РОЗДІЛ 29. ІМУНОЛОГІЯ ПУХЛИН

чоловічої статі по лінії матері, які померли від інфекції EBV різних форм: набута гіпогаммаглобулінемія, злоякісна лімфома, хронічний інфекційний мононуклеоз).

У хлопчиків більший ризик захворіти на цей синдром, якщо їхні старші брати або родичі чоловічої статі по материнській лінії м. ні ускладнення після EBV-інфекції: хронічний мононуклеоз, 111*11’тропенію, апластичну анемію, набутий дефіцит імуноглобулінів, особливо з гіпер-IgM, В-клітинну лімфому.

Для підтвердження діагнозу необхідно зібрати спадковий анамнез, і иабораторних досліджень інформативними є відсутність антитіл до и іериого антигену EBV у хворого хлопчика і підвищення в матері титру антитіл до вірускапсидного антигену (VCA) та раннього антигену трусу (ЕА). У хворих визначається аномальне співвідношення і I >4/CD8 і дефект переходу синтезу IgM-антитіл на IgA та IgG. Ніщювідь на стимуляцію лімфоцитів мітогенами тривалий час 11 знімається нормальною. Елімінація EBV-інфікованих лімфоцитів б іологічними С08+-лімфоцитами та ПК-клітинами не завершена мере» недостатню антитілозалежну цитотоксичність CD8+ та низьку іпиокінну активність CD16. Генетичний дефект при синдромі 11 \ ргилло локалізується в Х-хромосомі (Xg 26—27).

І ііотропна терапія неефективна. Залишається симптоматична крапіи — введення імуноглобулінів внутрішньовенно, гемотранс-ф\ иі при апластичній анемії, терапія антибіотиками при інфекціях, 11 и юстатична терапія при розвитку лімфом. Тривалість життя визна-

…….ся ступенем імунодефіциту, злоякісністю лімфоми, глибиною

іріімбоцитопенії. Слід зауважити, що в В-лімфоцитах, інфікованих I IIV, відбуваються транслокації 14g+/8g.

І’О ІДІЛ 29. ІМУНОЛОГІЯ ПУХЛИН

На сьогодні ні в кого не викликає сумнівів той факт, піп імунні механізми відіграють в організмі важливу роль задовго до інніші клінічно зумовленої пухлини і продовжують відігравати не

…….є важливу роль після одужання.

Ііілно з цим постулатом вважають, що: 1) в організмі хворого ■ її \ ч л 11 пою розвивається тотальна імуносупресія; 2) хворому з iivs’imioio необхідно проводити імунотерапію.

о її пік у дійсності все не так просто. Установлено, що: 1) то-11 її і. 11111 імуносупресії у хворих із пухлиною немає; 2) імунотерапія І їй і їм пік зворотний ефект, сприяючи росту пухлини.

548

Важливий внесок у розвиток імуноонкології в Україні зробили акад. Р.Є. Кавецький, проф. Н.М. Бережна, Ю.А. Гриневич.

З’ясовано, що пухлина формується і росте під впливом протилежно спрямованих, але не взаємовиключних імунних реакцій Динаміка пухлинного росту визначається рівновагою між факторами імунного нагляду, з одного боку, і пробластомними факторами, що сприяють росту пухлини, з іншого.

Уперше на феномен складного механізму взаємодії пухлини й організму-хазяїна звернув увагу американський вчений Прен у 1971 р.

На сьогодні розрізняють чотири групи факторів, що беруть участі, у розвитку пухлини: 1) антибластомні; 2) імунорезистентності пух лини; 3) пробластомні, пригнічувальний імунітет; 4) пробластомні. що посилюють ріст пухлини.

Насамперед варто сказати, що імунна система реагує на появу пухлинної тканини і розвиває нормальну імунну відповідь, формуючи антибластомні імунні фактори.

Антибластомні імунні фактори

I. Клітинні:

1) Т-лімфоцити-кілери;

2) ПК- і К-клітини;

3) активовані макрофаги II.

