РОЗДІЛ 11. ІМУННА СИСТЕМА СЛИЗОВИХ ОБОЛОНОК

Відомо, що в продуктах, які ми споживаємо, у воді та повітрі міститься велика кількість різного роду екзогенних бактерій, що в разі проникнення в організм можуть спричинити різні захворювання. Першим бар’єром, що приймає на себе основний удар під час контакту з цими мікроорганізмами, є поверхня слизових оболонок нашого організму: ока (кон’юнктива), порожнини носа, дихальних шляхів, травного тракту, сечовивідних шляхів і статевих органів.

Існує велика кількість неспецифічних і специфічних механізмів, які беруть участь у запобіганні розвитку захворювання. Неспецифічні фактори захисту вмикають механізми, що впливають на ріст мікроорганізмів або їх здатність прикріплюватися до поверхні епітелію і проникати крізь нього в організм. Слина, шлунковий сік (кислотність), жовч, слиз, перистальтика кишок — усе це належить до неспецифічних факторів, що допомагають підтримувати гомеостаз організму.

Головним специфічним механізмом для захисту зазначених поверхонь слизових оболонок є продукція антигенспецифічного секреторного IgA. Ці антитіла локалізовані переважно вздовж поверхні слизових оболонок і на ній і практично не представлені в сироватці крові. Оптимальна стимуляція продукції секреторного IgA вимагає іншого шляху імунізації, інших доз антигену, інших ад’ювантів, які відрізняються від добре відомих і високоефективних, що використовують при системній імунізації. В результаті парентерального введення антигенів розвивається сильна імунна відповідь у вигляді продукції IgG і IgM, які визначаються в сироватці крові, — системний імунітет. Однак при цьому фактично дуже мало або майже не продукується секреторний IgA. Отже, хоча парентеральне введення антигену є ефективним для індукції потенційної протективної системної імунної відповіді у вигляді продукції IgG, однак воно неефективне для індукції вироблення на поверхні слизових оболонок секреторного IgA проти такого антигену.

Імунна система слизових оболонок формує захисний бар’єр, що охороняє макроорганізм від хвороботворного впливу різної патогенної й умовно-патогенної мікрофлори. Захисні механізми на рівні слизових оболонок активізуються під час розвитку мінімальних запальних реакцій і, як правило, не супроводжуються ушкодженням

тканин, чому сприяє й та обставина, що IgA не активує систему комплементу. Слизові оболонки мають загальну поверхню більше ніж 400 м2 (тоді як шкіра — 1,8 м2), а їх імунну систему можна умовно поділити на дві ділянки: індуктивну й ефекторну.

В індуктивній ділянці відбуваються процеси імунологічного розпізнавання, презентації антигену і формується невелика популяція антигенспецифічних лімфоїдних клітин.

В ефекторній ділянці продукується секреторний IgA (slgA) і накопичуються ефекторні Т-лімфоцити, шо забезпечують клітинно-опосередковані форми захисту поверхні слизових оболонок.

Більшість антигенів потрапляють до організму інгаляційним шляхом і через травний тракт, де і відбувається їх первинний контакт із лімфоретикулярною тканиною цих органів. Лімфоретикулярна тканина бронхів і кишок становить значну частину всієї імунної системи слизових оболонок. Антигенна стимуляція, незалежно від того де вона відбулася — у кишках чи в бронхах, призводить до наступної дисемінації антигенспецифічних В- і Т-лімфоцитів в усі ефекторні ділянки слизових оболонок, включаючи шлунок, кишки, дихальні і сечовивідні шляхи, статеві органи, а також різні секреторні залози.

ЛІМФОЇДНА ТКАНИНА,
АСОЦІЙОВАНА ЗІ ШЛУНКОМ І КИШКАМИ

Як уже згадувалося, усі поверхні слизових оболонок захищені секреторним IgA. У цьому розділі розглядають імунну систему шлунка і кишок як найбільш вивчену. Вона одержала назву лімфоїдиої тканини, асоційованої зі шлунком і кишками (GALT — gut associated lymphoid tissue).

Виділяють також лімфоїдну тканину, асоційовану з бронхами (BALT), лімфоїдну тканину, асоційовану зі шкірою (SALT), тощо.

