РОЗДІЛ 8. ЦИТОКІНИ — РЕГУЛЯТОРИ Й ЕФЕКТОРИ ІМУННОЇ СИСТЕМИ

Під терміном «цитокіни» об’єднано так звані ростові фактори, що регулюють проліферацію, диференціювання і функцію клітин крові, у тому числі і клітин імунної системи.

Цитокіни секретуються переважно клітинами крові й імунної системи і чинять аутокринний і паракринний вплив.

Для здійснення своєї функції цитокіни зв’язуються зі специфічними рецепторами, наявними в нормі або які з’являються в результаті

активації клітин на їх мембрані. Клітина-мішень, у свою чергу «самостійно» регулюючи експресію того або іншого рецептора на своїй мембрані, здатна контролювати дію цитокінів.

Одна частина цитокінів має плюрипотентну властивість, тобто діє на різні клітини-мішені, інша чинить специфічний вплив на певні клітинні лінії. Вплив цитокінів на проліферацію і диференціювання клітин-мішеней підкорено певній послідовності; дуже важливою також є концентрація і комбінація діючих цитокінів.

Говорячи про особливості цитокінів, потрібно враховувати наступне:

1. Один цитокін може продукуватися більше ніж одним типом клітин.

2. Одна клітина може продукувати більше ніж один цитокін.

3. Один цитокін не може діяти на клітинах більше ніж одного типу.

4. Один цитокін може індукувати однакову функцію у конкретно взятого типу клітин.

На схемі 7 показано участь цитокінів у диференціюванні клітин крові (обведено специфічно діючі цитокіни).

Цитокіни можна розділити на декілька родин: інтерлейкіни, інтерферони, пухлинонекротизувальні фактори, трансформувальні фактори росту, хемокіни, власне фактори росту тощо.

ІНТЕРЛЕЙКІНИ

ІЛ-1 (ендогенний піроген, лімфоцитактнвуючий фактор).

Молекулярна маса — 17,5 kD. Продукується переважно активованими макрофагами, хоча може продукуватися й іншими клітинами: епітеліальними, ендотеліальними, гліальними, фібробластами, кератиноцитами. Існують дві форми ІЛ-1: ІЛ-1-a і ІЛ-1-p, які кодуються різними генами. Незважаючи на те що гомологія амінокислотних залишків у ІЛ-1-a і ІЛ-1-p становить усього 26 %, обидва вони зв’язуються з тим самим рецептором.

Роль ІЛ-1 в імунній відповіді надзвичайно важлива. Під його впливом у момент презентації пептиду макрофагами Thl останні починають продукувати ІЛ-2. Крім того, одночасно під впливом ІЛ-1 на Т-лімфоцитах починає експресуватися рецептор до ІЛ-2. Таким чином, створюються умови для проліферації лімфоцитів і дозрівання клону специфічно активованих клітин.

ІЛ-1 чинить синергічний ефект з ІЛ-4 з посилення проліферації В-лімфоцитів і продукції антитіл. Зумовлює продукцію гепатоцитами білків гострої фази; впливаючи на ЦНС, сприяє розвитку сонливості, анорексії. Підвищує продукцію простагландину Е2 і

94

фосфоліпази А2, унаслідок чого розвивається гарячка. Посилює експресію адгезивних молекул, що спричинює підвищення адгезії лейкоцитів до ендотеліальних клітин. Підвищує продукцію інших прозапальних цитокінів — у-ІНФ, ПНФ, IJI-6, ІЛ-8. Активує гранулоцити, фібробласти, остеокласти, кератиноцити, ПК-клітини. Індукує стан, подібний до септичного шоку, особливо в комбінації з ПНФ.

ІЛ-2 (фактор росту Т-клітин). Продуковано активованими Thl. Індукує проліферацію Т-клітин, дозрівання цитотоксичних Т-лімфоцитів, проліферацію і диференціювання В-лімфоцитів, посилює функцію ПК-клітин і моноцитів, стимулює продукцію у-ІНФ, ПНФ, ІЛ-6, ІЛ-8. Сприяє дозріванню антигеннеспецифічних ЛАК-клітин.