II. Гуморальні:

1) специфічні антитіла;

2) ІЛ-1;

3) ІЛ-2;

4) ПНФ;

5) інтерферони.

Однак пухлина, що розвивається, постійно уникає імунною нагляду, чому сприяють фактори імунорезистентності пухлини.

Фактори імунорезистентності пухлини

1. Слабка імуногенність пухлинних антигенів.

2. Постійна модифікація антигенів.

3. Селекція імунологічно стійких клітин.

4. Втрата експресії антигенів системи HLA класу І.

5. Виділення розчинних пухлинних антигенів.

6. Експресія на поверхні пухлинних клітин рецепторів до різних факторів росту.

7. Набуття резистентності до апоптозу: втрата рецептора до ПІ І‘Iі поява на мембрані FasL.

549

й. Продукція пухлинними клітинами ІЛ-6, ІЛ-10, ПНФ.

Більше того, на визначеному етапі розвитку пухлини імунна система хазяїна починає виділяти пробластомні фактори, що: а) пригнічують імунітет; б) сприяють посиленню росту пухлини.

Пробластомні фактори, що пригнічують імунітет

1. Супресивні речовини, продуковані лімфоцитами і макрофагами.

2. Блокуючі антитіла.

3. Циркулюючі імунні комплекси.

4. Простагландини (Е2).

5. ІЛ-10.

6. ТФР-(3, який пригнічує:

а) продукцію цитокінів (ІЛ-12);

б) дозрівання Т-кілерів;

в) експресію рецепторів до цитокінів.

Пробластомні фактори, що посилюють ріст пухлини

1. Фактор росту пухлини, продукований макрофагами.

2. ІЛ-2.

3. ІЛ-6.

4. у-ІНФ.

V Фактор росту судинного ендотелію.

6. Імунодефіциті стани:

а) порушення дозрівання Т-кілерів;

б) порушення функції АПК.

ПУХЛИНАСОЦІЙОВАНІ АНТИГЕНИ

Відомо, що перехід від нормальної клітини до пухлинної 11 vm орогенезис) асоціюється з безліччю фізіологічних змін: 1) втрата інтактної інгібіції; 2) збільшення швидкості проліферації клітин; і) іміна антигенного профілю клітини. В останньому випадку ■■і гі’I’jiitiii клітини (у ядрі, цитоплазмі) і на її поверхні з’являються тни антигени. Частина з них експресується, потім злущується з

…..ігрхпі клітини і потрапляє в кров’яне русло. Такі антигени, як

…….і по, дуже специфічні для даної пухлини. їх виявляють у всіх

іімірнх її пухлинами цього типу. Прикладом таких антигенів може і an її простатичний специфічний антиген, що з’являється в клітинах і мг |и.л м і чурової залози при розвитку раку і може бути виявлений у

550 ЧАСТИ А II. ІМУНОПАТОЛОГІЯ

Таблиці 54. Специфічні антигени, що виявляють у всіх хворих із пухлинами певного типу

Антиген

Патологія

Простатичний специфічний (PSA)

Рак передміхурової залози

Білок із молекулярною масою 5,3*03D( Р-53)

Пухлина сечового міхура

Плоскоклітинного раку (SCC)

Плоскоклітинний рак легенів, стравоходу, прямої кишки

СА-19-9

Рак підшлункової залози

СА-125

Рак яєчників

СА-15-3

Рак молочної залози

сироватці крові на ранніх етапах розвитку процесу. Сьогодні вченими ведеться інтенсивний пошук таких пухлиноспецифічних антигенів і метою їх використання для ранньої імунодіагностики пухлин. У табл. 54 перераховано деякі з таких антигенів.

Є інші пухлинасоційовані антигени, що можуть експресуватися на нормальних клітинах, але на інших стадіях онтогенезу (наприклад в ембріональний період). Це так звані онкофетальні (пухлино-ембріональні) антигени (табл. 55).

