РОЗДІЛ ЗО. ІМУНОЛОГІЯ РЕПРОДУКЦІЇ ОСОБЛИВОСТІ СИСТЕМНИХ І МІСЦЕВИХ ІМУННИХ РЕАКЦІЙ У ПЕРІОД ВАГІТНОСТІ

Основна особливість вагітності полягає в тому, що пл ід стосовно матері є генетично наполовину чужорідним організмом, який до певного терміну не відривається. Алогенність (чужорідніс 11.) плода полягає в тому, що всі клітини містять крім гаплоїдного набор\ HLA-антигенів матері гаплоїдний набір HLA-антигенів батька Дозрівання заплідненої яйцеклітини (зиготи) до плода в наполовши чужорідному організмі матері здійснюється за рахунок супресорною механізму, що розвивається з перших годин після зачаття і діє до початку пологової діяльності. Цей механізм не дозволяє імунній системі матері реалізувати імунну атаку на плід із метою відторгнешш на всіх етапах його розвитку (зигота, морула, бластоциста, трофоблас і. дозріваючий плід).

Супресія, що розвивається після зачаття, багатофакторпл і формується як за рахунок продуктів ендокринної системи (чого не відбувається в реципієнта алогенного трансплантата), так і завдяки певним змінам системних і місцевих імунних реакцій. Для кращою розуміння механізмів, що захищають зиготу, а потім плід від вплиїн з боку імунної системи матері розглянемо їх еволюцію в про неп вагітності.

Саме запліднення має імунну природу. Вперше думку про н\ що феноменом запліднення є реакція антиген — антитіло, висловим F.R. Lillie у 1912 р. Сьогодні відомо, що сперматозоїд разом і іншими численними антигенами наділений антигеном МА І який відкривається під час капацитації на внутрішній поверхні супрануклеарної мембрани акросоми сперматозоїда. На блискучій ОбоЛОНЦІ ЯЙЦеКЛІТИНИ рОЗМІЩеНИЙ СПеЦифІЧНИЙ рецептор ДО ЦІ.ОІП

антигену. Пенетрація сперматозоїда в яйцеклітину відбувається в

ОЗДІЛ ЗО. ІМУНОЛОГІЯ РЕПРОДУКЦІЇ

553

плямці прозорої зони. На яйцеклітині є молекули адгезії, які «утримують» сперматозоїд під час контакту і сприяють фертилізації, тобто шлідненню. Вираженість експресії специфічного рецептора до антигену МА-1 не постійна і залежить від багатьох факторів: ендогенні пілки можуть блокувати цей рецептор, різні ферменти — видаляти (■■ шімати») його, стресові фактори — пригнічувати його експресію.

Які ж імунні механізми створюють умови для виживання і нормального розвитку заплідненої яйцеклітини, а потім і плода, що і наполовину несумісним з організмом матері — напівалогенним ірансплантатом?

Природну толерантність організму жінки до сперматозоїдів і бластоцисти забезпечено відсутністю (можливо, блокуванням) і раїісплантаційних антигенів на гаметах (статевих клітинах), імуносу-прссивним впливом сім’яної плазми, а також місцевими супресорни-ми факторами в жіночих статевих органах (присутність на слизовій оболонці Т-лімфоцитів-супресорів, а також макрофагів із генетично її іср-мінованою зниженою функціональною активністю).

Зигота (запліднена яйцеклітина) захищена від клітинної імунної шлиоиіді матері прозорою зоною (zona pellucida), що, як і гамети, поібанлена молекул НІА. Не виявлено їх і на наступних стадіях поділу заплідненої яйцеклітини (морула, бластоциста) аж до імплантації останньої на 5—6-й день після запліднення в гормонально підготовлену матку.

Однак доведено, що в нормі жінка в процесі інтимного життя іиііжди сенсибілізується молекулами HLA-гаплотипу партнера НІ і.іслідок наявності в еякуляті деякої кількості лейкоцитів І лімфоциті. на яких експресовано ці антигени, а також завдяки молекулам 111 А, сорбованим на сперматозоїді.