ІЛ-3 (колонієстимулювальний фактор, поліпоетин). Продуковано активованими Т-хелперами, а також тканинними базофілами,

Схема 7. Вплив цитокінів на диференціювання клітин крові

ІЛ-10 _

Примітка. ГМ-КСФ — гранулоцитарно-моноіштарний колонієстимулювальний фактор.

епітеліальними клітинами загруднинної залози. Разом із грануло-цитарним колонієстимулювальним фактором (Г-КСФ) посилює продукцію нейтрофілів, а з еритропоетином — еритроцитів.

ІЛ-4 (В-клітинний стимулювальний фактор). Продуковано акгивованими Th2. Основна функція — «переключення» синтезу IgG, на синтез IgG4 і IgE. Разом з іншими цитокінами сприяє проліферації тканинних базофілів. Посилює проліферацію В-клітин, підвищує експресію рецептора до Fc-фрагмента IgE на базофілах обох типів, посилює експресію молекул ГКГ класу II на В-клітинах і макрофагах. Є антагоністом у-ІНФ. Пригнічує продукцію ІЛ-1, ПНФ, ІЛ-6, ІЛ-8, а також цитотоксичну активність Т-лімфоцитів, макрофагів. Належить до протизапальних цитокінів.

ІЛ-5 (еозинофільний фактор). Продуковано ТЬ2. Індукує диференціювання, активацію і хемотаксис еозинофілів, підвищує їх життєздатність. Посилює проліферацію і диференціювання В-лімфоцитів, індуковані ІЛ-5. Підвищує продукцію IgE й експресію рецептора до нього на еозинофілах. Посилює продукцію IgA. Належить до протизапальних цитокінів.

ІЛ-6. Продуковано різними типами клітин — макрофагами, Т- і В-лімфоцитами, фібробластами, ендотеліальними, епідермальними і мікрогліальними клітинами, хондроцитами, остеоцитами. Його дія багато в чому подібна до дії ІЛ-1. Посилює продукцію білків гострої фази, кортикотропіну, індукує гарячку, термінальне диференціювання В-клітин і продукцію антитіл, у кооперації з іншими цитокінами — проліферацію і диференціювання стовбурових клітин, активацію CD4+— і СБ8+-Т-лімфоцитів. Належить до прозапальних цитокінів.

ІЛ-7. Продуковано фібробластами, ендотеліальними клітинами, Т-лімфоцитами, клітинами кісткового мозку і стромальними клітинами загруднинної залози. Збільшує кількість В-лімфоцитів; відіграє важливу роль у проліферації і диференціюванні незрілих і зрілих Т-лімфоцитів.

ІЛ-9. Продуковано Т-лімфоцитами. Активує Т-лімфоцити і тканинні базофіли. Посилює ефект ІЛ-4 у продукції IgE і IgG4.

ІЛ-10 (супресорний фактор). Продуковано головним чином Th2. Пригнічує функцію Thl, ПК-клітин і моноцитів, знижуючи продукцію імуноцитокінів (у-ІНФ, ПНФ, ІЛ-1, ІЛ-8); посилює проліферацію В-лімфоцитів і тканинних базофілів.

Таким чином, ІЛ-10 є одним із найважливіших регуляторних цитокінів, які багато в чому визначають спрямованість імунної відповіді: під впливом ІЛ-10 пригнічується клітинна відповідь (регульована Thl) і стимулюється гуморальна відповідь (Th2). Належить до протизапальних цитокінів.

90 ЧАСТИНА І. ЗАГАЛЬНА ІМУНОЛОГІЯ

ІЛ-11 (тромбоцитарний фактор). Продуковано фібробластами і стромальними клітинами кісткового мозку. Основна функція — стимуляція тромбоцитопоезу (особливо в поєднанні з ІЛ-3).

ІЛ-12. Продуковано В-лімфоцитами, моноцитами-макрофагами. Це найважливіший цитокін, який сприяє диференціюванню ThO у Thl. Посилює генерацію ПК-клітин і цитотоксичних Т-лімфоцитів. Підвищує продукцію у-ІНФ Т-лімфоцитами та ПК-клітинами. Посилює активність ПК- і К-клітин. Належить до протизапальних цитокінів.

