Щитоподібна залоза

18

                                                                      

ВСТУП

Щитоподібна залоза підтримує рівень метаболізму в тканинах на оптимальному для нормальної діяльності рівні. Її гормони стимулюють поглинання 02 у більшості клітин організму людини, допомагають регулювати метаболізм ліпідів і вуглеводів. Вони життєво необхідні для нормального росту та розвитку. Щитоподібна залоза не є обов’язково потрібною для життя, однак якщо її нема, то сповільнюються розумові та фізичні процеси, знижується опірність холоду, а в дітей затримується розумовий розвиток і виникає карликовість. Навпаки, надмірна секреція її гормонів призводить до виснаження організму, підвищеної нервозності, тахікардії, тремору та надлишкового утворення тепла. Функцію щитоподібної залози контролює тиреотропний гормон (ТТГ, тиреотропін) передньої частки гіпофіза. Секрецію цього тропного гормону, відповідно, частково регулює тиреоліберин (тиреотропін-ри-лізинг гормон, ТРГ) гіпоталамуса, вона є місцем контролювання за механізмом зворотного зв’язку в разі дії високих рівнів тиреоїдних гормонів, що циркулюють, на передню частку гіпофіза чи гіпоталамус. У цьому випадку зміни внутрішнього та зовнішнього навколишнього середовища роблять потрібні корективи у секреції щитоподібної залози.

У ссавців щитоподібна залоза також секретує кальци-тонін — гормон, що знижує рівень кальцію. Цей гормон та його вплив описані в Розділі 21.

                                                                                                                                                                  

АНАТОМІЧНА БУДОВА

Тиреоїдна тканина є в усіх хребетних тварин. У ссавців щитоподібна залоза утворюється з евагінації дна глотки. Щитоподібно-язикова протока, що відображає розташування щитоподібної залози від язика до шиї, іноді простежується і в дорослих. Дві бічні частки щитоподібної залози сполучені тканинним містком — перешийком щитоподібної залози, попереду гортані від перешийка відходить пірамідна частка (рис. 18-1). Залоза є добре васкуляризо-ваною, для неї характерне одне з найбільших співвідношень кровоплину на один грам тканини серед усіх органів людського тіла.

Щитоподібна залоза складається з багатьох ацинусів (фолікулів). Кожний сферичний фолікул оточений одним шаром клітин і заповнений білковими речовинами, що

забарвлені в рожевий колір, — колоїдом. Якщо залоза неактивна, то колоїду багато; фолікули стають великими, а клітини, що їх вистилають, — плоскими. Якщо залоза перебуває в активному стані, то фолікули зменшуються, клітини стають кубічними або циліндричними, а край колоїду -хвилястим і утворює багато малих лакун реабсорбції (рис.

18-2).

З верхніх клітин щитоподібної залози в колоїд відходять мікроворсинки, до яких ідуть канальці. У клітинах добре помітна ендоплазматична сітка — ознака, характерна для більшості залозистих клітин, та секреторні краплі тирео-глобуліну (рис. 18-3). Кожна клітина щитоподібної залози прикріплена до базальної мембрани, яка відділяє клітини

Під’язикова кістка

Пірамідна

частка

Рис. 18-1. Щитоподібна залоза людини.

Неактивна Активна

Рис. 18-2. Гістологія щитоподібної залози. Зверніть увагу на малі випуклі лакуни реабсорбції одразу за клітинами в колоїді активної залози.

від сусідніх капілярів. Капіляри є фенестрованими (див. рис. 18-3), як і капіляри інших ендокринних залоз (див. Розділ ЗО).

                                                                                                                                                                  

УТВОРЕННЯ ТА СЕКРЕЦІЯ ТИРЕОЇДНИХ ГОРМОНІВ

                                                                                                                                                                  

Хімія

Головними гормонами, які секретує щитоподібна залоза, є трийодотиронін (Т3) та тироксин (Т4). Трийодо-тиронін також утворюється в периферійних тканинах шляхом дейодування Т4 (див. нижче). Обидва гормони є йодовмісними амінокислотами (рис. 18-4). У венозній крові щитоподібної залози виявлено невеликі кількості оберненого трийодотироніну (3,3′,5′-трийодотироніну, ОТ3) та інших сполук. Трийодотиронін активніший, ніж Т4, тоді як ОТ3 неактивний. Природні форми Т4 і його похідні з асиметричним атомом вуглецю є L-ізомерами. Водночас D-тироксин становить лише невелику частину активності L-форми.

                                                                                                                                                                  

Тиреоглобулін

Гормони Т3 та Т4 синтезуються в колоїді шляхом йодування, а також конденсації молекул тирозину, з’єднаних пептидним зв’язком із тиреоглобуліном. Цей глікопротеїн складається з двох субодиниць і має молекулярну масу 660 000. Близько 10% його маси становлять вуглеводи. Він також містить 123 залишки тирозину, однак лише від чотирьох до восьми з них зазвичай входять у тиреоїдні гормони. Синтезування тиреоглобуліну відбувається в фолікулярних епітеліальних клітинах щитоподібної залози, а сек-ретування в колоїд шляхом екзоцитозу — у гранулах, що також містять тиреопероксидазу (див. нижче). Гормони зв’язані з тиреоглобуліном аж до секреції. Після секреції колоїд поглинають клітини щитоподібної залози, і пептидні зв’язки гідролізуються, в цьому разі вільні Т3 і Т4 виходять у капіляри. Отже, фолікулярні клітини щитоподібної залози виконують три функції: накопичують та транспортують йод; синтезують тиреоглобулін і секретують його в колоїд;