Вирішального значення в ізосенсибілізації партнерки антигенним м.іісріалом чоловіка надають розчиненому в еякуляті трофобласт-имфонитперехресному антигену — TLX. Дотепер відомо всього і і руни цього антигену. Одні його епітопи подібні до HLA, інші підіитідають таким специфічного антигену трофобласта людини.

Іднліднення, а потім імплантація бластоцисти і наступний р« піні іок плода відбуваються на певному гормональному тлі. Сама ииуниііія супроводжується піком у крові і біологічних субстратах ід її-них гормонів — естрогенів і гестагенів. Відразу ж після зачаття ііпчіїїіап іюя гормональна підготовка матки до імплантації плідного мін пі І (г здійснюється за рахунок прогестерону, фактора, що сприяє їм 111 її 11 а ції, бластокініну, білка ранньої фази вагітності. Реагуючи на

ні і…..її завдяки наявності рецепторів до деяких із них, наприклад

in ііиіка ранньої фази вагітності, Т-лімфоцити (CD8+) активуються і

ЧАСТИ і A II. ІМУНОПАТОЛОГІЯ

554

виявляють супресорну активність. Таким чином, гормональні фактори сприяють розвитку імуносупресії, підтримуючи толерантність матері до трофобласта, що формується.

Активні процеси, спрямовані на локальну імуносупресію. здійснюються протягом усього періоду вагітності (до останніх тижнів) у фетоплацентарному комплексі. Реалізуються вони за допомогою продукції лімфоцитами, що містяться в плаценті, ІЛ-10 та інших цитокінів. Ці речовини відіграють найважливішу роль, сприяючи синтезу факторів росту плаценти — КСФ-І і ГМ-КСФ. Крім того, продукований локально в плаценті фактор ТФР-(3 чинить потужніш імуносупресивний вплив на ПК-клітини, знижуючи їх потенціал як можливих реалізаторів аборту.

В організмі здорової жінки існує генетично запрограмований імунний механізм, що забезпечує зниження імунних реакцій до сперматозоїдів, зиготи, імплантованої бластоцисти й ембріона.

Імунологічну рівновагу між матір’ю і плодом забезпечує плв цента. Вона виконує кілька функцій, основними серед яких є:

1. Обмінна, або транспортна. Полягає в транспорті до плода Ig( І (усіх 4 підкласів), доставці в кров’яне русло матері продукованою плодом а-фетопротеїну — білка з потужною імуносупресивіюю активністю, естрогенів і глюкокортикощів, синтезованих наднир ковими залозами плода, клітин трофобласта, а також лейкоцитів і еритроцитів плода.

2. Бар’єрна. Полягає в запобіганні шкідливим впливам з боку організму матері на ембріон. Насамперед це сорбція анти-НІА-антипп до батьківського HLA-гаплотипу, що не виявляють цитотоксичнім активності стосовно трофобласта завдяки інактивації СЗ-конверти ш системи комплементу.

3. Імунорегуляторна. Здійснюється шляхом синтезу in situ гормонів з імуносупресивною активністю, необхідних для підтримання імуно логічної рівноваги в системі мати — плід. Крім зазначених ниіиг інтерлейкінів і цитокінів слід назвати простагландин Е2 (ПГІ ,), хоріонічний гонадотропін (ХГ) і трофобластний р-глікопротічи ПГЕ2 починає продукуватися з перших днів вагітності і чиним, величезний вплив на становлення супресорного механізму, інгібуючи активність рецепторів до ІЛ-2 на лімфоцитах. ХГ здійснює локальну імуносупресію, сприяючи формуванню толерантності до зикни відразу ж після запліднення шляхом інгібіції функції макрофагів 11 пригніченням киснезалежного метаболізму, процесингу і презентації антигенів.