ІЛ-13. Продуковано активованими ТЬ2. Підвищує синтез ІЛ-4 і в такий спосіб посилює всі ефекти, пов’язані з ІЛ-4: збільшує кількість В-лімфоцитів, посилює синтез IgE і IgG4, підвищує експресію CD23 і молекул ГКГ класу II на мембрані В-лімфоцитів. Послаблює функцію моноцитів-макрофагів, у тому числі пригнічує продукцію ними прозапальних цитокінів. Належить до протизапальних цитокінів.

UI-14. Продуковано фолікулярними дендритними клітинами і Т-лімфоцитами. Підвищує проліферацію В-лімфоцитів, збільшує генерацію В-лімфоцитів пам’яті (клітин пам’яті). Пригнічує синтез імуноглобулінів.

ІЛ-15. Продуковано моноцитами, епітеліальними і м’язовими клітинами. Посилює генерацію і диференціювання Т-лімфоцитів.

ІЛ-16. Продуковано Т-лімфоцитами, клітинами мікроглії мозку (гліальними макрофагами), загруднинної залози, селезінки і підшлункової залози. Є хемоатрактантом для CD4+-Т-лімфоцитів. Індукує проліферацію Т-клітин.

ІЛ-17. Продуковано С04+-Т-лімфоцитами. Посилює секрецію ІЛ-6, ІЛ-8 і ГМ-КСФ, епітеліальними, ендотеліальними і фібро-бластними клітинами.

ІЛ-18. Продуковано моноцитами-макрофагами. Підвищує продукцію у-ІНФ Т-лімфоцитами. Посилює активність ПК-клітин.

ФАКТОРИ РОСТУ

Г-КСФ (гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор). Продуковано стромальними клітинами кісткового мозку, моноцитами-макрофагами. Посилює ріст, диференціювання й активацію незрілих і зрілих гранулоцитів.

М-КСФ (моноцитарний колонієстимулювальний фактор). Продуковано Т-лімфоцитами і моноцитами-макрофагами. Посилює ріст, диференціювання й активацію незрілих і зрілих макрофагів.

ГМ-КСФ (гранулоцитарно-моноцитарний колонієстимулювальний фактор). Продуковано Т-лімфоцитами і моноцитами-макрофагами. Посилює ріст, диференціювання й активацію незрілих і зрілих гранулоцитів і моноцитів.

ТФР-р (трансформувальний фактор росту -р). Продуковано різними типами клітин, включаючи В- і Т-лімфоцити і моноцити-макрофаги. Основною функцією цього фактора є пригнічення росту й активності Т-клітин, а також функцій макрофагів, В-клітин, нейтрофілів і природних кіперів. Незважаючи на те що цей фактор одержав назву негативного регулятора імунної відповіді, його підвищене утворення в організмі призводить до прискорення репаративних процесів у разі загоєння ран унаслідок посилення синтезу колагенів під впливом цього фактора. Посилює продукцію IgA.

Таким чином, основна роль ТФР-р полягає в пригніченні імунної відповіді тоді, коли більше немає необхідності в її розвитку (наприклад після ліквідації інфекції); сприяє також процесам репарації.

Крім перерахованих факторів росту в окремі родини виділено епідермальні, гепаринзв’язувальні та інсуліноподібні фактори, а також фактори росту нервів тощо.

ПУХЛИНОНЕКРОТИЗУВАЛЬНІ ФАКТОРИ

Розрізняють два пухлинонекротизувальних фактори ПНФ-а і ПНФ-р.

ПНФ-а (кахексии). Продуковано різними типами клітин, включаючи моноцити-макрофаги, В- і Т-лімфоцити. Належить до прозапальних цитокінів. Характеризується різноманітністю ефектів, які залежать насамперед від його концентрації. У низьких концентраціях ПНФ-а збільшує синтез адгезивних молекул на ендотеліальних клітинах, що дозволяє нейтрофілам прикріплюватися до стінки судин у місцях запалення. Активує респіраторний вибух у нейтрофілах, призводить до посилення кілінгової потенції фагоцитувальних клітин. Крім того, ПНФ-а посилює синтез лімфокінів хелперними Т-лімфоцитами і стимулює ріст В-клітин. У великих концентраціях він є важливим медіатором, який зумовлює розвиток ендотоксиніндукованого септичного шоку. Ліпополісахарид (ЛПС), що входить до складу клітинної стінки всіх грамнегативних бактерій, зв’язується зі спеціальним плазмовим білком (ЛПС-зв’язувальний білок). Комплекс, що утворився, ЛПС+ЛПС-зв’язувальний білок приєднується до CDI4, яка експресується на моноцитах-макрофагах, що спричинює продукцію ПНФ-а і розвиток септичного шоку. У високих концентраціях ПНФ-а відомий як

