Глава 3

Этиология хронического гастрита

В течение многих лет различные факторы, воздействующие на организм человека, рассматривались в качестве этиологических в отношении хронического гастрита. С древнейших времен возникновение хронического гастрита пытались связать с употреблением того или иного вида пищевых продуктов. В прошлом к основным этиологическим факторам относили систематическую травматизацию слизистой оболочки желудка плохо измельченной, недоваренной, грубой пищей. Вподдержку своего наблюдения многие авторы исследовали состояние желудка улиц, профессия которых не позволяла питаться регулярно (например, машинистов поездов), лиц с плохим состоянием жевательного аппарата, у которых онидовольно часто находили хронический гастрит (1). Напротив, другие авторы, ещев 1937 году (2) показали, что нет существенных различий у лиц с полным наборомзубов и лиц с плохим состоянием жевательного аппарата в смысле частоты обнаружения хронического гастрита. Это исследование, несмотря на свою давность,выполнено на высоком методическом уровне, с использованием эндоскопии ибиопсий. Не подтвердились предположения относительно этиологической ролиспеций и пряностей при хроническом гастрите (3), хотя анализ в этом исследовании был довольно трудным в виду того, что среди обследованных пряности употребляли в основном люди курящие. Не подтвердилась и роль кофе в возникновении хронических гастритов (2), хотя известно, что часть больных плохо переносятэтот напиток.

В последнее время все больше внимания уделяют влиянию на возникновение хронического гастрита недостатка в продуктах питания различных витаминов имикроэлементов и, хотя до сегодняшнего дня убедительных, подтвержденнныхморфологически данных в пользу таких предположений не получено, тем не менеероль таких витаминов как ретинол, рибофлавин и ниацин в поддержании нормальной структуры слизистой оболочки желудка хорошо известна (4).

Одним из наиболее хорошо исследованных факторов в генезе хронического гастрита является алкоголь. Еще в 1941 году было предпринято сравнительное исследование слизистой оболочки желудка с помощью эндоскопии у 100 больных алкоголизмом и 100 людей из общей популяции, в результате оказалось, что у 43страдавших алкоголизмом слизистая оболчка была нормальной и только у 12имелись какие-либо изменения, что статистически достоверно не отличалось отданных, полученных у практически здоровых лиц (5). В 50-е годы нашего столетиябольшое исследование, включавшее 200 больных алкоголизмом, так же не смогловыявить значимую связь между этими заболеваниями, частотой употребления ал

коголя и хроническим гастритом (6). К существенным недостаткам данных исследований нужно отнести, прежде всего, отсутствие гистологического изучения биоптатов. Позднее были предприняты исследования включавшие в себя изучениемножественных биопсий. Так, сообщалось, что гистологические изменения слизистой оболочки желудка наблюдались у 73% больных алкоголизмом, чаще всегоони проявлялись воспалением глубоких слоев слизистой оболочки и уплощениемжелезистого эпителия, отеком артериол и капилляров, в более тяжелых случаяхпревалировала атрофия железистого эпителия, метаплазия и прогрессирующееистончение интерстициальных структур (7). Примечательно, что аналогичные изменения наблюдались авторами при обследовании лиц с недостаточным питанием и авитаминозами, что позволило им предположить отсутствие непосредственного действия алкоголя на развитие хронического гастрита. Недостатком этойработы можно считать то, что биопсии брались только из слизистой оболочки тела желудка, а также, что при обработке результатов не учитывался возраст больных. Позднее, сравнительное исследование группы 100 алкоголиков и 80 непьющих людей показало, что хронический гастрит в антральном отделе желудкавстречается чаще у алкоголиков (8), но в этой работе так же не принимался во внимание возраст больных. Позднее, роль алкоголя в отношении хронического гастрита была пересмотрена и значительную роль в этом сыграло исследование,проведенное в Италии в 1981 году. Впервые, итальянские ученые изучили этупроблему с иных позиций. Они разделили обследуемых на такие группы: лицаупотребляющие алкоголь, но являющиеся практически здоровыми; алкоголикибез цирроза печени; алкоголики, страдающие циррозом печени; больные с циррозом печени, но не алкоголики. Проведенное исследование показало, что наибольшая частота обнаружения хронического гастрита как фундальном, так и в антральном отделе наблюдалась у не алкоголиков, страдающих только циррозом печени. Если же стандартизировать показатели в группах по возрасту, то междувсеми четырмя группами статистически достоверных различий не выявлялось.Более того, если не разделять хронический гастрит по выраженности и локализации, то статистически достоверных различий не было получено в группах пьющихи не пьющих в отношении хронического гастрита (9). Все это позволяет думать,что употребление алкоголя не является этиологическим фактором хроническогогастрита.