У період вагітності певних змін зазнає також і системний імуі 111 с і Відбувається перебудова імунорегуляторної ланки клітин у (>ік

ОЗДІЛ ЗО. ІМУНОЛОГІЯ РЕПРОДУКЦІЇ

555

имиьшення кількості Т-супресорів і зменшення імунорегуляторного пнігксу (ІРІ), що проявляється вже до кінця І триместру вагітності і і постерігається до останніх її тижнів. Супресорний механізм має * псі піфічний характер, тобто спрямований переважно проти продуктів

ч.ш.ківського HLA-гаплотипу, а не проти інфекційних агентів.

І Ірпгмічувальний вплив на системний імунітет справляє ХГ, тому що нмфоцити периферійної крові несуть рецептор до цього гормону. Ним можна пояснити зменшення співвідношення Т-хелперів і І супресорів у процесі вагітності. Характерно, що максимальному їмсншенню кількості Т-хелперів передує пік концентрації ХГ в кропі. Неповноцінність цього механізму супресії спостерігають при шмоиільних абортах у жінок зі звичним невиношуванням. У них ІГІ відповідає рівню у здорових невагітних жінок, і це розглядають и к один із факторів ризику патології вагітності.

Фетоплацентарний комплекс також продукує стероїди і плацен-■ .ірний лакгоген, які сприяють максимальному збільшенню кількості І супресорів у III триместрі вагітності.

Означені гормони зумовлюють створення супресорної домінанти її ісрміїїі 8—32 тижвагітності. Відміна супресивного впливу Т-клітин ітчпнається з 37-го тижня, супроводжуючись підвищенням хелпер-ііпкі е<|)екту перед пологами.

Иищевикладене свідчить про найважливішу роль гормональних чгч.иіічмів у становленні толерантності матері до плода. Існує кілька •сч.піізмів імунного характеру, що беруть участь у цьому процесі.

Перший механізм — відсутність пошкоджувального впливу на плід 111 А антитіл, синтезованих матір’ю в результаті імунізації батьківсь-мім 111 .А-гаплотипом. Остаточно природу цієї ізосенсибілізації не ми пиаііо.

( ьогодні прийнято вважати, що на клітинах трофобласта ін-маї класичних молекул HLA ні І, ні II класу. Це забезпечує його ш-‘іисижність» для імунної системи матері. Тим часом анти-HLA-ііі ш 11 іа ниявляють у 20 % первинно й 80 % повторно вагітних жінок. І їси і тю мірою вони формуються в результаті дії стимулів, зазначених мини- Однак у нормі, незалежно від рівня в крові матері анти-HLA-ім імі іа. нони не чинять на плацентарну тканину цитотоксичного німину І Іс, як зазначено вище, зумовлено присутністю на поверхні і|іифоі>ііаста факторів, що інактивують СЗ-конвертазу. Завдяки цьому і їм ісм.і комплементу не активується і цитотоксична дія анти-HLA-иііінііи не реалізується.

Іруеіій механізм захисту зумовлений характерною рисою і|..н|іоіпіаста, що полягає в експресії на його клітинах молекул пгк ч,щічного» HLA-G-локусу. Цих молекул немає на інших клітинах

556

організму. Антигенам, які кодуються HLA-G-локусом, належим, важлива роль у взаємодії між плодом і матір’ю в зв’язку з тим, мщ молекули HLA-G інгібують рецептори ПК-клітин. Ці клітини у великій кількості містяться в плацентарній тканині. Якби не існувало такого механізму, ПК-клітини справляли б кілінгову дію стосовно трофобласта. Мабуть, ПК-клітини відіграють головну роль у періо і відторгнення плаценти під час пологів.

Третій механізм захисту імунного характеру зумовлений синтезом у вагітної IgG-антитіл до специфічного антигену трофобласта. Ні антитіла продукуються в процесі розпізнавання антигену ТІ.Х і накопичуються в міру формування та росту плаценти. Вони належн і і. до блокувальних антитіл класу IgG[ і реагують з антигенними детермінантами клітин трофобласта, не ушкоджуючи його, ,і захищаючи від імунних реакцій з боку організму матері. Цей механізм є найважливішим елементом взаємовідносин у системі мати — плід і заснований на відмінності партнерів за лімфоцитарними антигенами Іншими словами, у разі недостатньої відмінності за HLA сенсибілізацій вагітної до TLX не буде повного, а блокувальний механізм за рахунок IgG, — ефективним. Нижче перераховано фактори, що сприяти, розвитку імуносупресії за нормальної вагітності.

