РОЗДІЛ 7. ІМУННІ КОМПЛЕКСИ

Одна з найважливіших біологічних функцій імуногло-булінів — зв’язування антигену й утворення імунних комплексів (ІК), що є фізіологічним процесом, який перманентно перебігає в організмі людини і спрямований на підтримку сталості його внутрішнього середовища. Утворення ІК— один із компонентів нормальної імунної відповіді. Воно повинне завершуватися нейтралізацією або елімінацією антигену. Однак за певних умов ІК можуть фіксуватися в судинах і спричинювати запальну реакцію. Локалізація ІК залежить від місця їхнього формування і циркуляції з наступним відкладанням у тканинах; в останньому випадку, якщо процес набуває генералізованого характеру, це може призвести до розвитку імунокомплексної патології.

Формування, «доля» і біологічна активність ІК залежать від багатьох факторів і насамперед від природи антитіл і антигену, що входять до складу ІК, а також від їх співвідношення. Особливості ІК залежать від властивостей антитіл (клас, афінність, валентність, здатність зв’язувати комплемент, швидкість синтезу) й антигену (розмір, валентність, заряд, розчинність, просторовий розподіл і щільність епітопів — антигенних детермінант).

Важливою характеристикою ІК є їх розмір. Установлено, що ІК, утворені за умови надлишку антитіл, хоча і здатні зв’язувати комплемент, однак мають великі розміри, обмежену патогенність, нерозчинні, швидко фагоцитуються. Найбільший патологічний потенціал властивий розчинним ІК середніх розмірів, сформованим за деякого надлишку антигену, здатним активувати комплемент.

У розвитку імунокомплексної патології велике значення мають також ступінь вираженості антигенемії і тривалість персистенції антигену. Якщо тривалість циркуляції останнього в організмі незначна, то навіть за умови утворення ІК ураження тканин і клінічні прояви будуть транзиторними. І навпаки, якщо антиген тривалий час циркулює в організмі (хронічна інфекція, аутоантиген), то підтримуються умови для тривалого формування ІК і ураження тканин-мішеней.

Здатність активувати систему комплементу і взаємодіяти з рецепторами до Fc-фрагмента, розташованими на мембрані різних клітин, є найважливішою здатністю ІК, що визначає їх роль у розвитку запалення і регуляції функціональної активності імунної системи.

Роль комплементу в розвитку імунокомплексного процесу подвійна. З одного боку, активація імунними комплексами системи

89

комплементу супроводжується описаними вище біологічними змінами і є головним фактором розвитку імунного запалення. З іншого боку, комплемент здатний розчиняти ІК, призводити навіть до зникнення комплексів, що відклалися в тканинах. Можливо, це пояснюється тим, що в разі включення СЗЬ у решітку ІК не тільки змінюються первинні зв’язки антигену й антитіла, але може відбуватися її перебудова шляхом розриву неспецифічних міжмолекулярних зв’язків за рахунок конкурентного зв’язування СЗЬ, який має велику спорідненість до тих Fc- або Fab-детермінант IgG, що формують ці зв’язки.

ІК, взаємодіючи з клітинними рецепторами, здатні активувати різноманітні клітини: Т-, В-лімфоцити, моноцити, макрофагоцити, гранулоцити (нейтрофільні, еозинофільні і базофільні), тромбоцити, еритроцити, що мають на мембрані рецептори до Fc-фрагмента IgG. Крім того, В-лімфоцити, моноцити, макрофагоцити і нейтрофільні гранулоцити мають також рецептор до СЗЬ.

Тромбоцити людини у відповідь на вплив ІК виділяють вазоактивні аміни, фосфоліпідний прокоагулянт, фактори 3 і 4 тромбоцитів, що збільшує судинну проникність і дозволяє ІК відкладатися в базальних мембранах стінок судин. У разі контакту ІК із нейтрофільними гранулоцитами з останніх виділяються гранули, які містять протеолітичні ферменти й основні пептиди. Зазначені речовини також підвищують судинну проникність, стимулюють тканинні базофіли й утворюють тромбопластини, що зрештою призводить до активації системи згортання крові.