Такі антигени присутні в період нормального розвитку плода на поверхні клітини, але в процесі диференціювання втрачаються, мабуть, під впливом гена-репресора. У період розвитку пухлини ген депресується і такі антигени знову з’являються на поверхні клітини На сьогодні виявлення пухлино-ембріональних антигенів також використовують для ранньої діагностики пухлин.

Таблиці 55. Пухлино-ембріональні антигени

Антиген

Патологія

а-Фетопротеїн

Первинний рак печінки, гермінативні пухлини яєчка, рак передміхурової залози, цироз печінки

Раково-ембріональний

Рак товстої кишки, підшлункової залози, рідше рак шлунка, молочної залози, легенів, матки, яєчника

p-Хоріонічний гонадотропін

Трофобластні пухлини матки, яєчників, яєчок

ОСОБЛИВОСТІ ІМУНОТЕРАПІЇ ХВОРИХ З ОНКОПАТОЛОГІЄЮ

В імунотерапії хворих з онкопатологією можна виділити та принципово різних підходи: 1) вплив на імунну систему хворого і метою імунореабілітації; 2) вплив на пухлину.

Розвиток пухлини, як правило, асоціюється з появою тих чи міх порушень в імунній системі. Варто пам’ятати про дію на конкретного онкологічного хворого додаткових факторів, що несприятливо впливають на імунітет. До них відносять: 1) стрес; 2) операційну іравму; 3) наркоз; 4) вік; 5) ступінь радикального видалення пух-іиии; 6) хіміотерапію; 7) променеву терапію; 8) ступінь порушення харчування.

Ні фактори можуть чинити вплив на конкретного хворого як усі ра юм, так і в різних комбінаціях. Усе це потрібно враховувати під час розроблення плану імунореабілітації.

Рекомендації щодо реалізації плану імунореабілітації:

1. До операції: імуномоніторинг — визначення імунного статусу і наявності специфічного пухлинного антигену, за необхідності — при значення імуномодуляторів широкого спектра дії.

2. Після операції та хіміорадіотерапії: імуномоніторинг (ідеально: ми шачення ІЛ-10, ІЛ-6), детоксикація (ентеросорбція, плазмаферез), призначення імуномодуляторів тривалими курсами з урахуванням імунограм.

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                

ВЛАСНЕ ІМУНОТЕРАПІЯ ПУХЛИН

Цей напрямок в імуноонкології по праву пов’язують і ім’ям американського вченого Розенберга, який уперше ввів ІЛ-2 ■ мирим з пухлинами. На сьогодні в цьому напрямку досягнуто певних Vi міхів. Існують такі варіанти підходу до імунотерапії пухлин:

І. використання цитокінів: а) ІЛ-2; б) інтерферонів; в) комбінації ииіокімів (ІЛ-2 + у-ІНФ; ІЛ-2 + ІЛ-4 + ІЛ-12; ПНФ + ІЛ-2 тощо).

I її повний недолік — виражені побічні ефекти.

використання імуноцитів: а) ЛАК-клітин; б) ЛАК + цитокінів; пі іммфоцитів, що інфільтрують пухлину (ЛІП); г) аутолімфоцито-ігрінмї.

використання цитокінів у комбінації з цитостатиками.

І. Аплікаційне застосування: ЛАК із малими дозами цитокінів. До пухлин, стосовно яких ефективна імунотерапія, належать:

II меланома; 2) рак нирки; 3) неходжкінська лімфома; 4) волосатоклі-пііііііш лейкоз; 5) рак прямої кишки; 6) рак яєчника; 7) гліома; 8) саркоми м’яких тканин.

552

Серед нових підходів до імунотерапії пухлин, які інтенсивно розробляються в усьому світі, можна виділити наступні:

1. Уведення імунодомінантного пухлинного пептиду в АПК.

2. Перетворення пухлинної клітини на антигенпрезентувальну іл допомогою трансфекції генів, ІЛ-2, ІЛ-4, ІЛ-7, у-ІНФ і В7Л.

У лікуванні хворого з пухлиною обов’язково повинен брати учаси. клінічний імунолог.

Клінічна імунологія та алергологія: Підручник Г.М. Драннік