GALT — це організована лімфоїдна тканина, розташована по поверхні шлунка і кишок (у власній пластинці), шо об’єднує ізольовані лімфо’ідні фолікули і згруповані (пейєрові бляшки), лімфоїдну тканину червоподібного відростка, мигдалики і брижові лімфатичні вузли.

Слизова оболонка кишок включає поверхневий епітелій, що підтримує шар сполучної тканини — власну пластинку (lamina propria) і тонкий м’язовий шар — м’язову пластинку, розташовану на поверхні підслизового прошарку (мал. 7).

Нижче від підслизового прошарку розташована м’язова оболонка, шо складається з циркулярних (внутрішніх) і поздовжніх (зовнішніх)

Епітелій

Власна

пластинка

судинної

оболонки

Іт^пітеліальні т.Лімфоцігги

у,- 6 ,-Т-л і м фо цити т

О— В-Лімфоцити

M-Клітини Ділянка купола

Згрупований лімфоїдний фолікул (пейєрова бляшка)

М’язова пластинка слизової оболонки

Підслизовий прошарок

М ’язова оболонка

Серозна оболонка

Мал. 7. Будова слизової оболонки тонкої кишки і лімфоїдного фолікула

м’язових волокон. І, нарешті, останній тонкий шар — серозна оболонка.

У слизовій оболонці є багато дрібних лімфоїдних фолікулів (див. мал. 7), що містять головним чином В-лімфоцити з деякою кількістю Т-лімфоцитів-хелперів і Т-лімфоцитів-супресорів. Найбільшу кількість таких зібраних докупи лімфоїдних фолікулів виявлено в тонкій кишці. Ці фолікули одержали назву згрупованих (пейєрових бляшок; див. мал. 7) і анатомічно їх можна умовно поділити на три основні зони: купол, В-клітинну і Т-клітинну зони.

Зону купола презентовано лімфоцитами, макрофагами і невеликою кількістю плазматичних клітин. Цю зону вистелено унікальними епітеліальними утвореннями, названими фолікуласоційованим епітелієм, або мікроскладчастими клітинами (М-клітинами; мал. 7, 8), що мають короткі мікроворсинки, невеликі цитоплазматичні відростки і незначну кількість лізосом. M-Клітини відповідальні за поглинання

Мікроскладки Мікроворсинки

Захоплення

антигену

лімфоцитом

Антиген

Міграція лімфоцита

Прикріплення антигену

Піноцитоз антигену М-клітинами

Транспорт за допомогою везикул

Вивільнення

антигену в

позаклітинний

простір

Мал. 8. Схематичне зображення транспорту антигену за допомогою М-клітин з просвіту кишок у позаклітинний простір, де його захоплюють АПК і Т-лімфоцити (Owen, 1977)

антигену з просвіту кишок і транспорт усередину лімфоїдного фолікула (див, мал. 8).

В-Клітинна зона згрупованого лімфоїдного фолікула розташована під куполом і містить велику кількість В-клітин, попередників продуцентів IgA.

Т-Клітинна зона містить усі основні субпопуляції Т-лімфоцитів.

Доставлений М-клітинами в лімфоїдний фолікул (зона купола) антиген вивільнюється, захоплюється АПК, перетравлюється і презентується Т-лімфоцитам, у результаті чого відбувається розпізнавання антигену. В-Лімфоцити, що несуть поверхневий IgM, переключаються на синтез IgA.

Усі типи імунокомпетентних клітин, включаючи СЮ4+-Т-клітини (хелпери), CD8+-цитотоксичні Т-лімфоцити, sIgA+ В-клітини й АЛК (В-клітини, дендритні клітини і макрофаги), присутні в індуктивній ділянці імунної системи слизових оболонок і забезпечують тим самим розвиток імунної відповіді на початкових її етапах. Мігруючи в ефекторні зони, насамперед у власну пластинку слизових оболонок, антигенспецифічні Т- і В-лімфоцити є джерелом нагромадження ефекторних клітин, що в наступному забезпечують клітинні і гуморальні форми імунної відповіді в ефекторній ділянці імунної системи слизових оболонок.

Червоподібний відросток також містить лімфоїдні фолікули, вкриті М-клітинами. Вважають, що мигдалики й аденоїди теж є частиною організованої лімфоїдної тканини (GALT), хоча їх роль в індукції секреторної імунної відповіді ще й досі не з’ясована.

