ЦИРОЗ ПЕЧІНКИ

Цироз печінки — це хронічне прогресуюче захворю-і міми, яке характеризується різним ступенем вираженості ознак

334

функціональної недостатності печінки, розвитком портальної гі пер тензії.

Уперше термін “цироз печінки” було запропоновано R.T.H. Zai-n пес у 1819 р. Найважливішою ознакою цирозу є патологічна пере будова часточкової архітектоніки. Для правильного розуміння цьом» процесу важливо підкреслити його дифузність, тобто залученії): усієї тканини печінки. На відміну від хронічного гепатиту, циро і печінки характеризується дифузним запальним процесом з високою фібропластичною активністю та фіброзуванням. Поширений фібро і призводить до перебудови часточкової архітектоніки з утворенням множинних псевдочасточок та внутрішньопечінкових анастомо ііи Відбувається вузликова трансформація паренхіми печінки і розвитком печінкової недостатності. Вузли циротичної печінки не мають нормальної часточкової структури й оточені фіброзі і от тканиною. Іноді їх визначають як регенераторні, однак відновленні! нормальної тканини печінки в них не відбувається. Деякі з них міс і я 11, портальні тракти та виносні вени, які неправильно розташовані відносно одне одного. Вважається, що в розвитку циротичних вузин беруть участь кілька механізмів: регенерація тканини печінки після некрозу, розділення часточок у результаті фіброзу та зміна часточкотн структури через судинну перебудову.

Класифікація цирозів і досі є предметом дискусії між різними вченими. Це пов’язано із частою невідповідністю між етіологічними та патологоанатомічними типами цирозів. Один і той самиїї морфологічний тип цирозу може спричинюватися різними факторами, а одна й та сама причина може призводити до різних морфологічнії ч змін. Міжнародною організацією з питань вивчення хвороб печінки запропоновано просту морфологічну класифікацію цирозів, засновану на мінімумі критеріїв. Згідно з цією класифікацією усі цирози печінки поділяють на дрібновузлові та великовузлові форми (1978).

Дрібновузлові, або мікронодулярні форми характеризуються наявністю в печінці вузлів однакового розміру — діаметром до 3 мм У попередніх класифікаціях ця форма визначалася як портальним цироз.

Великовузлові, або макронодулярні форми характеризуються наявністю вузлів різних розмірів, але більше ніж 3 мм у діаметрі, ‘ попередніх класифікаціях ця форма позначалася як післянекротичпии цироз.

Змішані форми, велико- та дрібновузлові, або макро- та мікро нодулярні характеризуються одночасною наявністю великих і дрібни* вузлів, кількість яких приблизно однакова.

І’ОЗДІЛ 22. ПЕЧІНКА ТА СИСТЕМА ІМУНІТЕТУ

335

Різні за етіологією цирози характеризуються розвитком тих чи інших морфологічних змін у печінці. Тому наведена класифікація мис певну клінічну значущість та відкриває можливості для вивчення епідеміології захворювання згідно з його походженням.

Етіологія. За етіологічними чинниками цирози можна розділити иа 3 групи:

1) цирози зі встановленими етіологічними чинниками;

2) цирози зі спірними етіологічними чинниками;

3) цирози невідомої етіології (так званий ідіопатичний крипто-і енний цироз).

До можливих причин розвитку цирозу печінки належать:

1. Вірусні гепатити В, С, D.

2. Алкогольні ураження печінки.

3. Метаболічні ураження печінки (гемохроматоз, хвороба Вільгіша—Коновалова — гепатолентикулярна дегенерація, зумовлена спадковим порушенням біосинтезу церулоплазміну та транспорту міді, недостатність aj-антитрипсину, галактоземія, тирозинемія тощо).

4. Медикаментозні ураження печінки (метотрексат, аміодарон

ІОІЦО).

5. Захворювання жовчовивідної системи.

6. Недостатність кровообігу за правошлуночковим типом — розмін ок застійної печінки.

7. Незбалансоване білкове харчування.

8. Захворювання, які перебігають із тривалим холестазом та вено-нклюзійними змінами (наприклад, хвороба Балда—Кіарі — первинний облітеруючий ендофлебіт печінкових вен з їхнім тромбозом та ііидальшою оклюзією).

9. Аутоімунний гепатит.

Особливу форму цирозу печінки становить біліарний цироз, який Іи’ шивається у зв’язку із тривалим ураженням жовчвивідних шляхів. Гн ірізняють первинний та вторинний біліарний цироз печінки.