Просвіт

Секреторні фолікула, пухирці

Поглинання

колоїду

шляхом

ендоцитозу

Лізосома, що зливається з ендо-цитозною вакуолею

Апарат Ґольджі

Нормальна

Стимульована

ТТГ

Базальна

пластинка

капіляра

Ендотелій

капіляра

Рис. 18-3. Клітина щитоподібної залози. Ліворуч: нормальна. Праворуч: після помітного стимулювання ТТГ. Стрілки ліворуч показують секрецію тиреоглобуліну в колоїд. Праворуч відображено ендоцитоз колоїду та злиття вакуолі, що містить колоїд, з лізосомою. Клітини примикають до капілярів з отворами (фенестраціями) ендотеліальної стінки.

відщеплюють тиреоїдні гормони від тиреоглобуліну й секретують їх у кров.

Тиреоглобулін надходить у кров разом із колоїдом. Нормальна концентрація тиреоглобуліну в плазмі становить близько 6 нг/мл, і цей рівень підвищується в разі гіпер-

/у \ /з \

НОЧч Л-О-Є /ЬСНг-СН-С-ОН

vy Ли/ Ан. «о

І І

3,5,3\5′-Тетрайодотиронін (тироксин, Т4)

І

НОЧч />-оЧ\ /VCH2-CH-C-OH

\_f Ан, 5

3,5,3′-Трийодотиронін (T3)

Рис. 18-4. Тиреоїдні гормони. Числа в кільцях у формулі Т4 відображають місце розташування йоду в молекулі.

ЩИТОПОДІБНА ЗАЛОЗА / 293

тиреоїдизму та деяких видів раку щитоподібної залози. Проте функція тиреоглобуліну, що циркулює в крові, якщо така є, невідома.

                                                                                                                                                                  

Метаболізм йоду

Йод є вихідним матеріалом для синтезування тиреоїдних гормонів. Спожитий йод перетворюється в йодид і абсорбується. Частка абсорбованого І показана на рис. 18-5. Мінімальне добове поглинання йоду, яке підтримує нормальну діяльність щитоподібної залози, становить 150 мкг у дорослих (див. табл. 17-7), проте у розвинутих країнах середнє поглинання йоду з їжею дорівнює 500 мкг/добу. Нормальний рівень І у плазмі — близько 0,3 мкг/дл, а розподіляється він у об’ємі 25 л (35% від маси тіла). Головними органами, що накопичують Г, є щитоподібна залоза, яка використовує його для синтезування тиреоїдних гормонів, та нирки, які екскретують його із сечею. За нормальних рівнів синтезу та секреції тиреоїдних гормонів у щитоподібну залозу надходить 120 мкг/добу. Щитоподібна залоза секретує 80 мкг/добу у вигляді йоду в Т3 і Т4. Сорок міліграмів Г у день дифундує в ПКР. Секретовані Т3 і Т4 метаболізуються в печінці та інших тканинах зі щоденним вивільненням 60 мкг Г у ПКР. Деякі похідні тиреоїдних гормонів екскретують у жовчі, і незначна частина йоду в них реабсорбується (ентерогепатична циркуляція), однак сумарна втрата Г із випорожненнями становить близько 20 мкг/добу. Отже, загальне надходження Г в ПКР — 500 + 40 + 60 = 600 мкг/добу; 20% цього І надходить у щитоподібну залозу, тоді як 80% екскретує з сечею.

                                                                                                                                                                  

Концентрування йодиду

Щитоподібна залоза концентрує йодид шляхом активного його транспортування з кровообігу в колоїд. Цей транспортний механізм часто називають механізмом концентрування йодиду, або йодидною помпою. Помпа є при-

480 мкг І» 20 мкг І

у сечі у випорожненнях

Рис. 18-5. Метаболізм йоду.

кладом вторинного активного транспортування (див. Розділ 1); Na» та Г котранспортують у клітини щитоподібної залози, a Na+ накопичує в інтерстиції №++-АТФ-аза. Клоновано котранспортер Na+-1 , він має 12 трансмембранних доменів з аміно- та карбоксильними кінцями всередині клітини.

Клітина щитоподібної залози приблизно на 50 мВ нега-тивніша порівняно з інтерстиційною ділянкою колоїду; тобто вона має потенціал спокою мембрани -50 мВ. Йодид накопичується в клітині проти цього електричного Градієнта, а потім дифундує за градієнтом у колоїд. Поглинання йоду можна вивчати шляхом уведення радіоактивного йоду у відстежувальних дозах, що становлять малі кількості, які не можуть суттєво підвищити рівень йодиду в організмі. В залозі йодид швидко окиснюється і зв’язується з тирозином. Незважаючи на це, співвідношення вільного йодиду тиреоїду до йодиду сироватки плазми (відношення Т/С) за нормальних умов більше від 1. Якщо зв’язування із залишками тирозину блокують антитиреоїдні препарати, такі як пропілтіоурацил (див. нижче), то йодид накопичується в щитоподібній залозі, а співвідношення Т С помітно збільшується. Перхлорат та багато інших аніонів зменшують транспортування йодиду шляхом конкурентного інгібування.