Еозинофільні гранулоцити, активовані ІК, мають цитотоксичні властивості.

Базофільні гранулоцити здатні зв’язувати IgE, які фіксуються на їх поверхні. У разі взаємодії антитіл з антигеном вивільнюється вміст гранул базофільних гранулоцитів: гістамін, гепарин, анафілактична субстанція, що повільно реагує, анафілактичний фактор хемотаксису еозинофільних гранулоцитів і фактор, що активує тромбоцити. Ці зміни сприяють підвищенню судинної проникності, унаслідок чого створюються сприятливі умови для відкладання ІК у тканинах.

У результаті взаємодії ІК із моноцитами і макрофагоцитами відбувається активація цих клітин та елімінація ІК. Під час контакту ІК із рецептором до Fc-фрагмента або СЗЬ, експресованих на мембрані цих клітин, виникають різні реакції: у першому випадку секретуються гідролітичні ферменти і настає фагоцитоз ІК; у другому ІК прикріплюються до макрофагоцитів, але поглинання їх при цьому не відбувається.

90

Взаємодіючи з рецепторами лімфоцитів, ІК беруть участь у регуляції імунної відповіді. У низьких концентраціях вони здатні зумовити проліферацію В-лімфоцитів, а у високих — пригнічувати. Пригнічення імунної відповіді можливе також за рахунок підвищення активності Т-супресорів під впливом великих концентрацій ІК, зокрема тих, що містять IgG. ІК здатні пригнічувати активність К- і ПК-клітин. Велике значення в регуляції імунної відповіді надано ІК, що містять ідіотип-антиідіотипічні антитіла.

Нижче підсумовано можливі механізми, за допомогою яких ІК модулюють гуморальну і клітинну відповідь, супресуючи (пригнічуючи) або стимулюючи (посилюючи) її.

Вплив ІК на гуморальний імунітет

Супресія

1. Маскування або захист антигену.

2. Взаємодія ІК з антигеном і Fc-рецептором на В-лімфоцитах (антигенспецифічна супресія).

3. Взаємодія ІК із Fc-рецептором на В-лімфоцитах (антиген-неспецифічна супресія).

4. Вивільнення супресорних факторів із В-лімфоцитів.

5. Блокада клітин-ефекторів.

6. Активація Т-супресорів.

7. Блокада антигенних рецепторів на Т-лімфоцитах.

8. Блокада взаємодії Т-і В-клітин.

9. Вплив ІК на макрофагоцити.

Посилення

1. Збільшення синтезу ДНК у В-лімфоцитах.

2. Швидка локалізація антигену в лімфатичних фолікулах.

3. Посилення зв’язування антигену клітинами, що несуть рецептор до антигену.

4. Посилення оброблення антигену макрофагоцитами.

5. Оброблення антитіл і вивільнення Fc-фрагментів з ад’ю-вантноподібною активністю.

6. Стимуляція Т-хелперів.

7. Посилення контакту клітин, що взаємодіють за рахунок Fc-i СЗ-рецепторів.

Вплив ІК на клітинний імунітет

1. Інгібіція або посилення антитілозалежної клітинно-опосеред-кованої цитотоксичності.

2. Блокада клітинно-опосередкованих лімфоцитарних реакцій.

91

3. Блокада сповільненої гіперчутливості.

4. Порушення транспорту лімфоцитів.

ІК взаємодіють не лише з клітинами крові, а й з клітинами різних тканин, що несуть Fc- і СЗ-рецептори (епітеліоцити, ендотеліоцити, гепатоцити, фібробласти, мезангіоцити тощо). Цілком можливо, що наявність подібних рецепторів у тканинах є визначальним моментом під час локалізації ІК.

