжение поврежденных клеток, но и засчет повреждения HP межклеточных контактов. Возникающее при этом ослабление контактного торможения — общеизвестная причина стимуляции деленияклеток.

Хронический хеликобактерный гастрит считается в настоящее время процессом обратимым.

Лечение противомикробными препаратами приводит вначале к устранению HP, затем к восстановлению ультраструктуры клеток (118). Через 1 мес. у 80,8%,а через 4 мес. у 83,3% больных исчезает полиморфноядерная инфильтрация, а у46,2% и 58,3% соответственно намечаются даже признаки восстановления атрофированных желез (144), нормализуется также клеточное обновление (145).

Местная иммунная реакция на HP, выражающаяся плазмоклеточной инфильтрацией собственной пластинки слизистой оболочки, заметно уменьшается после санации антимикробными препаратами (146,147).В тоже время количество лимфоцитов остается одинаковым как у инфицированных HP, так и у неинфицирован-ных пациентов (147).

Кроме HP на поверхности слизистой оболочки желудка встречается (правда значительно реже, чем HP) и другие спиралевидные микроорганизмы — названные Gastrospirillum hominis. Объединяет их с HP спиралевидная форма и способность вырабатывать уреазу. Однако они крупнее HP, длина их составляет 6,2мкм, ширина 0,95 мкм, на концах их расположено по 12 жгутиков (148,149). Гастроспириллы могут выявляться в биоптатах вместе с HP (150) (рис. 5.75).

Есть отдельные сообщения о связи между инфицированием Gastrospirillum hominis и гастритом (151). Не исключено, что гастрит может быть обусловлен одновременным инфицированием HP (150).

Хронический гастрит, Л.И. Аруин, 1993