Варто зазначити, що реагування щитоподібної залози на йодид є унікальним; йодид потрібний для нормальної діяльності щитоподібної залози (це детально описано нижче), однак і його нестача, і надлишок гальмують функції цього органа.

Слинні залози, слизова оболонка кишки, плацента, війчасте тіло ока, судинне сплетення та молочні залози також транспортують йодид проти градієнта концентрації, проте на їхнє поглинання не впливає ТТГ. Молочні залози теж зв’язують йод; дийодотирозин утворюється в тканині молочних залоз, а Т3 і Т4 — ні. Фізіологічна важливість усіх таких позащитоподібних йодидоконцентрувальних механізмів остаточно не з’ясована.

                                                                                                                                                                  

Синтез тиреоїдних гормонів

У щитоподібній залозі йодид окиснюється до йоду й за лічені секунди зв’язується в трьох положеннях молекул тирозину, приєднаного до тиреоглобуліну (рис. 18-6). Ензимом, відповідальним за окиснення та зв’язування йоду, є тиреопероксидаза, а також пероксид водню, що приймає електрони. Після цього утворений монойодотирозин (МІТ) йодується в положенні 5 з утворенням дийодотирозину (ДІТ). Дві молекули ДІТ зазнають окиснювальної конденсації з утворенням Т4 та відщепленням бічного ланцюга аланіну від молекули, яка утворює зовнішнє кільце. Є дві теорії того, як відбувається реакція сполучення. За однією сполучення відбувається між двома молекулами ДІТ, зв’язаними з тиреоглобуліном (внутрішньомолекулярне сполучення); за іншою ДІТ, який утворює зовнішнє кільце, спершу від’єднується від тиреоглобуліну (міжмолекулярне сполучення). У будь-якому випадку, тиропероксидаза задіяна, крім йодування, також у сполученні. Ймовірно, Т3 утворюється шляхом конденсації МІТ та ДІТ. Унаслідок конденсації ДІТ і МІТ, мабуть, утворюються також невеликі кількості ОТ3. У нормальній щитоподібній залозі людини середній розподіл йодованих сполук становить 23% МІТ,

ПЛАЗМА

КЛІТИНА

ЩИТО

ПОДІБНОЇ

ЗАЛОЗИ

КОЛОЇД

МОЛЕКУЛА

ТИРЕО-

ГЛОБУЛІНУ

МІТ + ДІТ —►Аланін + 3,5,3′-Трийодотирозин (Т3)

ДІТ + МІТ —► Аланін + 3,3\5′-Трийодотиронін (обернений Т3)

Рис. 18-6. Схема біосинтезу тиреоїдних гормонів. Йодування тирозину відбувається на апікальній поверхні клітин щитоподібної залози, тоді як молекули з’єднуються пептидними зв’язками з тиреоглобуліном. 33

33 — ДІТ, 35 — Т4 та 7% Т3, і лише сліди припадають на ОТ3 та інші сполуки.

                                                                                                                                                                  

Секреція

Щитоподібна залоза людини виділяє близько 80 мкг (103 нмоль) Т4, 4 мкг (7 нмоль) Т3 та 2 мкг (3,5 нмоль) ОТ3 за день (рис. 18-7), проте МІТ та ДІТ не секретує. Клітини щитоподібної залози поглинають колоїд шляхом ендоцитозу (див. Розділ 1). Таке постійне поглинання на краю колоїду утворює лакуни реабсорбції, які видно в активних залозах (див. рис. 18-2). У клітинах глобули колоїду зливаються з лізосомами (див. рис. 18-3). Пептид-ні зв’язки між йодованими залишками та тиреоглобуліном руйновані протеазами в лізосомах, а Т4, Т3, ДІТ та МІТ вивільняються в цитоплазму. Йодовані залишки тирозину дейодує мікросомальна йодотирозиндейодаза. Цей ензим не атакує йодовані тироніни, і Т4 та Т3 виходять у кров. Йод, вивільнений унаслідок дейодування МІТ і ДІТ, залоза використовує повторно, що забезпечує вдвічі більше йодиду для синтезування гормонів, ніж дає йодидна помпа. У пацієнтів і суб’зктів, у яких спадково нема йодотирозин-дейодази, МІТ та ДІТ з’являються в сечі і простежуються симптоми нестачі йоду (див. нижче).

Щитоподібна

залоза

і

Кон’югати та ін.

Рис. 18-7. Секреція та взаємоперетворення тиреоїдних гормонів у нормальних дорослих людей. Значення наведені у мікрограмах за день. Зауважте, що більшість Т3 та ОТ3 утворюється з Т4 шляхом дейодування в тканинах і лише невеликі кількості секретує щитоподібна залоза.

ЩИТОПОДІБНА ЗАЛОЗА / 295

                                                                                                                                                                  

ТРАНСПОРТУВАННЯ ТА МЕТАБОЛІЗМ ТИРЕОЇДНИХ ГОРМОНІВ

                                                                                                                                                                  

Білкове зв’язування

Нормальний загальний рівень Т4 у плазмі дорослих людей становить близько 8 мкг/дл (103 нмоль/л), а рівень Т3 у плазмі — близько 0,15 мкг/дл (2,3 нмоль/л). Дуже багато цих гормонів зв’язані з білками плазми. Кількості обох гормонів визначають радіоімунологічним аналізом.