І Іервинний біліарний цироз — самостійна нозологічна одиниця, нні мкої сам термін “цироз” є досить умовним, оскільки зміни в печінці циротичного характеру формуються лише на пізніх стадіях мікііорювання. Патологічний процес тривалий час перебігає як ■ іншічний холестатичний гепатит із деструктивним асептичним «ом.шіїтом при збереженій часточковій архітектоніці.

Игоринний біліарний цироз є кінцевою стадією багатьох занурювань печінки та жовчовивідних шляхів різної етіології, які пгребігають із тривалим холестазом (внутрішньо- або позапечін-щііііім).

Зазначені градації наведено згідно з Міжнародною статистичним! класифікацією хвороб та споріднених проблем охорони здорон’»і (ВООЗ, Женева, 1998).

Клінічна картина цирозу печінки включає ознаки астенонси ротичного синдрому, диспептичні явища, відчуття важкості та білі, у животі, переважно в правій підребровій та надчеревній ділянках позапечінковий симптомокомплекс — зниження лібідо, імпотенцію, порушення менструального циклу, гінекомастію, суглобовий білі. Досвідчений клініцист може розпізнати хворобу за зовнішніми проявами: рідке волосся, лаковані губи, судинні зірочки, суха шкіра із землистим відтінком, гінекомастія, фігура павука — великий живіт при худих кінцівках, оволосіння за жіночим типом, симптом барабанних паличок, нігті у вигляді годинникового скла, печінкою долоні, контрактура Дюпюїтрена, геморагії, атрофія яєчок тощо.

Виділяють стадії компенсації, субкомпенсації та декомпенсації Циротичний симптомокомплекс найчастіше виражений на стадії декомпенсації.

Важливим показником цирозу печінки є висока інтенсивній і. мезенхімально-запального синдрому. Для активної фази характерні температурна реакція, гіпергаммаглобулінемія, підвищення тимолової проби, збільшення ШОЕ, зниження сулемового титру, підвищення вмісту імуноглобулінів усіх класів — G, М, А, високий рівень трансаміназ, сенсибілізація Т-лімфоцитів до ліпопротеїдів печінки людини, що підтверджує участь аутоімунних процесів у розвитку захворювання.

Для розвитку цирозу, спричиненого HBV-інфекцією, характерним є наближення клінічних проявів реплікативного гепатиту В й активної фази цирозу печінки. Але це не свідчить про їхню ідентичність, вони можуть поєднуватися між собою. Це стало причиною виділення цирозу печінки з активним гепатитом або хронічного активною гепатиту у фазі цирозу печінки. Така форма, що перебігає з високою реплікативною активністю вірусу (HBeAg, HBV-ДНК), отримали назву “HBV-хронічний активний гепатит-цироз”. При цьому цирої печінки при хронічному гепатиті В частіше індукується мутантними штамами, позбавленими здатності до синтезу Н BeAg, тому відсутніси. останнього ще не виключає високої реплікативної активної. 11 HBV.

При HCV-інфекції розвиток цирозу печінки частіше зустрічаєте я при посттрансфузійному інфікуванні, що пов’язано з високою інфікуючою дозою збудника. Встановлено переважну частої у розвитку цирозу при HCV-інфекції, спричиненій HCV-lb. Важливим фактором є супутні захворювання, особливо алкоголізм. Деякі’

337

іиачення у прогнозуванні розвитку цирозу печінки при HCV-шфекції має визначення рівня а-фетопротеїну в сироватці крові та фактора росту, який трансактивується (ТФР-а) у біоптатах печінки. HCV-цироз перебігає повільно. Для встановлення етіологічного /ііагнозу необхідно визначити специфічні маркери CV (HCV-PHK, іінти-HCV).

При HDV/HBV-мікст-інфекції виявлено пряму кореляцію між наявністю HDAg та формуванням цирозу печінки.

Первинний біліарний цироз — це захворювання печінки із шіраженими імунними порушеннями. Воно характеризується певною системністю із залученням до патологічного процесу багатьох залоз. Увага при цьому звичайно фокусується на печінці, через те що іншим із симптомів цього захворювання є жовтяниця внаслідок іастою жовчі та шкірний свербіж, а головний напрямок розвитку ч пороби — прогресуючий цироз. Хворіють жінки середнього віку, у •"о випадків ця хвороба зустрічається серед їхніх родичів.

Найважливіші імунологічні ознаки захворювання:

1. Часте поєднання з аутоімунними синдромами.

2. Підвищення титру антимітохондріальних антитіл.

3. Наявність зміненого сироваткового IgM.

Етіологія захворювання невідома, хоча симптоми, що нагадують ін рвинний біліарний цироз, іноді розвиваються в разі вживання таких мків, як хлорпромазин та стероїдні контрацептиви. Токсичного та інфекційного агентів не виявлено. Поширеність захворювання —

11 24 випадки на 100 000 осіб. Підвищення частоти захворювання и будь-якій расовій чи етнічній групі не спостерігають. Незважаючи її.і встановлений родинний характер захворювання, він не є чіюв’язковим. Не встановлено також зв’язку із НLA-системою.