У хворих, котрим було зроблено тонзилектомію, рівень сироваткового IgA істотно нижчий, ніж у тих, кому цю операцію не проводили. Це є підтвердженням інтегральної ролі мигдаликів у гомеостазі IgA. Брижові лімфатичні вузли — також частина GALT і містять головним чином В-лімфоцити, що є клітинами—попередниками продуцентів IgA. У них здійснюється розпізнавання антигенів, поглинених у просвіті кишок.

Лімфоїдні клітини слизової оболонки, їх функція. У межах власної пластинки слизової оболонки розташовані головним чином плазматичні клітини. Більшість цих клітин, які виявляють у новонароджених, містять IgM із невеликою кількістю IgG або IgA. Після того як індивідуум стає здатним реагувати на антигени навколишнього середовища (це відбувається приблизно до дворічного віку), у власній пластинці в основному виявляють плазматичні клітини, що містять IgA. Таку саму картину спостерігають і в дорослих. Відомо, що кишкова мікрофлора є дуже важливим фактором, який стимулює продукцію плазматичними клітинами IgA. Це підтверджено зниженим вмістом плазматичних клітин у власній пластинці у тварин, яких вирощували в безмікробному середовищі.

Лімфоцити в слизовій оболонці виконують спеціалізовані функції і локалізуються в специфічних ділянках. У межах епітеліального шару вони розміщені між епітеліальними клітинами і одержали назву інтраепітеліальних лімфоцитів (ІЕЛ; за деякими авторами — інтер-епітеліальні).

ІЕЛ фенотипово й функціонально відрізняються від Т-лімфоцитів периферійної крові. Майже всі ІЕЛ мають на своїй поверхні антиген-1 лімфоцитів слизових оболонок людини (HML-1 — human mucosal

112

lymphocyte antigen 1), якого немає на Т-лімфоцитах периферійної крові. Серед ІЕЛ більшість клітин (75%) має С08-маркер і тільки 6% — СЕ)4-маркер. Частина ІЕЛ належить до у-, ст-Т-лімфоцитів (С04-С08-Т-лімфоцити).

У власній пластинці слизової оболонки, крім плазматичних клітин і Т-лімфоцитів, виявлено також В-лімфоцити, ПК-клітини, тканинні базофіли і макрофаги. Кількість Т-клітин у 4 рази більша, ніж В-клітин. Серед Т-клітин власної пластинки, на противагу інтраепітеліальним, 80% мають фенотип Т-хелперів (CD4) і тільки 20%—фенотип Т-кілерів (CD8). Слід зазначити, що ролі ІЕЛ, які несуть розпізнавальний у-, о-Т-клітинний рецептор, як «сторожових» клітин, розташованих у зоні слизових оболонок, сьогодні приділяють велику увагу. Крім інтраепітеліальних у-, ст-Т-лімфоцитів CD8+ у слизових оболонках є також інтраепітеліальні В-лімфоцити, але вони розташовуються в основному в межах тих ділянок, де найчастіше присутні М-клітини.

Лімфоцити, розташовані у власній пластинці слизових оболонок, за функціональними особливостями подібні до лімфоцитів периферійної крові.

1. Ті й інші виконують як стимулювальну, так і супресивну функцію під час синтезу імуноглобулінів.

2. Лімфоцити тієї й іншої локалізації можуть реалізовувати цитотоксичну активність.

3. На поверхні лімфоцитів, розташованих у власній пластинці і в периферійній крові, є однакові структури і майже в тих самих пропорціях. Так, співвідношення CD4+— і С08+-Т-лімфоцитів для клітин обох типів становить 2:1. Однак не можна сказати, що це ті самі клітини, оскільки лімфоцити периферійної крові мають кілька фенотипових поверхневих ознак, що відрізняють їх від лімфоцитів власної пластинки. Наприклад, функціональна відмінність Т-лімфоцитів-хелперів власної пластинки від Т-лімфоцитів-хелпе-рів периферійної крові полягає в тому, що тільки перші можуть допомагати В-лімфоцитам слизових оболонок у їх продукції секреторного IgA; Т-лімфоцити-хелпери периферійної крові такої здатності не мають.