Фактори імуносупресЇЇ за нормальної вагітності

1. Білок ранньої фази вагітності, який «вмикає» функцію Т-лім фоцитів-супресорів.

2. Антиген TLX, сенсибілізація до якого створює необхідне ї ло для розвитку механізмів супресії.

3. Відсутність на трофобласгі класичних антигенів системи IIІ А класу І, що перешкоджає дозріванню трофобластспецифічши Т-кілерів.

4. Наявність на трофобласті антигенів HLA локусу G, що сприж

а) дозріванню Т-супресорів;

б) пригніченню функції ПК-клітин.

5. Регуляторна роль ПК-клітин, що сприяє реалізації процесій плацентації.

6. Супресія функції макрофагів.

7. Бар’єрна функція плаценти.

8. Роль плаценти як сорбенту анти-HLA-антитіл.

9. Імунорегуляторна роль плаценти, що призводить до створенші локальної імуносупресії за рахунок:

а) хоріонічного гонадотропіну;

б) плацентарного лактогену;

в) трофобластного р,-глікопротеїну;

г) прогестероніндукованого фактора, який:

— пригнічує функцію ПК-клітин;

— пригнічує продукцію ПНФ-а;

— посилює функцію ТЬ2;

— підвищує продукцію глюкокортикоідів, ТФР-р, ПГЕ2.

10. Онкофетальний а-фетопротеїн із потужним імуносупре-сивним потенціалом.

11. Посилення функції Th2, що призводить до підвищеної продукції:

а) ІЛ-4;

б) ІЛ-10;

в) НЄЦИТОТОКСИЧНОГО IgGj.

12. Зниження функції Thl, що характеризується зменшенням продукції:

а) ІЛ-2;

б) у-ІНФ;

в) ПНФ-а;

г) цитотоксичних IgG2a.

Серед перерахованих факторів, які сприяють розвиткові імуно-і- упресії за нормальної вагітності, можна виділити наступні, основні, що виробилися в процесі еволюції для захисту напівалогенного плода піл імунної системи матері:

1. Відсутність на клітинах трофобласта класичних антигенів системи HLA класу І і II.

2. Зрушення функціонального балансу Т-хелперів у бік ТЬ2.

3. Імунорегуляторна роль плаценти, що забезпечує своєрідне імумосупресивне тло в організмі матері. Зрив толерантності до спермін о ю’ідів, бластоцисти і плода виникає або на основі гормональних рінладів, що проявляються насамперед дисбалансом співвідношення ге і рогени/гестагени, або внаслідок вірусних і бактеріальних інфекційних захворювань, які активують реакції місцевого і системного імуні-іпу іа участю Thl. Найчастіше ці процеси паралельні.

Активація Thl призводить до продукції прозапальних цитокінів і порушення ендокринно-імунних взаємозв’язків in situ в системі ніш плід. Відомо, що Thl, активуючи В-лімфоцити, сприяють і типу цитотоксичних IgG2, які чинять цитопатогенний вплив на юмпіни трофобласта; Th2, навпаки, блокують IgG,. Таким чином, рііишгок імунної реакції при запальних процесах з активацією Thl перешкоджає становленню одного з основних, розглянутих вище, мечпііі імів, які захищають плід від імунної системи матері.

ЗНАЧЕННЯ ІМУНОЛОГІЧНИХ ФАКТОРІВ У РОЗВИТКУ БЕЗПЛІДНОСТІ

Безплідність у шлюбі — важлива медико-соціальи.і проблема. На сьогодні кожна десята подружня пара бездітна. Шлюб вважають безплідним, якщо подружжя живе статевим життям бо і застосування контрацептивів протягом двох років, а в дружини но настає вагітність.

