ІДІОПАТИЧНА ЗАПАЛЬНА МІОПАТІЯ

Поліміозит (ПМ) та дерматоміозит (ДМ) — гетерогеніт група хронічних ідіопатичних запальних захворювань з переважним

471

ураженням скелетних м’язів. Належать до ДЗСТ. До цієї групи підносять також ювенільний міозит, міозит у поєднанні з ДЗСТ, міозит ні і лі злоякісних пухлин, міозит із включеннями, гранулематозний та п» іинофільний міозит, вогнищевий нодулярний міозит, міозит м’язів

і…..ого яблука (за класифікацією R.L. Woltman, 1994). Первинні ДМ

м 11М частіше виявляють у жінок (2,5 : 1,0), міозит із включеннями — v чоловіків (3 : 1) віком понад 50 років. ІЗМ — хвороби, які рідко іупрічаються — 2—10 випадків на 1 млн населення за рік, при цьому 11М — переважно в осіб віком понад 50 років.

І:міологія та імунопатогенез точно не відомі. Серед можливих факторів розглядають ліки (пеніциламін, препарати для лікування ( ІІІДу) та віруси: еховіруси, кардіовіруси, цитомегаловірус та EBV, НІЛ, Т-клітинний лімфотропний вірус людини, про що свідчить мишищення рівня захворюваності навесні та взимку, особливо в ж гей, підвищений вміст антивірусних антитіл у сироватці крові. Нилжають, що віруси відіграють роль пускового фактора, уражуючи імунні клітини, зумовлюючи імунорегуляторні дефекти. Отримано численні дані про наявність тісної асоціації між окремими антигенами 111Л та продукцією міозитспецифічних антитіл (табл. 43).

Розвиток ІЗМ (до 90% випадків) супроводжується синтезом Гіііііітьох антитіл, спрямованих проти цитоплазматичних білків та ГИК, що беруть участь у синтезі білка. Виділяють 4 основні групи і н 11 іи міозитспецифічних антитіл. Найчастіше виявляють антитіла І і руни, функціональна активність яких полягає в пошкодженні ферментів, що каталізують зв’язування окремих амінокислот з і PI ІК. Антитіла II групи перешкоджають перенесенню синтезованих опікових молекул до ендоплазматичної сітки; III — реагують з пі икоію-ядерним комплексом невідомої функції; IV — зустрічаються ріпко, деякі порушують переміщення рибосоми вздовж полісоми. Функція останніх невідома. Міозитспецифічні антитіла виявляють у ■1(1".. нипадків, при цьому кожний хворий має, як правило, якийсь окремий тип антитіл. Синтез цих антитіл — специфічна аутоімун-ім нілповідь за гуморальним типом, а не вторинна імунна відповідь, ні .і розвивається як реакція на антигени, що вивільнюються з шкодженихтканин. Ці антитіла дуже високої специфічності. Імунна ііппіоііідь також є селективною, тому що антитіла продукуються лише їм і ікрсмих підтипів аміноацилсинтетаз (5 з 20). Антитіла з’являються и.і рамній стадії хвороби, до виражених ознак м’язової патології. Іі.іішірогідніша причина аутоімунізації в хворих з ІЗМ — гіпотеза перехресної реактивності, а саме: молекулярної мімікрії з іще ікни пс ію не ідентифікованими інфекційними антигенами. Щодо

Таблиця 43. Спектр антитіл приІЗМ(Є.Л. Насонов іспівавт., 1997; в авторській модифікації)

Число

Антитіла

визна

чення,

%

HLA

Клінічне значення

І. Антитіла

до аміноацилсинтетаз

Анти-Jo-1

20

DR3

DRw52

DQA1*0501

Антисиитетазний синдром: гострий, тяжкий міозит, інтерстиційне ураження легенів, синдром Рейно, гарячка, рука механіка, часті загострення на тлі зниження дози ГКС та неповна відповідь на ГКС, початок хвороби частіше взимку; ПМ> ДМ; несприятливий прогноз (5-річна виживаність — 70%)