Слизова оболонка кишок у нормі містить активовані макрофаги, які відрізняються від моноцитів сироватки крові насамперед високим ступенем активації фагоцитозу і кілінгової здатності. Дотепер не встановлено, з чим це пов’язано: з великою кількістю інфекційних агентів у кишках чи з лімфокінами, продукованими лімфоїдною популяцією в межах власної пластинки. Дійсно,

присутність мікроорганізмів і їх продуктів може посилювати вивільнення лімфокінів лімфоїдними клітинами слизової оболонки. Найважливішими функціями макрофагів власної пластинки є презентація антигенів і продукція цитокінів у цій ділянці.

Що стосується еозинофілів, то їх найчастіше виявляють у власній пластинці тонкої кишки, вони відіграють важливу роль у захисті макроорганізму від мікроорганізмів, особливо паразитів. Кількість нейтрофілів (нейтрофільних гранулоцитів) у кишках у нормі невелика і значно збільшується в епітеліальному шарі тільки в період гострої запальної відповіді.

Тканинні базофіли (гладенькі клітини) присутні головним чином у підслизовому прошарку, але їх можуть виявляти в невеликій кількості й у власній пластинці. Ці клітини містять рецептори до IgE і здатні визволяти свої гранули після стимуляції специфічним антигеном. Таким чином, вивільнення гранул із тканинних базофілів асоціюється з алергійними захворюваннями або з наявністю в організмі паразитів.

До найважливіших клітинних елементів слизових оболонок відносять ПК-клітини, шо забезпечують противірусний захист.

Процесинг антигену в GALT. У стимуляції імунної відповіді слизових оболонок беруть участь мікробні антигени (більшою мірою) і харчові. Зазначені антигени, які містяться в просвіті шлунка і кишок, поглинаються спеціалізованими поверхневими епітеліальними клітинами (М-клітинами), шо вкривають поодинокі (солітарні) і згруповані лімфоїдні фолікули (див. мал. 7, 8). Як уже згадувалося, М-клітини формують тонкий мембранний бар’єр, який відокремлює слизову оболонку від просвіту кишок. Під час вивчення безмікробних гиарин виявилося, що в них кількість М-клітин на поверхні лімфоїд-ної тканини кишок була порівняно невеликою. Водночас після відновлення кишкової мікрофлори в таких тварин спостерігали ібільшення кількості як лімфоїдних фолікулів, так і спеціалізованих М-клітин.

Після захоплення антигенів у просвіті кишок М-клітинами формуються везикули (див. мал. 8), доставлені до місця розташування В-клітин. Ці клітини в лімфоїдному фолікулі здійснюють ироцесування антигену з наступною стимуляцією імунної відповіді слизових оболонок. Здатність М-клітин поглинати антигени з просвіту кишок може бути двоякою, тобто, як позитивною, так і негативною. 1 одного боку, після поглинання антигену і його процесування М-клітини стимулюють розвиток секреторної імунної відповіді, а і іншого деякі мікробні агенти можуть протягом тривалого часу

Г в 17*5

переживати і проліферувати в М-клітинах, що їх поглинули. Так, наприклад, ротавірус може проліферувати після поглинання його М-клітинами. Доведена також здатність шигел проліферувати в цих клітинах і призводити до розвитку фокальних виразок переважно в межах лімфоїдних фолікулів.

МІГРАЦІЯ ЛІМФОЦИТІВ У ПЕРІОД РОЗВИТКУ ІМУННОЇ ВІДПОВІДІ В ДІЛЯНЦІ СЛИЗОВИХ ОБОЛОНОК

Антиген, потрапивши в GALT, антиген контактує з В-лімфоцитом, що є специфічним попередником плазматичної клітини — продуцента секреторного IgA, і різними імунорегулятор-ними Т-лімфоцитами. Такі В-лімфоцити розташовані переважно в згрупованих лімфоїдних фолікулах (пейєрових бляшках), брижових лімфатичних вузлах і червоподібному відростку. Незважаючи на те що такі В-лімфоцити перебувають у межах GALT, вони експресують на своїй поверхні як антигенрозпізнавальний рецептор IgM. Таким чином, на поверхні В-лімфоцитів, які є попередниками плазматичних клітин, що продукують секреторний IgA, як антигенрозпізнавальний рецептор присутній IgM.