К числу факторов также хорошо изучавшихся в нашем веке можно отнести курение. Еще в 1944 году при обследовании групп военных было показано насколько редко у заядлых курильщиков имеется нормальная слизистая оболочка желудка(8%) и насколько часто у них встречается атрофический гастрит (44,4%) (10). Нотот же автор показывает, что у умеренно курящих превалирует нормальная слизистая оболочка и поверхностный гастрит. Позднее авторы, исследовавшие фун-

•ihin oi дсп желудка у лиц, выкуривавших более 20 сигарет в день, обнаружи-

нм иронический 1астрит также почти у 40% обследованных (11). Тем не менее, мроислсммос очень тщательно, с применением множественных биопсий исследо-ииние (12), а также сравнительный анализ всех опубликованных на эту тему работ, к тому времени (13) не смогли обнаружить статистически достоверной связимежду курением и возникновением хронического гастрита. Это подтвердило и исследование, проведенное в наше время с тщательным распределением больных повозрасту (14). Таким образом, сегодня нет веских оснований полагать, что курение каким-то образом способно индуцировать хронический гастрит, либо влиятьна его течение.

В течении длительного времени в происхождении хронического гастрита придавалось значение факторам окружающей среды, которые воздействуют на человека в процессе его трудовой или профессиональной деятельности. Еще в 50-е годы нашего века сообщалось об эндоскопически подтвержденном увеличении частотыхронического гастрита у лиц, которые в процессе своей работы контактировалис никелем, хромом, кадмием и свинцом (15). Аналогичные данные были полученыпри обследовании лиц с отравлением бензолом (16). Несмотря на хорошие в статистическом отношении данные, результаты этих исследований нельзя полагатьза истинные, поскольку в них не было гистологической верификации диагнозахронического гастрита. В целом же, если ориентироваться на современные представления о сущности хронического гастрита, то маловероятно, что какое-либохимическое вещество может играть определяющую роль в происхождении этогозаболевания.

Все рассмотренные нами выше факторы в прошлом условно называли экзогенными, имея в виду, что непосредственно с организмом человека они не связаны. Другую же группу факторов в противоположность первым назвали эндогенными,к ним обычно относят возраст, определенные наследственные синдромы, ряд заболеваний.

Первое обнаружение взаимосвязи между пернициозной анемией, гипоахлоргидрией и атрофическим гастритом можно отнести к середине прошлого века, когда это сочетание было описано сначала на аутопсийном материале, а затем и в клинике. В середине нашего века это было подтверждено работами с применением эндоскопии, однако для выявления этиопатогенетических связей между анемией ихроническим гастритом, конечно, были необходимы исследования с применениемгистологических методик. Первое такое исследование было проведено в 1955 году, когда у 40 из 100 больных пернициозной анемией был обнаружен атрофический гастрит фундального отдела желудка (17). Это исследование своими результатами ставит непростой вопрос: является ли атрофический гастрит фундальногоотдела и тела желудка достаточным условием развития мегалобластической ане

мии? Известно, что тяжелый дисбактериоз кишечника, дефект рецепторов к витамину В,2, терминальный илеит, резекция тонкой кишки, а так же обнаруженный не так давно врожденный дефицит транскобаламина могут сопровождаться мега-лобластической анемией. Это позволяет полагать, что такая анемия может существовать и независимо от изменений в желудке. Тем не менее было показано,что у ближайших кровных родственников лиц, страдавших гастритом тела желудка и пернициозной анемией, хронический гастрит тела желудка начинается вболее раннем возрасте и быстрее прогрессирует (18). Основываясь на этих данных, авторы высказали предположение, что существует определенный генетический фактор, его назвали фактором А, который наследуется по аутосомно-доми-нантному типу и отвечает за быстрое прогрессирование атрофического гастритатела желудка. Им удалось установить, что этот фактор ответственней за болеебыстрое прогрессирование атрофии в теле желудка, когда имеется и поражениеантрального отдела (19). Основываясь на анализе своих многолетних наблюденийони показали, что ежегодный риск перехода гастрита тела желудка с умереннойатрофией в гастрит тела желудка с выраженной атрофией у ближайших кровныхродственников больных атрофическим гастритом с пернициозной анемией в 20раз больше, чем среди случайно выбранных лиц (20). Кроме того, ими же былоустановлено, что если лица, страдающие клинически очевидной пернициознойанемией имеют ближайших родственников того же возраста, то последние какправило страдают хроническим гастритом тела желудка без анемии (18,19). Всеэти наблюдения свидетельствуют в пользу единого, генетически обусловленногопроисхождения мегалобластической анемии и атрофического гастрита тела желудка. Это положение подтверждают и клинические наблюдения: если у больногоанемией исключены другие ее причины, которые мы указали выше, то практически всегда будет обнаружено сочетание мегалобластической анемии и атрофического гастрита тела желудка. Важное значение имеет также и вопрос о причинно-следственной связи между мегалобластической анемией и атрофическим гастритом тела желудка. Ясный ответ на него дают исследования, показавшие, что вкрови и желудочном соке больных, страдающих атрофическим гастритом телажелудка и мегалобластической анемией, имеются два типа аутоантител: антитела к внутреннему фактору, блокирующие его связывание с витамином В12 и антитела к липопротеиду микроворсинок секреторных канальцев париетальной клетки(подробнее это будет описано в главе, посвященной патогенезу заболевания). Полагают, что ген, кодирующий продукцию антипариетальных антител, одновременно отвечает за прогрессирование атрофии эпителия тела желудка, либо сцеплен с таковым (21). В ряде случаев имеются антипариетальные антитела, а антитела к внутреннему фактору не обнаруживаются, тогда имеется атрофический гастрит без мегалобластической анемии. Причем такое явление обнаруживается у