7-6-1765

98

кахексин завдяки своїй здатності пригнічувати ліпопротеїнову ліпазу жирової тканини, а отже, зменшувати утилізацію жирних кислот, що призводить до розвитку кахексії. ПНФ-а, як це відтворено в назві, є причиною некрозу клітин певних пухлин унаслідок розвитку під його впливом внутрішньосудинних тромбозів у межах пухлинної тканини, що спричинює її інфаркти.

ПНФ-а сприяє проліферації Т- і В-лімфоцитів, активації ПК-клітин і макрофагів. Посилює продукцію простагландинів Е2 і І2, які реалізують багато токсичних ефектів ПНФ-а.

ПНФ-а посилює продукцію ІЛ-1, ІЛ-6 і експресію молекул ГКГ класу І, разом із у-ІНФ — експресію молекул ГКГ класу II на макрофагах.

ПНФ-р (лімфотоксин). Продуковано активованими Т-лімфо-цитами. Основна функція — індукція апоптозу клітин-мішеней. Крім того, лімфотоксин дає ефекти, подібні до опосередкованих ПНФ-а, із тим самим рецептором, що й ПНФ-а.

ХЕМОКІНИ

Хемокіни — це спеціальний різновид цитокінів, які контролюють процеси міграції й активації клітин імунної системи.

За останні декілька років ідентифіковано приблизно 40 хемокінів (термін «хемокін» — похідне двох понять «хемотаксис» і «цитокін»), об’єднаних в окремий підклас цитокінів і поділених на чотири родини: 1) СХС (а-хемокіни); 2) СС (р-хемокіни); 3) С (у-хемокіни);

4) СХЗС (а-хемокіни). Поділ хемокінів на родини заснований на порівняльній позиції цистеїнових залишків у їх молекулі. Молекулярна маса хемокінів становить від 8 до 12 kD, а відсоток гомології за амінокислотними залишками коливається від 20 до 70%. Усі ці структурно родинні молекули беруть участь в активації лейкоцитів і контролюють переміщення цих клітин у процесі розвитку запалення.

За останні роки отримано докази важливої ролі хемокінів у різних патофізіологічних процесах — хронічному і гострому запаленні, інфекційних захворюваннях, модуляції ангіогенезу, рості пухлин, проліферації гемопоетичних стовбурових клітин тощо. Одне з найбільш цікавих відкриттів полягає в демонстрації того, що деякі хемокінові рецептори функціонують як корецептори для вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1). Відомо, що молекула CD4 є головним рецептором, із яким зв’язується ВІЛ-1 своїм поверхневим глікопротеїном (gp 120). Однак на сьогодні доведено, що для інфікування клітини одного зв’язування gp!20 із молекулою CD4 недостатньо. Необхідне

додаткове зв’язування ВІЛ-1 із так званими корецепторами, які, як з’ясувалось, є рецепторами до хемокінів. Так, на макрофагах таким додатковим корецептором служить рецептор до хемокінів МІР-1а, МІР-1 р і RANTES. На Т-лімфоцитах додатковим корецептором є рецептор (його назвали фузин) до хемокіну SDF-1. Встановлено, що на поверхні макрофагів або Т-лімфоцитів не експресувалися зазначені вище корецептори в осіб, які були резистентні до ВІЛ-інфекції, а також до прогресування захворювання. Це відкриття має дуже важливу практичну перспективу: штучна блокада хемокінових рецепторів у той чи інший спосіб може бути використана для профілактики ВІЛ-інфікування або лікування хворих на СНІД.

КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА
НАЙБІЛЬШ ВАЖЛИВИХ ХЕМОКІНІВ

ІЛ-8, або NAP-1 (neutrofil activating protein-1, нейтрофіл-активуючий білок-1), належить до родини СХС (а-хемокінів), має молекулярну масу 6—8 kD, продукований клітинами різних типів, включаючи моноцити, лімфоцити і гранулоцити. Основна функція — активація нейтрофілів: посилення хемотаксису, підвищення експресії адгезивних молекул, прилипання до ендотеліальних клітин, а також посилення екзоцитозу лізосомних ферментів ангіогенезу і підвищення експресії рецепторів до комплементу.