В-Лімфоцити до їх дозрівання і перетворення на плазматичні клітини, що продукують секреторний IgA, повинні пройти кілька диференціювальних стадій. У цьому їм допомагають Т-клітини, що секретують фактори, які опосередковують переключення продукції ізотипів від IgM до IgA. Після того як на поверхні В-лімфоцита відбудеться переключення ізотопу імуноглобуліну і з’явиться IgA, настає клональна експансія, або проліферація таких клітин, їх дозрівання і наступне перетворення на плазматичні клітини, що продукують IgA. Цей етап також відбувається за участю специфічних Т-лімфоцитів (підкреслимо ще раз, що плазматичні клітини продукують не секреторний IgA, а просто IgA. Далі буде зрозуміло, як IgA, продукований плазматичними клітинами у власній пластинці, перетворюється на секреторний IgA).

На сьогодні доведено, що в процесах проліферації і дозрівання В-лімфоцитів, які продукують IgA, беруть участь Th2. Ще раз підкреслимо, що для диференціювання і дозрівання В-лімфоцитів до клітин, які продукують IgA, необхідні Th2 і цитокіни, продуковані ними.

Цитокіни, що беруть участь у регуляції синтезу IgA, можна умовно поділити на дві групи: 1) ті, що впливають на переключення синтезу

з IgM-ізотипу на IgA-ізотип; 2) ті, які впливають на термінальні фази диференціювання sIgA+B-клітин у плазматичні клітини, шо секретують IgA.

Установлено, що ТФР-р сприяє переключенню синтезу імуно-глобулінів В-клітинами селезінки мишей, активованих ЛПС, із IgM-ізотипу на IgA-ізотип. В умовах in vivo ТФР-р сприяє переключенню синтезу В-клітин на ізотип IgA тільки в лімфоїдній тканині слизових оболонок і практично не впливає на регуляцію синтезу IgA в системних лімфоїдних органах.

ІЛ-5 і ІЛ-6 активують процеси термінальної фази диференціювання В-клітин в IgA — плазматичні клітини, і посилюють секрецію IgA.

Водночас продукція і транспорт IgA є досить складними процесами, регуляція яких залежить не лише від цитокінів, продукованих Т-клітинами. Наприклад, кишкова мікрофлора чинить значний вплив на фенотип, експресуючись В-клітинами кишок. Встановлено, що спектр і динаміка продукованих цитокінів багато в чому визначаються дозою антигену в разі пероральної імунізації. ІЛ-4 відіграє більш загальну роль в ініціації розвитку В-клітин і в посиленні експресії антигенів гістосумісності класу II на їх поверхні.

Дозрілі, підготовлені до продукції IgA В-лімфоцити залишають GALT і потрапляють у системну циркуляцію через лімфатичні дренажні шляхи (судини) і грудну лімфатичну протоку і, мігруючи, — у селезінку. Із селезінки вони розселяються у власну пластинку слизових оболонок різних органів — слинних залоз, бронхів, сечовивідних шляхів і статевих органів, травного тракту, кон’юнктиву. І хоча В-лімфоцити, здатні продукувати IgA, розселяються в багато органів, але більша їх частина осідає на слизовій оболонці того органа, де відбулася сенсибілізація В-лімфоцитів.

Здатність В-лімфоцитів, які продукують IgA, розселятися в різні органи зі слизовими оболонками є способом озброєння великої кількості слизових поверхонь проти антигенів навколишнього середовища. Наприклад, поглинання через травний тракт такого антигену, як респіраторний вірус, із наступним формуванням секреторної IgA-відповіді слизової оболонки бронхів створює умови, ш яких організм буде захищеним ще до одержання патогенної дози нікого живого вірусу під час його вдихання. Це особливо важливо їли новонароджених зі слабким імунним захистом та з відносно невеликою кількістю плазматичних клітин у межах травного тракту. V цих умовах міграція В-лімфоцитів в усі слизові оболонки буде маги протективний ефект, захищаючи організм новонародженого піл великої кількості інфекційних агентів.