Для всіх культур минулого було характерним переконання, що в безплідності в шлюбі винна жінка. Сьогодні встановлено, іпо фертильність (плідність) родини залежить рівною мірою від репро дуктивного потенціалу як жінки, так і чоловіка. Найчастіше при чиною бездітності сімейної пари є перенесені подружжям запальні захворювання статевих органів. Відомо, що 75% безплідності в шлюпі зумовлено хронічними запальними процесами в органах репродукції, спричиненими найпростішими (трихомонади), бактеріальною флорою (стрептококи, стафілококи, кишкова паличка), хламідіямн, гарднерелами, а також недостатньо ефективним лікуванням венеричних захворювань (гонорея й інші специфічні інфекції).

Останнім часом було встановлено, що за наявності у подружжя хронічних запальних захворювань репродуктивних органів у паю генезі безплідності істотну роль відіграють імунні реакції системної о і місцевого характеру. їх порушення зумовлене поломкою ендокриннії імунних механізмів, що в результаті призводить до розвитку вторинно імунодефіциту (ВЩ) і збільшує ризик розвитку безплідності. Виник, II порочне коло: запалення — порушення ендокринно-імунних взаємолпі — ВІД. Однак у деяких родинах безплідність не пов’язана з запальними захворюваннями статевих органів подружжя, і тоді інфертильиіси. у шлюбі звичайно розглядають як безплідність неясного генезу. II останні роки з’ясовано, що в цих випадках причиною бездітності може бути ВІД у дружини як наслідок (або причина) якоїсь патології, ш пов’язаної з репродуктивною системою.

Раніше вважали, що безплідність, зумовлена імунологічними причинами, становить усього 5% від усіх випадків бездітності в родині Як правило, її пов’язували з антиспермальним імуніте-том — місцевим конфліктом, зумовленим антитілами до спермато-зоїдів. При ціюму антитілам до яйцеклітини, зокрема до її прозорої зони, уваги практичні і не приділяли. В останні десятиліття також було встановлено, що рідші інфертильність пов’язана з підвищеним ступенем гістосумісиосії чоловіка й дружини за антигенами системи HLA. Таку форму бездні іоп і в родині розглядають як відносну безплідність.

Таким чином, на даному етапі розвитку імунології вважаюгі., що безплідність у шлюбі може бути зумовлена наступними імуиодо

і ічііими факторами: 1) ВІД у дружини; 2) антиспермальним (і взагалі їміигаметним) імунним конфліктом; 3) підвищеним ступенем ислосумісності між чоловіком та дружиною.

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                

ВІД У ЖІНКИ ЯК ОДИН З ФАКТОРІВ РИЗИКУ БЕЗДІТНОСТІ В РОДИНІ

ВІД може бути причиною безплідності II, що проявнії ться звичним невиношуванням плода (аборти в І триместрі вагітності), або безплідності і — відсутності зачаття.

Для виявлення ВІД у жінки як єдиної причини безплідності в шлюбі необхідно провести обстеження подружжя, щоб виключити

1.1 пальні процеси в органах репродуктивної системи. Зазвичай ми нічний імунолог орієнтується на висновок андролога (уролога, сексопатолога) та акушера-гінеколога.

За відсутності запальних захворювань органів статевої системи проводять імунологічне обстеження подружжя, що включає:

1. Визначення імунограми в жінки. Якщо жінка репродуктивного піку, визначати імунограму рекомендують або в середині першої фази менструального циклу, або не менше ніж за 4—5 днів до початку іііїсіупної менструації.

2. Визначення групи крові й резус-фактора.

3. Визначення антиспермальних антитіл.

4. Типування за антигенами системи HLA.

У процесі збору анамнезу й аналізу результатів досліджень клінічний імунолог ще до отримання результатів імунограми може і К листи досить чітке уявлення про те, чи є в безплідної жінки ВІД міииіідок запального процесу, не пов’язаного з органами репро-ivkпінної системи.

Результати імунограми разом із даними анамнезу (наявність клінічних ознак імунодефіциту, скарги, зумовлені синдромом

ііі.лииіценої стомлюваності, хронічна стресова ситуація) дозволяють ■■і ілгочно вирішити, чи можна даній жінці зі звичним невино-інмііїнням плода (рівною мірою — відсутністю зачаття) установити пні нот ВІД.