Анти-РЬ-7

3

ч

ПМ > ДМ

Анти-PL-12

3

и

ПМ > ДМ

Анти-OJ

2

_а_

ПМ >ДМ

Анти-EJ

2

_«_

ПМ >ДМ

II. Неантисинтетазні цитоплазматичні антитіла

Анти-SRP

3

DR5 DRw52 DQA1*0301

Дуже гострий початок, сильна м’язова слабкість, серцебиття, ураження серця; погана відповідь на ГКС; часті загострення; ПМ; початок частіше восени

Анти-KJ

1

DRw52

ПМ з інтерстиційним ураженням легенін; синдром Рейно

Анти-Fer

1

DR4

Міозит

Анти-Mas

1

DR53

ПМ; алкогольний рабдоміоліз

III. Антиядериі антитіла

Анти-Мі-2

8

DR7 DRw53

Класичний гострий ДМ; гарна відповідь на ГКС; може переметувати висип, що потребує цитотоксичної терапії

Анти-РМ

(Scl)

2-24

DR3

Перехресний синдром ПМ-СЗСТ (24 %); ПМ чи ДМ (5 %); ССД (2 %); інші перехресні синдроми (4 %)

Анти-

56kDa

87

При всіх типах ІЗМ

473

Закінчення табл. 43

Антитіла

Число

визна

чення,

%

HLA

Клінічне значення

IV. Міозитнеспецифічні антитіла

Анти -K.U

?

Перехресний синдром ПМ—ССД; СЧВ; первинна легенева гіпертензія

Днти-

UIRNP

12

Перехресний синдром

Анти-

II2RNP

3

Перехресний синдром ПМ—ССД

Днти-

Ro/SSA

10

Перехресний синдром, ПМ—синдром Шегрена

Днти-1 ii/SSB

5

V.

Перехресний синдром, ПМ—синдром Шегрена

нші антитіла

Діним’я-

іініі

ІМІІПИН,

міоглобін)

80-90

Неспецифічні

ДІІФ

25-70

Неспецифічні

Діііитирео-і побулій

6-10

Неспецифічні

І*іИМІІТО’щ-1 III и

<|шмор

4-8

Неспецифічні

їм шнніх, то є дані відносно спільних епітопів у пікорнавірусів, іі мкнх білків вірусу енцефаломієліту та гістидил-тРНК. Можливе іпкож утворення аміноацилсинтетазами спільно з вірусними тРНК імуногенних комплексів. Згідно з гіпотезою Piotz, а також Oldstone 11’і‘Ж), аутоантитіла можуть бути антиідіотипічними антитілами до п н і и вірусних антитіл. Антисинтетазні антитіла можуть безпосередньо і цім ід жувати скелетні м’язи, оскільки деякі антигени, проти яких їм>іні спрямовані, експонуються на сарколемі м’язових клітин. У і пропащі крові хворих також виявляють до 3 різновидів антитіл до тими міоцитів: фламіну, міозину, а-актиніну, актину, тропоміозину

474

та міозину легких ланцюгів. При запальних міопатіях наявний також значний дефіцит цитохрому С-оксидази.

Незважаючи на спільну аутоімунну природу пошкоджень при Д М та ПМ, між ними є суттєві розбіжності щодо домінування окремих типів імунопатологічних реакцій (мал. 49). Так, у периферійній циркуляції при ДМ підвищуються також рівні СЗЬ, С4Ь, С5Ь-9 (МАК), збільшується споживання СЗ-компонента комплементу. МАК і.і ЦІК з СЗЬ NEO-фрагментом відкладаються у капілярах ендомі йю. призводячи до ішемії та некрозу м’язів, перифасцикулярної атрофії Це відображає II цитотоксичний тип реагування. При ПМ ушкоджеи ня починається за клітинним IVтипом під впливом сенсибілізованих точно невідомим антигеном С08+-клітин та макрофагів, у контеке 11 гіперекспресованих — сарколеми молекул ГКС І класу. Наявній і. конкретного антигену підтверджується перебуванням Val-, Vb(> . УЬ15-рецепторів на Т-клітинах. Ці клітини мають фенотип акти вованих HLA-DR+, HLA-DP+ (28%), HLA-DQ+ у значно меііііий кількості, а також клітин пам’яті CD45RO+. Аналіз Т-клітинпич рецепторів показав їхню олігоклоновість. При цьому у хворих на 11М переважали CD8+, при ДМ — CD4+— і СІ)22+-клітини. Ще одним новим маркером активності клітинної імунної відповіді є неоптерин, який синтезується моноцитами/макрофагами в процесі імунної відповіді і значно меншою мірою — судинним ендотелієм. Основі інм стимулом для утворення неоптерину є у-ІНФ, який синтезукп І. активовані Thl. Ураження м’язів при ПМ пов’язане з цитотоксичною дією СБ8+-клітин як за рахунок некрозу (екзоцитоз перфорину і