116

ТОЛЕРАНТНІСТЬ, ІНДУКОВАНА
ВВЕДЕННЯМ АНТИГЕНУ PER OS

Відомо, що іноді введення антигенів per os може зумовити супресію імунної відповіді проти введеного антигену. Цей феномен уперше було описано в 1911 р. Wells. Автор намагався імунізувати морську свинку, щоб зумовити в неї анафілактичну реакцію. З’ясувалося, що якщо свинці додавали до їжі цей самий антиген до імунізації, то анафілактична реакція в неї не розвивалася. Це було пов’язано з тим, що імунна відповідь на даний антиген не виникала. Таке пригнічення імунної відповіді можна було досягти як тваринними, так і рослинними антигенами. Однак якщо тварину було сенсибілізовано задовго до перорального введення антигену, пригнічення анафілактичної відповіді не відбувалося. У 1946 р. подібний феномен описав Chaes. Цей автор годував морську свинку препаратом під назвою 1-хлор-2,4-динітробензол до сенсибілізації її цим самим гаптеном. Було виявлено, що клітинно-опосередкований імунітет істотно супресувався за допомогою такого попереднього перорального згодовування гаптену. Виходячи із сучасних позицій імунології, результати цих ранніх спостережень пояснюють тим, що під час введення антигену per os активуються специфічні супресорні Т-лімфоцити в межах GALT, і саме ці Т-лімфоцити-супресори є відповідальними за зниження імунної відповіді на цей самий антиген, який намагаються ввести парентерально з метою спричинення імунної відповіді.

Таким чином, після перорального введення антигену формуються антигенспецифічні супресорні Т-клітини в межах GALT, що пригнічують здатність продукувати IgG, IgM і IgE або розвивати клітинну імунну відповідь після наступного введення відповідного антигену. Ці антигенспецифічні супресорні Т-клітини також мігрують із GALT подібно до міграції В-лімфоцитів. Так, наприклад, у згрупованих лімфатичних фолікулах (пейєрових бляшках) супресорні Т-клітини виявляють протягом перших 2—3 днів після поглинання антигену, у селезінці й інших системних лімфо’ідних органах — через З дні.

Проведені в останні роки клінічні дослідження показують, що цей феномен можна використати в клініці для досягнення толерантності при аутоімунних захворюваннях.

Так, наприклад, експериментальний аутоімунний енцефаломієліт, індукований шляхом парентеральної імунізації пацюків основним білком мієліну в поєднанні з повним ад’ювантом Фрейнда,

опосередкований тим, що під впливом такої імунізації в організмі з’являються аутореактивні Т-лімфоцити. Цікаво, що пероральне введення основного білка мієліну до або після індукції захворювання призводило до того, що клінічні і неврологічні ознаки захворювання було пригнічено. Нині проводять дослідження, спрямовані на вивчення можливості запобігання таким захворюванням, як цукровий діабет І типу за допомогою перорального введення антигену. Таким чином, ще раз підкреслимо, що індукція толерантності під час пероральної імунізації багато в чому залежить від дози антигену.

нами у власній пластинці відбувається в комбінації з невеликим поліпептидом, названим joined-ланцюгом (j-ланцюг), або сполучним ланцюгом (мал. 9). Крім того, IgA під дією таких плазматичних клітин секретується в димерній формі, тобто у вигляді двох молекул IgA, з’єднаних j-ланцюгом. Комплекс, що утворився, — димерний IgA в комбінації з j-ланцюгом — з’єднується з глікопротеїном, який має молекулярну масу 60 kD, — секреторним компонентом (СК). Цей

СЕКРЕЦІЯ ІМУНОГЛОБУЛІНА КЛАСУ А

Синтез антигенспецифічного IgA плазматичними кліти-

Епітєліальна

Просвіт кишки

СК + (IgA)2-J

клітина

СК + (IgA)2-J

СК СК СК СК СК

Плазматична клітина

t

(IgA)2-J

Власна пластинка слизової оболонки

Мал. 9. Схема утворення секреторного IgA (пояснення в тексті)

118

СК продуковано епітеліальними клітинами і розташований на їх базолатеральній поверхні. Продукція СК поверхневим епітелієм — це частина унікальної взаємодії лімфоїдних і епітеліальних клітин. Високогліколізований СК додає стабільності секреторному IgA і сприяє тому, що останній не піддається протеолітичному розпаду під дією ферментів, присутніх у просвіті кишок. Комплекс, що утворився (димерний IgA — j-ланцюг — СК), упакований у цитоплазматичні везикули, транспортовані до верхівкової частини епітелію, які потім з’являються над епітелієм, тобто вони транспортуються і визволяються на апікальній частині епітелію. Специфічну взаємодію СК на базолатеральній поверхні епітеліальних клітин із IgA опосередковано СН2- і СНЗ-доменами Fc-фрагмента важких ланцюгів IgA.