Морфологія захворювання характеризується такими ознаками:

І. Накопичення лімфоїдних клітин у перипортальних полях, ч.іі’ і’ково із формуванням зародкових центрів. Кількість плазматичних кіншії порівняно з хронічним активним гепатитом значно менша.

Перихолангіолярний та перидуктулярний фіброз.

V Некрози й атипова регенерація жовчних проток.

4. І Ірогресуюче великовузлове циротичне переродження печінки.

V І Іаявність гранульоми, подібної до саркоїдозу (рідко).

На ранніх стадіях захворювання спостерігають зміни епітелію тнічовивідних шляхів та мононуклеарну інфільтрацію у пери-іііі|н.ілі»ііих полях. Потім виявляють прогресуючу проліферацію і імі’іучної тканини з новоутвореннями в жовчовивідних шляхах. На Ц’ііміііальній стадії відбувається циротичне переродження структури

Гістологічні зміни відбуваються в чотири етапи, хоча вони можуть співпадати за тривалістю. У біоптаті одного пацієнта може бути виявлено більше як одну стадію патологічних змін. Найранніии зміни (І етап) є найспецифічнішими та складаються з локальних ділянок лімфоцитарної інфільтрації позапечінкових жовчних проток і некрозу біліарних епітеліальних клітин. На другому етапі (II стадія) виявляють проліферацію клітин жовчних проток, виражену інфільтрацію портальних ділянок лімфоідними клітинами й ознаки початкового портального фіброзу. Третій етап (III стадія) характери зується регресуванням запальних змін, зменшенням кількості жовчних проток у портальних тріадах та посиленням портальною фіброзу. На IV стадії виражений фіброз переходить у портальний цироз, визначають значне підвищення вмісту міді у тканині печінки Таким чином, патологічний процес характеризується повільним розвитком, появою ділянок деструкції жовчних проток у поєднанні із запальним процесом, фіброзом та цирозом. Гепатоцелюлярн и (І некроз не є провідною ознакою. Імунофлюоресцентний аналі і свідчить про переважання IgM у портальних тріадах та накопичення IgM. У портальних тріадах домінують С04+-Т-лімфоцити, однак н ушкодженні епітелію, можливо, беруть участь С08+-лімфоцити. У холангіоцитах підвищена експресія НІА-БЯЗ-антигену, що асоці йовано з аутоімунними процесами.

Патогенез первинного біліарного цирозу печінки невідомий, але поєднання з аутоімунними синдромами дозволяє припустити його аутоімунне походження. У пацієнтів часто виявляють циркулюючі імунні комплекси в крові, порушення в системі комплементу 1.1 майже завжди — антимітохондріальні антитіла.

Антимітохондріальні антитіла (АМА) виявляють методом імуно флюоресценції, як антиген використовують клітини з великою кількістю мітохондрій. АМА при первинному біліарному цирозі визначають у 80—100% випадків. Вони належать до IgM, їхнііі титр не корелює зі ступенем клінічних проявів та, на відміну під інших захворювань, є стабільним тривалий час. Якщо титр АМА перевищує 1 : 256, виникає підозра на первинний біліарний цироз Іноді АМА виявляють при позапечінкових порушеннях прохідності жовчовивідних шляхів, якщо їхній титр підвищений протягом кількох місяців — при ревматоїдному артриті, транзиторно — при медикаментозній жовтяниці. За відсутності АМА ймовірність діагнозу первинного біліарного цирозу незначна. Вирізняють чотири типи АМА: 1) М2-антитіла, які реагують з компонентом піруватдегідро-генази, що міститься на внутрішній мітохондріальній мембрані. II і антитіла переважно взаємодіють з клітинами дистальних канальній

339

нирок; 2) М,-антитіла, які реагують з кардіоліпіном; 3) М3-антитіла, наявні при несправжньому вовчаку, спрямовані проти антигену, не пов’язаного із мембранами; 4) М4-антитіла до антигену, що є гіпотетичним, до сьогодні не виявленим, специфічні для первинного біліарного цирозу.

При первинному біліарному цирозі виявляють інші антитіла:

а) антинуклеарні фактори (АНФ) — у 12—30% випадків;

б) антитіла до гладеньких м’язів — у 19—50% випадків;

в) антитіла до клітин щитоподібної залози — у 3—28% випадків;

г) антитіла до епітелію жовчовивідних шляхів — у 75% випадків.