ДМ

І

Активація лімфоцитів

ПМ

і

Активація лімфоцитів

тшвг

Продукція антитіл, утворення ЦІК Активні цитотоксичні СІ )Х 1,

Мал. 49. Розбіжності в імунопатогенезі дерматоміозиту та поліміозитів

Iі .] ІЛ 25. АУТОІМУННІ ЗАХВОРЮВАННЯ

475

111, и іул), так і апоптозу (TLA-протеїн та гранзим В). У запальному інфільтраті м’язові клітини експресують багато поверхневих маркерів, н кі н нормі відсутні. Це молекули HLA класу І, протеїни теплового шику, молекули адгезії та маркери апоптозу. У результаті вивчення мркерів апоптозу на м’язових і запальних клітинах встановили, що іі|іолііоптотичний FasL (CD95/apol) експресують до 50% клітин,

11 і .симально — при ДМ, потім при міозиті із включеннями і рідше — мри ПМ. Fas+-KniTHHH експресують також молекули адгезії. Але ■і і вважливішою є коекспресія антиапоптотичного bcl-2 із частотою ні 100% при міозиті з включеннями та до 76% при ПМ і 63% при ІМ, що свідчить про достатній захист від апоптозу. При обох і ііііах міозиту — збільшена експресія в м’язах молекул адгезії ІСАМ-1, V( ЛМ-1, а також лейкоцитарного функціонального антигену LFA-1 ні пізньої молекули адгезії VLA-4, різних підвидів NO-синтаз, що in иіоляє лейкоцитам активно проникати до ендотелію та м’язових ■«. ні і ин і зумовлювати їх ушкодження. Закономірно за даними in іііі м периферійній крові при ДМ має місце СОЗ+-лімфопенія, н’илі.шення кількості СВ20+-клітин, при ПМ та ДМ — зменшення іч іі.кості С08+-клітин з одночасним посиленням експресії Т-лім-фі щитами активаційних маркерів (Ia/DR, CD25+). Дослідження і пек гра цитокінів показало, що з активністю захворювання при ні іч ІЗМ корелює рівень ІЛ-1а, ІЛ-2 та його розчинних рецепторів (мри ДМ — більше в мікросудинному руслі, а при ПМ — у м’язах).

І ‘і’ іииток склеротичних процесів також спричинює підвищений вміст ирофібротичних цитокінів — ТФР-Р,_3.

11 ідсумовуючи вищесказане, можна зробити висновок, що ДМ — шіпроба з переважним ураженням мікроциркуляторного русла і ширим ним залученням м’язів до імунопатологічного процесу, а при ІІМ ушкодження м’язів є первинним.

Клінічна картина. Початок захворювання здебільшого повільний, і поступовим прогресуванням слабкості в проксимальних м’язах кінцівок, без значного схуднення хворого та болю у м’язах. Але в дітей щ підлітків початок захворювання може бути бурхливим, з гарячкою пі швидким прогресуванням ушкодження м’язів. Провідною ознакою

I їм < симетрична слабкість проксимальних груп м’язів верхніх та иіімііх кінцівок, а також тих, що беруть участь у згинанні шиї.

II мучення до процесу м’язів обличчя й очей нехарактерне. Ураження шкіри — більш характерна ознака ДМ. Це може бути еритематозний ж и і к-ліотропний висип на вилицях, верхніх повіках, крилах носа. На Шиї.мі пізніх стадіях захворювання відбувається атрофія ушкоджених ■і’німок шкіри. Ураження суглобів іноді передує розвитку патології з пні v м’язів, має симетричний характер, подібне до ураження суглобів

при РА. Частіше ушкоджуються дрібні суглоби кисті, рідше ліктьош, плечові та колінні. Дефігурація суглобів переважно відсутня, але часі о відзначають набряк, почервоніння шкіри, болючість при пальпації Ерозії розвиваються рідко. До тяжких проявів міопатій відносяи. ураження легенів у вигляді дифузного альвеоліту або інтерстиційної о фіброзу зі швидким прогресуванням та розвитком тяжкої дихальної недостатності. Ураження серця здебільшого перебігає безсимптомно Найчастіші прояви — порушення ритму серця, міокардит з можливії м розвитком серцевої недостатності. Нечастими проявами міоііатім ■ синдром Рейно й ушкодження нирок.