Переважна частина ІК, особливо великих і комплемент-зв’язувальних, виводиться із кров’яного русла фагоцитами і насамперед зірчастими ретикулоендотеліоцитами. Комплекси невеликого розміру або не здатні зв’язувати комплемент частково віддаляються селезінкою, або фіксуються в клубочках ниркового тільця, легеневої тканини, стінках кровоносних судин чи судинних сплетень. Цікаво, що захоплення ІК, які включають IgM і СЗЬ, відбувається переважно в печінці, у той час як очищення еритроцитів, навантажених IgG, — у селезінці. Як правило, ІК, що відклалися в тканинах, безслідно зникають у результаті місцевої активації комплементу і наступного фагоцитозу місцевими тканинними фагоцитами. Якщо циркулюючі ІК з тієї або іншої причини вчасно не елімінуються системою мононуклеарних фагоцитів (моноцитарно-макрофагальною системою) печінки і селезінки, то велика їх кількість потрапляє в тканини. При функціональній недостатності або перевантаженні місцевих захисних факторів активується система комплементу з розвитком дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, утворенням фібринових тромбів, «залученням» циркулюючих моноцитів, макрофагацитів і виникненням запальної реакцїі.

Таким чином, зниження активності системи комплементу, блокада моноцитарно-макрофагальної системи, підвищення проникності судин, зниження функціональної активності місцевих захисних факторів — основні причини, що призводять до відкладання великої кількості ІК у тканинах.

За останні роки встановлено, що хвороб, які асоціюються з ІК, дуже багато: аутоімунні патології, гломерулонефрит, пухлини, інфекційні захворювання бактеріальної, вірусної і паразитарної етіології, деякі шкірні, легеневі, очні захворювання тощо. Це спонукало до пошуку методів визначення ІК у біологічних рідинах. На сьогодні їх запропоновано понад ЗО. Усіх їх поділяють на дві великі групи.

1. Антигеннеспецифічні методи, призначені для виявлення ІК, незалежно від природи присутнього в них антигену. Ці методи базуються на фізичних властивостях або біологічній активності ІК.

92

2. Антигенспецифічні методи, що дають змогу вибіркою руйнувати ІК, які містять антиген, із наступною його ідентифікацією.

ВООЗ рекомендує наступні найбільш ефективні, специфічні і відтворювані методи: 1) зв’язування Clq у твердій і рідкій фазі; 2) заснований на зміні вмісту Clq; 3) із використанням моноклонального ревматоїдного фактора, бичачого конглютиніну і клітин Раджі.

Однак навіть за одночасного застосування кількох із зазначених методів немає впевненості в правильності результату. Більш вірогідним методом виявлення ІК, фіксованих у тканинах, є імунофлюоресцентна мікроскопія.

Варто розрізняти аутоімунні й імунокомплексні захворювання. Механізми розвитку аутоімунних захворювань мають істотні відмінності. Проте це не означає, що обидва процеси не перехрещуються. Так, аутоімунне захворювання, що розвинулося, може стати причиною вираженої і тривалої антигенемії, що створить умови для формування ІК і приєднання імунокомплексного компонента, який обтяжує перебіг хвороби. І навпаки, патологічний процес, спричинений відкладанням ІК у якомусь органі, у разі несвоєчасного купірування може призвести до формування змінених аутоантигенів, порушення гормонально-імунних взаємовідношень, зриву природної толерантності і розвитку аутоімунної реакції. Прикладом такого процесу може бути гломерулонефрит, що виник на фоні стрептококової інфекції, — захворювання з вираженим імунокомплексним механізмом. У разі хронічного перебігу процесу у хворих виявляють протиниркові аутоантитіла і сенсибілізовані лімфоцити.

Великого значення в персистенції ІК і розвитку на цій основі аутоімунного процесу надають природженим або набутим порушенням у системі комплементу, зокрема недостатності перших компонентів комплементу (СІ, С4, С2).

Клінічна імунологія та алергологія: Підручник Г.М. Драннік