IgM транспортовано подібно до секреторного IgA. СК присутній на базолатеральній поверхні епітеліальних клітин і зв’язується з IgM, після чого IgM транспортується і визволяється або секретується в просвіт кишок.

У хворих із дефіцитом IgA спостерігають компенсаторне збільшення плазматичних клітин, які містять IgM, у власній пластинці. Це деякою мірою пояснює, чому в більшості IgA-дефіцитних хворих (що є найбільш природженою патологією, частота якої 1 на 700; див. відповідний розділ з первинних імунодефіцитів) слизові оболонки не інфіковані. Водночас у них часто спостерігають алергійні реакції. Якщо ж дефіцит IgA поєднається з дефіцитом субкласів IgG (наприклад IgG2), то це призведе до розвитку частих інфекційних захворювань.

Деякі протеолітичні бактеріальні ферменти здатні руйнувати секреторний IgA. Так, патогенні штами менінгококів (наприклад Neisseria meningitidis) і гонококів (Neisseria gonorrhoeae) продукують такі ферменти, тоді як непатогенні — ні.

ТРАНСПОРТ СЕКРЕТОРНОГО ІМУНОГЛОБУЛІНУ КЛАСУ А

Деяка кількість димерного IgA транспортується в системну циркуляцію і може з’єднуватися із СК, присутнім на цитоплазматичній мембрані гепатоцитів або на епітелії жовчовивідних шляхів. Такі комплекси IgA і СК потрапляють у жовч і транспортуються жовчними протоками для остаточної евакуації в тонку кишку. Гепатоцити людини мають так званий асіалоглікопротеїновий рецептор, що може зв’язувати IgA або комплекс, який складається з IgA й антигену, і транспортувати цей комплекс. У хворих з обструкцією жовчовивідних шляхів рівень секреторного IgA у верхній частині тонкої кишки знижується приблизно в 10 разів.

ФУНКЦІОНАЛЬНЕ ЗНАЧЕННЯ СЕКРЕТОРНОГО ІМУНОГЛОБУЛІНУ КЛАСУ А

Полімерний секреторний IgA (slgA) здатний більш ефективно нейтралізувати віруси, бактеріальні токсини, ферменти й аглютинувати бактерії порівняно з мономерною сироватковою формою IgA. slgA виявляє активність у біологічних середовищах із високим вмістом протеолітичних ферментів. Резистентність slgA до дії протеолітичних ферментів зумовлена СК.

Виняткова важливість slgA-антитіл у противірусному захисті зумовлена їх присутністю в місцях первинного контакту вірусу з епітеліальними клітинами слизових оболонок організму хазяїна. Антитіла ізотипу IgA здатні розпізнавати ті самі епітопи глікопротеїнів, що й IgG-антитіла.

slgA-Антитіла можуть частково блокувати процеси адгезії вірусних частинок до епітеліальних клітин слизових оболонок, а у високих концентраціях блокують прикріплення вірусу до клітинної стінки. У той самий час низькі концентрації полімерних IgA-антитіл інгібують внутрішньоклітинну реплікацію вірусу, не чинячи при цьому помітного впливу на його адгезивні властивості.

На сьогодні доведено, що slgA-антитіла блокують адгезію до епітеліальних клітин слизових оболонок не тільки вірусних, але і бактеріальних мікроорганізмів. Цей механізм не є суворо специфічним. Так, термінальна ділянка важкого манозавмісного ланцюга молекули IgA здатна розпізнавати манозаспецифічні лектини на фімбріях І типу. Ці взаємодії забезпечують протиадгезивний ефект IgA стосовно широкого спектра бактерій і не залежать від специфічності молекули IgA. Ефект slgA in vivo може залежати від низки інших факторів, у тому числі від антибактеріальних субстанцій зовнішньої секреції, таких як лактоферин, лактопероксидаза, лізоцим, а також від стану нормальної мікрофлори, яка колонізує поверхню слизових оболонок.

slgA-Антитіла здатні взаємодіяти з клітинами, що експресують рецептори до Fc-фрагмента IgA, посилюючи антибактеріальну активність фагоцитів, лімфоцитів в імунній системі слизових оболонок і в периферійних лімфоїдних органах у реакції АЗКОЦ. У результаті цієї взаємодії індукується виражений цитотоксичний ефект відносно низки патогенних бактерій, зокрема шигел, сальмонел.