LE-клітини при первинному біліарному цирозі печінки зазвичай

не визначають.

Ідентифікація вищезазначених антитіл не дозволяє відрізнити первинний біліарний цироз від вторинного. Антитіла до специфічного антигену тканини печінки виявити не вдалося. Активність комплементу при первинному біліарному цирозі печінки є нормальною або дещо підвищеною.

Концентрація циркулюючих імунних комплексів при первинному біліарному цирозі, як зазначалося, значно збільшена, їхня молекулярна маса більша, ніж при інших захворюваннях печінки. Антигени, що входять до складу імунних комплексів, не ідентифіковані.

Є дані, які свідчать про індукцію бластної трансформації лімфоцитів при їх стимуляції аутологічними екстрактами печінки та жовчю. ( їютерігається також позитивний тест гальмування міграції лейкоцитів із застосуванням екстрактів печінки плода та дорослих осіб.

Клінічна картина первинного біліарного цирозу печінки харак-іеризується повільним, а більше ніж у 50% випадків — безсимптомним перебігом. Типовими ознаками в цей період є свербіж, підвищена стомлюваність, посилення шкірної пігментації, артралгії, сухість кон’юнктиви та слизової оболонки порожнини рота. Жовтяниця та шлунково-кишкові кровотечі з варикозно розширених вен стравоходу спостерігають рідко. Типовими ознаками в разі прогресування хвороби є гепато- та спленомегалія, шкірна гіперпігментація, лущення, ксантоми, телеангіектазії та на пізніх стадіях — виражена копіяниця, петехії, пурпура й ознаки печінкової декомпенсації. Можуть спостерігатися прояви інших аутоімунних захворювань (синдром Шегрена — комбінація холестазу, сухості кон’юнктиви та пні твої оболонки ротової порожнини, системний червоний вовчак, ішсродермія, ревматоїдний артрит тощо). У деяких хворих наявна піф і ипа хронічного активного гепатиту з високим рівнем трансаміназ щ лужної фосфатази.

Діагностика. Лабораторні дані при первинному біліарному циро іі печінки: підвищення рівня лужної фосфатази та у-глутамілтранс-пептидази. Вміст загального білірубіну нормальний на початку захворювання, але із розвитком хвороби прогресивно збільшується Типовою є гіперхолестеринемія. У пізні терміни хвороби виявляють неспецифічні показники печінкової недостатності. Холангіографія на початку хвороби в нормі, на пізніх стадіях виявляють деформацію жовчовивідних шляхів унаслідок захворювання.

Імунодіагностика первинного біліарного цирозу печінки поля гає у визначенні видонеспецифічних та органонеспецифічних антитіл до компонентів внутрішньої мембрани мітохондрій у ви сокому титрі. Ці антитіла визначають і при інших аутоімунних захворюваннях, але в низькому титрі в 10% хворих з первинним біліарним цирозом вони відсутні. Визначають і інші аутоантитіла, але вони не мають діагностичного значення. Неінформативні такі імунологічні показники, як циркулюючі імунні комплекси, порушення функціонування системи комплементу та лімфоцитів.

Первинний біліарний цироз печінки слід диференціювати від хронічного холестазу, який спричинює хлорпромазин чи інші медикаменти. Він не супроводжується прогресуючим руйнуванням жовчовивідних шляхів та зникає після відміни препарату. Печінковий саркоїдоз може маскуватися первинним біліарним цирозом, але AM А в цьому разі відсутні. У пацієнтів з первинним біліарним цирозом виникає реакція “трансплантат проти хазяїна”, але базальна мембрана жовчних проток залишається інтактною. Відторгнення печінкового алотрансплантата іноді супроводжується негнійним деструктивним холангітом.

Перебіг первинного біліарного цирозу характеризується зазвичаіі прогресивністю з метаболічним ураженням кісток, що призводим, до хронічної печінкової недостатності. Тривалість життя з моменту встановлення діагнозу різна. У пацієнтів із безсимптомним перебігом може бути нормальна тривалість життя, а при клінічно виражених формах у середньому вона становить 12 років. Слід зазначити, що пацієнти з пізніми стадіями хвороби є кандидатами на трансплантацію печінки. У разі вдалої трансплантації прогноз сприятливий.

Лікування первинного біліарного цирозу печінки включає меди каментозну симптоматичну терапію із призначенням аніонобмінних смол (для зменшення свербежу) та жиророзчинних вітамінів для корекції харчування. Кортикостероїди протипоказані через імовірність метаболічних уражень кісток, що ускладнює перебіг захво рювання. Єдиним лікувальним заходом у хворих із кінцевою стадією захворювання є трансплантація печінки.

Клінічна імунологія та алергологія: Підручник Г.М. Драннік