NAP-2 (neutrofil activating protein-2, нейтрофілактивуючий білок-2). Належить до родини СХС (а-хемокінів), продукований тромбоцитами. Основна функція — посилення хемотаксису й активація нейтрофілів.

PF-4 (platelet factor-4, тромбоцитарний фактор-4). Належить до родини СХС (а-хемокінів), продукований тромбоцитами. Індукує вивільнення (ліберацію) гістаміну з базофілів, посилює експресію рецептора до IgE на еозинофілах, підвищує хемотаксис гранулоцитів і моноцитів.

GRO-a (growth regulated oncogene, рістреіулювальний онкоген).

Належить до родини СХС (а-хемокінів), має молекулярну масу 7—11 kD, продукований моноцитами, епітеліоцитами й ендотеліо-цитами, а також пухлинними клітинами (зокрема клітинами меланоми). Посилює ангіогенез і ріст деяких типів пухлин.

IP-10 (а-ІНФ, індуцибельний протеїн-10). Належить до родини СХС (а-хемокінів); молекулярна маса — 10—11 kD. Продукований ендотеліоцитами, моноцитами і фібробластами, стромальними клітинами загруднинної залози і селезінки. Посилює хемотаксис активованих Т-лімфоцитів. Пригнічує проліферацію клітин ендотелію.

SDF-1 (stromal cell-derived factor-1; фактор-1, продукований стромальними клітинами). Належить до родини СХС (а-хемокінів), має молекулярну масу 10 kD, продукований стромальними клітинами, клітинами печінки і м’язів. Стимулює ріст пре-В-клітин. Посилює хемотаксис моноцитів і Т-клітин.

MIG (monokin induced by IFN-y; монокін, індукований у-ІНФ). Належить до родини СХС (а-хемокінів); молекулярна маса — 14— 15 kD. Продукований моноцитами і макрофагами, обробленими у-ІНФ. Основна функція — посилення хемотаксису лімфоцитів, що інфільтрують пухлину.

МСР-1 (monocyte chemoattractant protein-1; моноцитарний хемоатрактантний білок-1). Належить до родини СС (р-хемокінів) із молекулярною масою 11 — 17 kD. Продукований різними типами клітин, включаючи моноцити-макрофаги, фібробласти і клітини деяких пухлин. Посилює хемотаксис Т-лімфоцитів, індукує хемотаксис і активацію моноцитів.

МСР-2 (monocyte chemoattractant protein-2, моноцитарний хемоатрактантний білок-2). Відрізняється від МСР-1 тільки молекулярною масою — 7,5—11 кЕ).

МСР-3 (monocyte chemoattractant protein-З, моноцитарний хемоатрактантний білок-3). Молекулярна маса — 11 kD. Продукований тими самими клітинами, що й МСР-1 і МСР-2, посилює хемотаксис еозинофілів і Т-клітин. Індукує хемотаксис та активацію моноцитів.

MIP-1-a (macrophage inflammatory protein-1-а; макрофагальний запальний білок-1-a). Належить до родини СС (р-хемокінів); молекулярна маса —10 kD. Продукований різними типами клітин, включаючи моноцити, лімфоцити, тканинні базофіли і клітини строми. Посилює хемотаксис моноцитів і Т-клітин, пригнічує проліферацію гемопоетичних стовбурових клітин.

МІР-ІІ-р (macrophage inflammatory protein-1-Р; макрофагальний запальний білок-1-p). Продукування і функція такі самі, як у попереднього хемокіну.

RANTES (regulated on activation normal T-cells expressed and secreted; регуляція активації, експресії і секреції нормальних Т-клітин).

Належить до родини СС (р-хемокінів); молекулярна маса — 10 kD. Продукований різними типами клітин, включаючи Т-лімфоцити, моноцити, фібробласти і клітини деяких пухлин. Посилює хемотаксис Т-клітин (зокрема Т-хелперів), моноцитів, В-лімфоцитів, еозинофілів. Сприяє вивільненню (ліберації) гістаміну з базофілів обох типів.

Клінічна імунологія та алергологія: Підручник Г.М. Драннік