Вільні тиреоїдні гормони в плазмі перебувають у рівновазі з білокзв’язу вальними тиреоїдними гормонами в плазмі й тканинах (рис. 18-8). їх додає до циркуляційного пулу щитоподібна залоза. Саме вільні тиреоїдні гормони в плазмі є фізіологічно активними, вони сповільнюють секрецію ТТГ гіпофізом.

Велика кількість інших гормонів зв’язана з білками плазми, між їхніми активними та зв’язаними неактивними формами в кровообігу є рівновага. Функція білкового зв’язування — підтримання великого пулу швидкодоступних вільних гормонів. Окрім цього, принаймні для Т3, зв’язування гормонів запобігає їхньому надмірному поглинанню першими зустрічними клітинами та сприяє рівномірному розподілу в тканинах.

                                                                                                                                                                  

Ємність та спорідненість білків плазми з тиреоїдними гормонами

До білків плазми, що зв’язують тиреоїдні гормони, належать: альбумін; преальбумін (колись називали преальбу-міном, що зв’язує тироксин (ПАЗТ), а тепер — трансти-ретином); глобулін, що зв’язує тироксин (ГЗТ), — глобулін з електрофоретичною рухомістю, середньою між рухомістю а, — та а2-глобуліну. З трьох білків альбумін має найбільшу ємність у зв’язуванні Т4, тобто він може зв’язати найбільше Т4 до досягнення стану насичення, а ГЗТ — найменшу. Проте спорідненості білків до Т4 — тобто афінність, із якою вони зв’язуються з Т4 за фізіологічних умов — є такими, що більшість Т4, що циркулює в крові, зв’язана з ГЗТ (табл. 18-1), займаючи понад третини усіх сайтів зв’язування білка. Менші кількості Т4 зв’язані з трансти-ретином та альбуміном. Період півжиття транстиретину становить два дні, ГЗТ — п’ять, а альбуміну — 13 днів.

За нормальних умов 99,98% Т4 у плазмі зв’язані; рівень вільного Т4 — лише 2 нг/дл. У сечі міститься ще менша

ЩитоподіЄ на залоза

Білокзв’язувальний Т4 у плазмі (8 мкг/дл)

Гіпофіз

ТТГ

Білокзв’язуваль Т4 у тканинах

Рис. 18-8. Розподіл Т4 в організмі. Розподіл Т3 подібний. Штрихова лінія показує сповільнення секреції ТТГ шляхом збільшення рівня вільного Т4 в ПКР. У дужках наведені приблизні концентрації в крові людини.

Таблиця 18-1. Зв’язування тиреоїдних гормонів білками плазми в дорослих людей у нормі

Білок

Концентрація в плазмі, мг/дл

Кількість гормонів, що циркулює у крові, %

ь

ь

Глобулін, що зв’язує тироксин

2

67

67

Транстиретин (преальбумін, що зв’язує тироксин)

15

20

20

Альбумін

3500

13

13

кількість Т4. Період його біологічного півжиття тривалий (шість-сім днів), а об’єм, у якому він розподіляється, — менший від об’єму ПКР (10 л, близько 15% від маси тіла). Усі ці властивості притаманні речовинам, що сильно зв’язані з білком.

Тироксин не зв’язаний так сильно; з 0,15 мкг/дл, зазвичай наявних у плазмі, 0,2% (0,3 нг/дл) є вільними. Решта 99,8% зв’язані з білком: 46% із — ГЗТ, решта — з альбуміном. І лише невелика кількість зв’язана з транстиретином (див. табл. 18-1). Менше зв’язування Т3 пов’язане з тим, що у Т3 коротший період півжиття, ніж у Т , і його вплив на тканини швидший; ОТ3 також зв’язується з ГЗТ.

Вільні Т4 та Т3 можна виміряти рівноважним діалізом, однак це лабораторний метод. Індекс вільного тироксину (ІВТ4) можна обчислити, помноживши загальний Т4 на відсоток позначеного Т4, поглинутого смолою чи деревним вугіллям, доданим до зразка плазми; смола чи вугілля зв’язують вільний Т4 у плазмі. Індекс вільного трийодо-тироніну (ІВТ3) обчислюють подібним способом. Ці індекси цінні для визначення тактики лікування деяких пацієнтів із хворобами щитоподібної залози. Проте зазначимо, що ІВТ4 та ІВТ3 не є прямими вимірюваннями вільних Т4 та Т3, а лише індексами їхньої концентрації.

                                                                                                                                                                  

Коливання зв’язувань

Коли відбувається різке тривале збільшення концентрації тиреоїдозв’язувальних білків у плазмі, то концентрація вільних тиреоїдних гормонів зменшується. Ця зміна тимчасова, оскільки зменшення концентрації вільних тиреоїдних гормонів у кровообігу стимулює секрецію ТТГ, що, відповідно, зумовлює утворення вільних тиреоїдних гормонів. Зрештою, настає нова рівновага, за якої загальна кількість тиреоїдних гормонів у крові підвищена, однак концентрація вільних гормонів, рівень їхнього метаболізму та рівень секреції ТТГ є нормальними. Відповідні зміни у зворотному напрямі відбуваються в разі зменшення концентрації білків, зв’язаних із тиреоїдними гормонами. Пацієнти з підвищеними чи зниженими концентраціями зв’язувальних білків, зокрема ГЗТ, не є ні гіпер-, ні гіпоти-реоїдними; тобто вони еутиреоїдні.