ч • > .!«#, |(■ iut iiiiiii Mii iiiiiii.iii.iK пернициозной анемией (22). Нередко перни-ми чы.<к -т, ши п и I |мм|н1<1г*с’кнй I астрит тела желудка, как заболевания, в основе *Iin fill ауюиммунный феномен, сочетаются с другими заболеваниями,

ш н ющнмн иутоиммунную природу: тиреоидитом Хашимото, сахарным диабе-HIM I типа, витилиго, гипогаммаглобулинемией и др.

Таким образом, как мы видим, мегалобластическая анемия и атрофический гастрит тела желудка являются разными заболеваниями, которые наследуются по аутосомно-доминантному типу, их частое сочетание очевидно обусловлено сцеп-ленностью генов, ответственных за аутоиммунные процессы, лежащие в основепатогенеза этих заболеваний.

Сочетание сахарного диабета с гипоахлоргидрией известно достаточно давно, известен и тот факт, что гастритические изменения слизистой оболочки желудкау диабетиков наступают в более раннем возрасте, чем в общей популяции. Так,среди 218 диабетиков хронический гастрит был обнаружен у 55,7%, причем, изних у 20% была обнаружена и кишечная метаплазия (23). Вполне вероятно, чтоосновой этого являются иммунологические нарушения. В действительности, умолодых женщин, страдающих инсулин-зависимым диабетом, наблюдается значительное увеличение частоты обнаружения антипариетальных антител (24).Кроме этого,у диабетиков в среднем возрасте, нередко начинают выявляться иантитела к внутреннему фактору (25). Очевидно, что связь между диабетом, аутоиммунным феноменом и атрофическим гастритом тела желудка обусловленагенетически. Хорошо известно, что сахарный диабет первого типа — генетическиобусловленное заболевание, тесно связанное с антигенами гистосовместимостиHLA-B8, DR-3 и DR-4. Истинное значение этой связи в настоящее время изучается, хотя известно, что определенные антигены HLA коррелируют с индивидуальными особенностями иммуного ответа, что особенно интересно в отношении аутоантител. Таким образом, как и в случае с мегалобластической анемией, атрофический гастрит и сахарный диабет первого типа часто встречающееся сочетание генетически обусловленных и сцепленных заболеваний. Интересен тот факт,что сам диабет может модулировать тяжесть и течение гастрита. Прежде всего,у 20-30% больных диабетом наблюдается нарушение моторики желудка (26),сходное с таковыми при ваготомии, т.е. проявляющиеся прежде всего нарушением эвакуации вследствие атонии и дилятации желудка. Причиной этого являетсяпоражение нервной системы желудка, которое является следствием диабетической нейропатии. Другой путь, которым диабет может повлиять на течение и тяжесть хронического гастрита, является диабетическая ангиопатия. Исследованиерезецированных желудков у диабетиков показало, что в них наблюдаются мик-роангиопатии с утончением базальной мембраны капилляров слизистой оболочки желудка (27). Причем, степень этой микроангиопатии в слизистой оболочке

желудка коррелировала только с длительностью диабета, а не с возрастом больного или степенью гликемии.

Гипертиреоидизм также может сочетаться с атрофическим гастритом и соответственно гипоахлоргидрией (28). При гипотиреоидизме также обнаруживали хронический гастрит с гистаминрезистентной ахлоргидрией (25). Во всех этихслучаях авторы предполагали, что атрофический гастрит был связан с аутоиммунными феноменами. И действительно позже были обнаружены антипарие-тальные аутоантитела при гипотиреодизме (29,30). Роль этих аутоантител мыобсуждали выше при рассмотрении связи хронического гастрита и диабета.Однако эти данные следует воспринимать с осторожностью, поскольку обширных эпидемиологических исследований не проводилось и в общем эти работыпредставляют собой единичные наблюдения. Подобные им имеются и в отношении болезни Аддисона, пангипопитуитаризма; акромегалии и других.