Таким чином, основна роль секреторного IgA полягає в його здатності зв’язувати антигени, наявні в просвіті кишок, і в такий спосіб запобігати їх проникненню в організм. Тут мова йде про харчові антигени або алергени, потрапляння яких в організм може

120

призводити до його сенсибілізації і наступного розвитку алергійних реакцій, а також про інфекційних агентів, що, пройшовши крізь епітеліальний бар’єр, можуть спричинити розвиток інфекційного захворювання. Основне завдання секреторного IgA — зв’язати ці антигени і не дозволити їм проникнути в організм.

у-, о-Т-ЛІМФОЦИТИ

Говорячи про Т-лімфоцити, ми традиційно маємо на увазі Т-лімфоцити, у яких антигенрозпізнавальний рецептор має а- і р-ланцюги. Це так звані а- і р-Т-лімфоцити: саме їх ми визначаємо в периферійній крові. Вони можуть бути Т-хелперами (CD4+) і Т-кілерами (CD8+). Розпізнавання чужорідного антигену здійснюється ними в поєднанні з власними молекулами гістосуміс-ності класу І і II. Тим часом існує ще одна популяція Т-лімфоцитів, антигенрозпізнавальний рецептор яких має у- і ст-ланцюги; це так звані у- і а-Т-лімфоцити, однією з особливостей яких є те, що їх виявляють в основному в епітеліальній тканині, у зв’язку з чим вони одержали назву інтраепітеліальних у-, а-Т-лімфоцитів. У периферійній крові людини їх кількість не перевищує 10%. У стані спокою інтраепітеліальні у-, а-Т-лімфоцити не мають маркерів CD4 або CD8, однак після стимуляції вони можуть диференціюватися або в Т-хелпери (CD4+), або в Т-кілери (CD8+). Після антигенної активації інтраепітеліальні у-, а-Т-лімфоцити продукують відповідні цитокіни, у тому числі у-ІНФ і ПНФ-а. Виявилося, що для розпізнавання антигену у-, а-Т-лімфоцитам не потрібні молекули гістосумісності; антигенну презентацію для них здійснюють переважно білки теплового шоку (HSP — heat shok proteins). На сьогодні сформувалося уявлення про інтраепітеліальні у-, а-Т-лімфоцити як про сторожові клітини епітеліальних тканин (першої лінії захисту), здатні розпізнати і зруйнувати як збудник, у тому числі внутрішньоклітинний, так і власну епітеліальну клітину, стресовий стан якої досяг критичного рівня, не сумісного з продовженням нормального функціонування. Є дані про те, що у-, а-Т-лімфоцити здатні виділяти відповідні цитокіни, регулюючи ріст епітеліальних клітин (своєрідне «залатування дір» після руйнування деградованих епітеліальних клітин).

Постульовано, що у-, а-Т-лімфоцити в хронологічному порядку першими реагують на проникнення збудників в епітеліальні клітини різної локалізації. Потім сюди мігрують а-, р-Т-лімфоцити з периферійної крові. Розпізнавання антигену, активація у-, а-Т-лімфоцитів, продукція цитокінів, залучення гранулоцитів, моноцитів — усе це етапи першої лінії захисту, природної резистентності організму.

Слідом за цим за участі АПК і а-, р-Т-лімфоцитів розвиваються реакції специфічного (адаптивного) імунітету.

Отримано дані про підвищення кількості у-, о-Т-лімфоцитів у хворих на алергійний риніт, туберкульоз і спондилоартропатію. Цікаво, що в хворих на хронічний тонзиліт кількість у-, о-Т-лімфоцитів виявилася зниженою. Передбачають, що в гострій фазі захворювання кількість у-, о-Т-лімфоцитів в епітеліальній тканині збільшена; ці клітини забезпечують захист від збудника, що потрапив до організму, й одночасно видаляють стресовані власні епітеліальні клітини. Якщо захворювання набуває затяжного, хронічного характеру, їх кількість зменшується. Не виключено, що хронізація захворювання може бути зумовлена первинною слабкістю інтраепітеліальних у-,

о-Т-лімфоцитів.

Клінічна імунологія та алергологія: Підручник Г.М. Драннік