Рівні ГЗТ підвищені у пацієнтів, яких лікують естрогенами, та під час вагітності, а також після лікування різноманітними лікарськими засобами (табл. 18-2). Вони зни-

жуються під дією глюкокортикоїдів, андрогенів, слабкого андрогена даназолу та протиракового хіміотерапевтичного препарату L-аспарагінази. Багато інших ліків, зокрема саліцилати, антиконвульсант фенітоїн та протираковий хіміотерапевтичний препарат мітотан (ojj’-DDD) і 5-флуоро-урацил гальмують зв’язування Т4 та Т3 з ГЗТ і зумовлюють зміни, що подібні до симптомів зменшення концентрації ГЗТ. Зміни загальних рівнів Т4 і Т3 у плазмі можуть також бути зумовлені змінами концентрацій альбуміну та преальбуміну в плазмі.

3,5-Дийодотиронін

З.З’-Дийодотиронін

З’, 5′-Д и й од оти рон і н

                                                                                                                                                                  

Метаболізм тиреоїдних гормонів

Гормони Т4 та Т3 дейодуються в печінці, нирках та інших тканинах. Третина Т4, що циркулює у крові дорослих людей, за нормальних умов перетворюється в Т , а 45% — у ОТ3. Як показано на рис. 18-7, лише 13% циркулюваль-ного Т3 секретує щитоподібна залоза, а 87% утворюється внаслідок дейодування ОТ4; подібно, лише 5% циркулю-вального ОТ3 секретує щитоподібна залоза, а 95% утворюється дейодуванням Т4. У цьому процесі задіяні два різні ензими: 5 «-дейодаза каталізує утворення Т3, а 5-дейодаза-ОТ3 (рис. 18-9); Т3 та ОТ3 потім перетворюються в різні дийодотироніни.

Описано три різні 5 «-дейодази. Дейодаза в мікросомах печінки та нирок (йодотироніндейодаза першого типу, 5′-DI) каталізує й дейодування зовнішнього кільця з утворенням Т3, і перетворення 03 у 3,3″-дийодотиронін (див. рис. 18-9). Дейодаза другого типу (5″-DII), яка має подібну дію, виявлена в головному мозку, гіпофізі та бурому жирі. Дейодаза третього типу (5-DI) діє лише на внутрішнє кільце і є в плаценті та головному мозку.

Гормон 5 «-DI унікальний тим, що містить рідкісну амінокислоту селеноцистеїн, у якій сірка цистеїну заміщена селеном; він є селенопротеїном. Гормон 5»-DII не селе-нопротеїн, він відповідає за локальне постачання Т3 до тканин; 5-DI відповідає за утворення більшої частини Т3 у плазмі.

У печінці Т4 та Т3 кон’югують з утворенням сульфатів та глюкуронідів. Ці кон’югати потрапляють у жовч і виходять у кишку. Тиреоїдні кон’югати гідролізують, і їхня частина реабсорбується (ентерогепатична циркуляція), однак деякі екскретують із випорожненнями. Окрім цього, деяка кількість Т4 і Т3 із кровообігу прямо потрапляє в просвіт

Рис. 18-9. Перетворення Т4 у Т3 та ОТ3, а потім у дийодотироніни в печінці, нирках та інших тканинах. 5′ = 54DI; 5 = 5-DI.

кишки. Цим шляхом втрачається близько 4% йоду від його загальних щоденних втрат.

                                                                                                                                                                  

Зміни в дейодуванні

Під час внутрішньоутробного життя утворюється набагато менше Т3 і набагато більше ОТ3, їхні кількості змінюються до значень дорослих осіб приблизно через шість тижнів після народження. Різноманітні лікарські засоби пригнічують 5-D1, спричинюючи в плазмі зниження рівня Т3 і підвищення рівня ОТ . Деякий ефект зумовлює і дефіцит селену. Різноманітні захворювання, не пов’язані зі щитоподібною залозою, зокрема опіки, травми, ракові захворювання на пізніх стадіях, цироз, відмова нирок, інфаркт міокарда і лихоманковий стан, також пригнічують 5-DI. Низький рівень Т , спричинений цими факторами, підвищується в разі одужання. Важко визначити, чи особи з низьким рівнем Т3, що зумовлений прийманням ліків та хворобою, мають помірний гіпотирео-їдизм. Причину змін кількості тиреоїдних гормонів складно пояснити і в разі підозри хвороби щитоподібної залози. Частково це пояснюють тим, що багато лікарських засобів впливають на тиреоїдні гормони, а частково — тим, що й хвороби спричинюють інші зміни в організмі людини.