Імунодіагностика включає визначення наявності міозитспеїш фічних антитіл та їхнього рівня (ІФА, імунофлюоресценція, імуио блотинг), встановлення рівня активності імунозапального процесу ш рівнем основних цитокінів, імуногістохімічне уточнення характеру ушкодження м’язів.

Лікування. Основною групою препаратів залишаються І К< короткої дії як єдині препарати, чию ефективність доведемо шляхом контрольованих досліджень. ГКС здатні знижувати рівень проникнення С08+-клітин у м’язи, індукцію клітинами антигенів ГКС І класу. Повну або часткову відповідь на ГКС вдається отри ми і м у 75—90% випадків за умов достатньої дози та призначення в ранні терміни захворювання. Стандартна рекомендація — добова доти 1 мг/кг, дрібними дозами в перші 2—3 тиж з послідовним переходом на всю дозу в ранковий час. Поліпшення стану хворих з ПМ/ДМ у результаті терапії ГКС відбувається дуже повільно, у середньому мере і 2—3 міс, але відсутність найменшого покращення впродовж місиин < підставою для поступового збільшення добової дози (на 0,25 мг/кі їм добу за місяць). Зменшують дозу не раніше ніж через 6 тиж лікуваммм і дуже повільно (5 мг за перший місяць до 20 мг на добу, потім по 2,5 мгдо 10 мг на добу, потім по 1—2 мгна місяць). У разі загострої мін захворювання дозу ГКС необхідно негайно збільшити до вихідної Загальна тривалість гормонотерапії в середньому — 2—3 роки Пульстерапія малоефективна, її рідко використовують. Цитостаї мчні препарати як монотерапію при ІЗМ не призначають, основна їх роді, збереження та підтримання ефекту стероїдів. Найпопулярнішіїмм ■ азатіоприн (імуран) та метотрексат, циклоспорин А, значно рідин1 застосовують циклофосфамід, хлорбутин. Усі препарати признач , по 11-переважно при резистентних до ГКС формах або за необхідної її знизити дозу останніх. Азатіоприн призначають у дозі 2—3 мг/кі ми добу, ефект відзначено у третини хворих, резистентних до ГКС. II стероїдзберігальний ефект — у 50% випадків. Тривалість терапії ь 9 міс, підгримувальнадоза — 50 мг на добу. Метотрексат рекомсіїлуюіі.

477

починати з 7,5 мг на тиждень і доводять до 20—30 мг, але загальна доза не повинна перевищувати 1,5 г (кумулятивна доза). Новий напрямок у терапії пов’язаний з використанням циклоспорину А завдяки його можливості безпосередньо впливати на імунопатологічний процес мри ІЗМ. Доза — 5 мг/кг на добу, підтримувальна — 2—2,5 мг/кг. ( ‘ також повідомлення про успішне використання макролідного шітибіотика FK-506, подібного за механізмом дії до циклоспорину А Доведено, що ГКС та циклоспорин А здатні пригнічувати не інше некротичні, а й апоптотичні процеси в ушкоджених м’язах. Лнтималярійні препарати серйозного значення в терапії не мають. І Іа сьогодні перспективним є внутрішньовенне введення великих доз імуноглобуліну (сандоглобуліну) за двома схемами: 1 г/кг — 2 доби або 0,5 г/кг — 4 доби, курси протягом 3—4 міс. Швидке покращення клінічних та імунологічних показників спостерігають у хворих на ЇМ, на відміну від хворих із міозитом з включеннями. Ефективність проведення плазмаферезу та інших екстракорпоральних процедур суперечлива.

Клінічна імунологія та алергологія: Підручник Г.М. Драннік