Указанием на генетически обусловленную природу атрофического гастрита тела желудка является не только его частое сочетание с аутоиммунными или другими генетически обусловленными заболеваниями, но и определенная связь с возрастом больных. Известно, что чем больше возраст обследуемого человека, тем больше вероятность обнаружить у него атрофический гастрит. Однако, повышение частоты атрофического гастрита с возрастом в популяции происходит преимущественно за счет прогрессирования атрофии эпителия в антральном отдележелудка, нежели в фундальном, что еще раз убеждает нас в генетически обусловленной природе атрофического гастрита тела желудка (см.также главу 4).

Совершенно другой тип хронического гастрита — антральный гастрит или гастрит типа В. Издавна развитие его связывали с экзогенными факторами, на это указывал и ряд эпидемиологических особенностей данного заболевания (см.соответствующую главу), а также видимое отсутствие генетической детерминированности. Предполагалось, что в его возникновении могут принимать участие антигены, химические вещества, компоненты пищи и т.п. Несмотря на многочисленность подобных суждений, никому из исследователей не удалось описать ни одиниз упомянутых факторов как этиологический. В 1983 году австралийские исследователи В. Marshall и J. Warren независимо друг от друга обнаружили, что у больных хроническим антральным гастритом чрезвычайно часто выявляется микроорганизм условно названный ими по внешнему сходству с КампилобактериямиКампилобактер подобный микроорганизм (CLO), в последнее время получившийназвание Helicobacter pylori (Н.р.).В 1984 году они объединили результаты своихисследований и опубликовали их (31). Предположение о чисто инфекционной природе хронического гастрита типа В потребовало для ее доказательств сугубо научных подходов, используемых в изучении классических инфекций. Они были хорошо описаны довольно давно, на заре эры микробиологии и открытия многих

возбудителей инфекционных болезней и известны в виде постулатов Коха. Первый постулат гласит, что микроорганизм всегда должен обнаруживаться в организме животного, страдающего определенным и только этим заболеванием, он также должен обнаруживаться у других особей, вызывая в их организме идентичные изменения. Данный постулат в отношении HP и хронического гастритабыл подтвержден как В. Marshall, так и большим числом других исследователей.Действительно, у 95-100% лиц, страдавших хроническим гастритом типа В, обнаружили HP (32,33,34). Мы приводим обзорные работы, которые содержат всебе наибольшее количество ссылок на литературу, поскольку к настоящему времени число работ, подтвердивших этот постулат, приближается к 1000 и приводить отдельные из них ввиду стереотипности результатов, очевидно, не былосмысла.

Вторая часть этого постулата подтверждается и дополнительными данными о бактерии HP, полученными позднее. Прежде всего, бактерия способна к адгезии исключительно на желудочный эпителий, причем независимо от того, где оннаходится, в желудки, либо в двенадцатиперстной кишке, или даже в прямойкишке, в результате метаплазии или гетеротопии (35,36). В желудочном эпителии HP вызывает стереотипные изменения, которые являются характернымидля хронического гастрита типа В.

Второй постулат, гласящий, что возбудитель может быть взят от больного животного и культивироваться вне его подтверждается значительно легче, поскольку, начиная с 1983 года, для диагностики этой инфекции применяются микробиологические методы, основу которых составляют посевы биоптатов слизистой оболочки желудка на дифференциально диагностические среды, с получениемроста характерных колоний, приготовлением мазка с последующей его микроскопией и определением биохимических свойств полученной бактерии, все этопринято называть идентификацией возбудителя (подробно этот процесс описаннами в главе, посвященной диагностике).

И, наконец, третий постулат состоит в том, что микроорганизм, полученный от больного животного и выделенный в чистой культуре, при заражении им восприимчивого (чувствительного) к нему животного должен вызывать у него то жесамое заболевание. Этот постулат подтверждается несколькими исследованиями. Прежде всего, пионер исследований, касающихся HP, Barry Marshall в духеученых прошлого века поставил эксперимент на себе. Он принял внутрь суспензию чистой культуры HP, содержащую примерно 10 микробных тел, котораябыла получена из биоптата слизистой оболочки желудка больного 66 лет, у которого были симптомы диспепсии и хронический активный гастрит типа В. В первые часы после приема культуры бактерии отмечалась лишь усиленная перистальтика кишечника и урчание. В течении последующих 6 дней никаких явлений

не отмечалось, а на седьмой день он впервые почувствовал ощущение переполнения в эпигастрии после еды вечером и выраженное чувство голода на следующее утро.

Хронический гастрит, Л.И. Аруин, 1993