Харчування також впливає на перетворення Т4 у Т3. В осіб, що голодують, рівень Т3 у плазмі зменшується на 10-20% за 24 год і на 50% за три-сім днів із відповідним підвищенням рівня ОТ3 (рис. 18-10). Рівні вільного та зв’я-

Таблиця 18-2. Вплив зміни концентрацій тиреоїдних гормонозв’язувальних білків у плазмі на різні параметри тиреоїдних

коливань після настання рівноваги

Умови

Концентрація зв’язувальних білків

Загальний рівень Т4, Т3, ОТ3 у плазмі

Рівень вільних Т4, Т3, ОТ3 у плазмі

Рівень ТТГ у плазмі

Клінічний стан

Гіпертиреоїдизм

Нормальна

Високий

Високий

Низький

Гіпертиреоїд

Гіпотиреоїдизм

Нормальна

Низький

Низький

Високий

Гіпотиреоїд

Естрогени, метадон, героїн, більшість транквілізаторів, клофібрат

Висока

Високий

Нормальний

Нормальний

Еутиреоїд

Глюкокортикоїди, андрогени, даназол, аспарагіназа

Низька

Низький

Нормальний

Нормальний

Еутиреоїд

ЩИТОПОДІБНА ЗАЛОЗА / 297

Дні

Рис. 18-10. Вплив голодування на рівні Т4, Т3 та ОТ3 у плазмі людини. Подібні зміни відбуваються в разі гіпотрофічних хво-ріб. Шкали для Т3 та ОТ3 розташовані ліворуч, а для Т4 -праворуч (відтворено за дозволом з Burger AG: New aspects of the peripheral action of thyroid hormones. Triangle, Sandoz J Med Sci 1983;22:175).

заного T4 є в нормі. Під час тривалішого голодування рівень ОТ3 стає нормальним, однак рівень Т3 і надалі знижений. Водночас знижується рівень основного обміну речовин, а екскреція азоту із сечею — показник розпаду білків — послаблена. Отже, зменшення Т3 веде до збереження калорій та білків. І навпаки, переїдання збільшує рівень Т3 і зменшує рівень ОТ3.

                                                                                                                                                                  

ДІЯ ТИРЕОЇДНИХ ГОРМОНІВ

Інші далекосяжні ефекти тиреоїдних гормонів в організмі є вторинними і спрямовані на стимульоване поглинання кисню (теплоутворювальна дія), хоча гормони також впливають на ріст та розвиток ссавців, допомагають регулювати метаболізм ліпідів, збільшують поглинання вуглеводів із кишки (табл. 18-3). Вони також посилюють дисоціацію кисню з гемоглобіну шляхом збільшення рівня 2,3-дифосфогліцерату (ДФГ) в еритроцитах (див. Розділ 35).

                                                                                                                                                                  

Механізм дії

Тиреоїдні гормони надходять у клітину, і Т3 зв’язується з тиреоїдними рецепторами (ТР) у ядрі; Т4 також може зв’язуватись, проте не так сильно. Після цього гормоноре-цепторний комплекс зв’язується з ДНК через цинкові кластери і збільшує (чи в деяких випадках зменшує) експресію різних генів, які кодують білки-регулятори клітинних функцій (див. Розділ 1). Отже, ядерні рецептори тиреоїдних гормонів є членами надродини гормоночутливих ядерних факторів транскрипції.

Відомо два людські гени ТР: ген а-рецептора в 17-й хромосомі й ген p-рецептора в 3-й хромосомі. Кожний з них, впливаючи на сплайсинг, утворює принаймні дві різні мРНК, а отже, і два різні рецепторні білки. Ген ТРР2 знайдений лише в головному мозку, тоді як TPctl, ТРа2 та ТРрІ значно поширені. Ген ТРа2 відрізняється від інших форм тим, що він не зв’язується з Т, і його функція до кінця не з’ясована. Тиреоїдні рецептори зв’язуються з ДНК у вигляді мономерів, гомодимерів та гетеродимерів з іншими ядерними рецепторами, зокрема рецептором ре-тиноїду X (RXP — від англ. retinoid X receptor). Цей гетеро-димер не зв’язує 9-^мс-ретиноєву кислоту, — звичайний ліганд RXP, однак зв’язування ТР з ДНК значно підсилене. Є також коактиваторні та корепресорні білки, що впливають на дію тиреоїдних рецепторів. Можливо, ця складність дає змогу тиреоїдним гормонам виявляти їхні різноманітні ефекти в організмі, проте сумарна фізіологічна значимість складності цих механізмів здебільшого невідома.

Таблиця 18-3. Фізіологічна дія тиреоїдних гормонів1

Тканина-мішень

Дія

Механізм

Серце

Хронотропна

Збільшення кількості та спорідненості p-адренергічних рецепторів

Інотропна

Підсилення відповідей на катехоламіни, що циркулюють у крові Збільшення кількості важких ланцюгів а-міозину (із вищою активністю АТФ-ази)

Жир

Катаболічна

Стимулювання ліполізу

М’язи

Катаболічна

Збільшення розпаду білків

Кістки

Пов’язана з розвитком

Стимулювання нормального росту та розвитку скелета

Нервова система

Пов’язана з розвитком

Стимулювання нормального розумового розвитку

Кишка

Метаболічна

Збільшення швидкості абсорбції вуглеводів

Ліпопротеїни

Метаболічна

Стимулювання утворення рецепторів ЛПНЩ

Інша

Теплоутворювальна

Стимулювання поглинання кисню метаболічно активними тканинами (винятки: яєчка, матка, лімфатичні вузли, селезінка, передня частка гіпофіза) Збільшення рівня метаболізму

1 Модифіковано та відтворено за дозволом з McPhee SJ et al: Pathophysiology of Disease. 3rd ed. McGraw-Hill, 2000.

У разі більшості цих ефектів Т3 діє швидше та потужніше (від трьох до п’яти разів сильніше, ніж Т4) (рис. 18-11). Це пояснюють тим, що Т3 слабше з’єднаний з білками плазми й енергійніше зв’язується з рецепторами тиреоїд-них гормонів; ОТ3 є інертним.

                                                                                                                                                                  

Теплоутворювальна дія

Гормони Т4 і Т3 збільшують поглинання кисню майже в усіх метаболічно активних тканинах. Виняток становлять головний мозок, яєчка, матка, лімфатичні вузли, селезінка та передня частка гіпофіза. Зокрема, Т4 фактично пригнічує поглинання 02 передньою часткою гіпофіза, можливо тому, що він сповільнює секрецію ТТГ. Збільшення рівня метаболізму, створене дозою Т4, можна вимірювати після латентного періоду в кілька годин та аж протягом шести днів чи більше.

Деякі з теплоутворювальних впливів тиреоїдних гормонів виникають унаслідок метаболізму жирних кислот, які вони мобілізують. Окрім того, тиреоїдні гормони збільшують активність зв’язаної з мембраною На++-АТФ-ази в багатьох тканинах.

                                                                                                                                                                  

Вторинна дія теплоутворення

Якщо рівень метаболізму в дорослих збільшується під дією Т3 чи Т4, то одночасно підвищується й екскреція азоту. Якщо споживання їжі не зростає, то ендогенні білки та запаси жиру катаболізують і відбувається втрата маси. В гіпотиреоїдних дітей малі дози тиреоїдних гормонів зумовлюють позитивний азотний баланс унаслідок стимулювання росту, проте великі дози спричинюють катаболізм білків, подібно як у дорослих. Калій, вивільнений під час катаболізму білків, з’являється в сечі, підвищуються рівні гексозаміну в сечі та екскреція сечової кислоти.

Великі дози тиреоїдних гормонів зумовлюють достатнє утворення надлишкового тепла, щоб призвести до слабкого підвищення температури тіла (див. Розділ 14), що, відповідно, активує механізми тепловиділення. Периферійна

Рис. 18-11. Зміна теплоутворення у щурів з видаленою щитоподібною залозою на підшкірне введення Т4 та Т3 (відтворено за дозволом з Barker SB: Peripheral actions of thyroid hormones. Fed Proc 1962;21:635).

резистентність зменшується внаслідок шкірної вазодиля-тації, однак хвилинний об’єм крові збільшується завдяки об’єднаній дії тиреоїдних гормонів та катехоламінів на серце, отже, пульсовий тиск і частота серцевих скорочень збільшуються, а час кровообігу зменшується.

У разі підвищеного рівня метаболізму гостріше можуть виявлятись синдроми вітамінної недостатності внаслідок збільшення потреб організму у вітамінах. Тиреоїдні гормони також потрібні для печінкового перетворення каротину у вітамін А, а накопичення каротину в крові (кароти-немія) у випадку гіпотиреоїдизму зумовлює появу жовтуватого відтінку шкіри (каротинова жовтяниця). Ця форма жовтяниці відрізняється від інших тим, що склери не набувають жовтого кольору.

Зазвичай шкіра містить багато білків, з’єднаних із полісахаридами, гіалуроновою кислотою та хондроітинсуль-фатом. У разі гіпотиреоїдизму ці комплекси накопичуються, сприяючи утриманню води й утворенню характерної набряклості шкіри (мікседеми). Після введення тиреоїдних гормонів білки метаболізують, збільшується діурез, зникають симптоми мікседеми.

Секреція молока зменшується в разі гіпотиреоїдизму, а стимулює її введення тиреоїдних гормонів. Цей факт інколи використовують у молочній промисловості. Тиреоїдні гормони не стимулюють метаболізму в матці, однак потрібні для нормальних місячних циклів та плідності.

                                                                                                                                                                  

Вплив на нервову систему

У разі гіпотиреоїдизму розумові процеси сповільнені, а рівні білків у спинномозковій рідині підвищені. Застосування тиреоїдних гормонів нормалізує ці зміни. Великі їхні дози спричинюють прискорення розумових процесів, дратівливість та невгамовність. Загальний мозковий кровообіг та поглинання глюкози й кисню мозком є нормальними в дорослих людей з гіпо- та гіпертиреоїдизмом. Незважаючи на це, тиреоїдні гормони надходять у головний мозок дорослих і виявлені в сірій речовині в різних ділянках. Окрім того, мозок перетворює Т4 у Т3. Після видалення щитоподібної залози різко підвищується активність 5″-де-йодази мозку, яка повертається до норми через 4 год після внутрішньовенного введення дози Т3. Деякі дії тиреоїдних гормонів на головний мозок вторинні, пов’язані зі збільшенням відповіді на катехоламіни, і закономірним зростанням активування ретикулярної активувальної системи (див. Розділ 11). Ці гормони також помітно діють на розвиток мозку. Вони найбільше впливають на такі ділянки ЦНС, як кора мозку та базальні ганглії, а також на завитку. Нестача тиреоїдних гормонів під час розвитку спричинює розумову затримку, моторну ригідність та глухонімоту.

Тиреоїдні гормони впливають на усі рефлекси. Час реакції на захисні рефлекси (див. Розділ 6) зменшується в разі гіпертиреоїдизму і збільшується у випадку гіпотиреоїдизму. Вимірювання часу реагування на ахіллів рефлекс привернуло увагу як клінічний тест оцінки діяльності щитоподібної залози, однак на нього впливають ще й інші хвороби.

                                                                                                                                                                  

Зв’язок із катехоламінами

Дія тиреоїдних гормонів та катехоламінів (норадрена-ліну й адреналіну) тісно пов’язана. Адреналін підвищує рівень метаболізму, стимулює нервову систему та зумовлює

ЩИТОПОДІБНА ЗАЛОЗА / 299

серцево-судинні ефекти, подібні до тих, що їх спричинюють тиреоїдні гормони, хоча тривалість його дії короткочасна. Норадреналін загалом виявляє подібні дії. Токсичність катехоламінів значно збільшувалась у щурів, яким давали Т4. Хоча рівні катехоламінів у плазмі в разі гіпертиреоїдизму нормальні, однак серцево-судинні ефекти, тремор і збільшене потовиділення, зумовлені тиреоїдними гормонами, можна зменшити чи повністю усунути симпа-тектомією, а також такими ліками, як пропанолол, що блокує |3-адренергічні рецептори. Справді, пропанолол та інші p-блокатори інтенсивно використовують для лікування тиреотоксикозу та складних загострень гіпертиреоїдизму — тиреоїдних кризів. Проте хоч p-блокатори є слабкими інгібіторами міжтиреоїдних перетворень Т4 у Т3 і можуть незначно знизити рівень Т3 у плазмі, вони несуттєво впливають на інші дії тиреоїдних гормонів.

                                                                                                                                                                  

Вплив на серце

Для тиреоїдних гормонів характерні множинні дії на серце. Деякі з них зумовлені прямим впливом Т3 на міо-цити, однак взаємодія між тиреоїдними гормонами, катехо-ламінами та симпатичною нервовою системою теж впливає на серцеві функції. Наприклад, загальне активування метаболізму може спричинити гемодинамічні зміни та збільшити хвилинний об’єм крові.

Тиреоїдні гормони збільшують кількість та спорідненість p-адренергічних рецепторів у серці, посилюючи його чутливість до іно- та хронотропної дії катехоламінів. Вони також, хоч і частково, шляхом прямого активування міо-цитів впливають на тип міозину, що міститься в серцевому м’язі. В серці є дві ізоформи важких ланцюгів міозину (ВЛМ): а- і р-ВЛМ. їх кодують два високогомологічні гени, розташовані тандемом у короткому плечі 17-ї хромосоми людини. Кожна молекула міозину складається з двох важких і двох пар легких ланцюгів (див. Розділ 3). Міозин, що містить р-ВЛМ, має меншу АТФ-азну активність, ніж міозин, що містить а-ВЛМ. У передсерді дорослих людей переважає а-ВЛМ, його рівні підвищуються під дією тиреоїдних гормонів. Це збільшує швидкість серцевих скорочень. Натомість, якщо експресія гена а-ВЛМ пригнічена, а гена р-ВЛМ стимульована, то простежується гіпотирео-їдизм.

                                                                                                                                                                  

Вплив на м’язи

У разі гіпертиреоїдизму в більшості пацієнтів виникає м’язова слабість (тиреотоксична міопатія), а якщо гіпер-тиреоїдизм сильний і тривалий, то міопатія може набути важкої форми. Слабість м’язів частково є наслідком посиленого катаболізму білків. Тиреоїдні гормони впливають на експресію генів ВЛМ не лише в серцевому, а також і в скелетних м’язах (див. Розділ 3). Проте вони зумовлюють комплексні ефекти, і їхній зв’язок із міопатією остаточно не з’ясований. Гіпотиреоїдизм також пов’язаний зі слабістю м’язів, судомами та ригідністю.

                                                                                                                                                                  

Вплив на метаболізм вуглеводів

Тиреоїдні гормони збільшують швидкість поглинання вуглеводів зі шлунково-кишкового тракту; ця дія, відповідно, не залежить від їхнього теплоутворювального ефекту. Тому в разі гіпертиреоїдизму рівень глюкози в плазмі

швидко підвищується після вуглеводневої їжі, інколи переходячи нирковий поріг. Проте він швидко і спадає.

                                                                                                                                                                  

Вплив на метаболізм холестеролу

Крім того, тиреоїдні гормони знижують рівні циркулю-вального холестеролу в плазмі до підвищення рівня метаболізму, що свідчить про незалежність цієї дії від стимульованого поглинання О,. Як зазначено в Розділі 17, зменшення концентрації холестеролу в плазмі є наслідком збільшеного утворення рецепторіз ЛПНЩ у печінці, що призводить до інтенсивнішого печінкового виділення холестеролу із системи кровообігу. Незважаючи на значні зусилля, створити клінічно прийнятного аналога тиреоїдних гормонів, що знижував би рівень холестеролу без збільшення рівня метаболізму, не вдалось.

                                                                                                                                                                  

Вільям Ф. Ґанонґ. Фізіологія людини