Основні зміни в імунограмі в таких випадках характерні для Ччніїчної рецидивної інфекції і полягають у: 1) істотному зниженні і і м.кості Т-хелперів (до 400 в 1 мл); 2) значному зменшенню ІРІ (1,5 і менше); 3) вірогідному підвищенні (іноді — зниженні) кількості II лімфоцитів.

v таких випадках зміни імунограми, як правило, супроводжує іііі функція яєчників зі зміною співвідношення естрогени/гестагени mini лідок порушення ендокринно-імунних взаємозв’язків.

ВІД як причина жіночої безплідності може супроводжувані запальні захворювання цілої низки органів і систем (бронхів і легенів, шлунка і кишок, нервової системи, опорно-рухового апарату), а також перебігати на тлі різних синдромів, наприклад вегетосудинної дистонії, синдрому підвищеної стомлюваності, ендокринопатії тощо. Виражена імунна недостатність, як правило, супроводжу також хронічну інтоксикацію, невротичні стани, порушення обміну речовин. При ВІД на тлі загострення запальних процесів, зокрема вірусної етіології, у зв’язку з дисбалансом у ланці імунорегуляторши клітин можлива активація прозапальних цитокінів, у тому числі інтерферонів, що сприяє активації клітинного імунітету з індукції к> Т-кілерів і цитотоксичних антитіл, здатних пошкодити плід на ранніх етапах розвитку. Зазначені механізми можуть мати місце при безплідності II — звичних мимовільних абортах.

Безплідність у зв’язку з ВІД може бути також результатом не достатньої ізосенсибілізації жінки до антигену TLX через неповнії цінність механізму імунологічного розпізнавання внаслідок знижеі и ні експресії молекул HLA класу II й інших рецепторів. Причиною може бути зниження експресії рецептора на яйцеклітині до антигену МЛ 1 на сперматозоїді. Відомо, що рецептор до МА-1 дуже чутливіш до різних впливів (стрес, токсичні речовини і, мабуть, медіатори 11 супресорною активністю при ВІД). Вищенаведені механізми можук. бути характерними для безплідності І — відсутності зачаття.

Корекція ВІД призводить до відновлення взаєморегулювальіі m механізмів між ендокринною та імунною системами, внаслідок чот зменшується кількість так званих яєчникових абортів у ранні терміни вагітності (у перші 12 тиж).

З метою імунокорекції проводять ентеросорбцію.

Застосовують також імуномодулятори рослинного походженні! (адаптогени), особливо препарати коренів солодки, неспецифічні імуностимулятори й синтетичні імуномодулятори. При хронічних вірусних інфекціях показані препарати групи інтерферонів. Дпн відновлення регуляторних механізмів між ендокринною та імунною системами як основи нормального функціонування всіх ланок імун і тну призначають епіталамін (група цитомединів), що ефективно регул мі показники імунограми. у деяких випадках рекомендують проводи і и замісну терапію препаратами імуноглобулінів — сандоглобуліітм. КІП (комплексний імуноглобуліновий препарат) тощо.

Специфічні імуностимулятори — препарати загруднинної зало ні, а також мієлопід (В-активін) — призначають лише за наявної-її у хворих виражених клінічних і лабораторних ознак ВІД.

ОЗДІЛ ЗО. ІМУНОЛОГІЯ РЕПРОДУКЦІЇ 551

Існує декілька рекомендацій клінічному імунологу щодо обсте-м’ііия й лікування безплідної жінки з ВЩ:

1. Імунограму жінки репродуктивного віку бажано не визначати її період овуляції й менструації.

2. Контрольне визначення імунограми варто проводити не рами не між через 2 міс після лікування, тому що клінічне поліпшення шміереджає корекцію імунітету.

3. Повторне імунологічне обстеження жінки потрібно здійснювати між мі півроку. Вагітній з обтяженим анамнезом необхідно визначати імунограму кілька разів протягом триместру. При цьому варто приховувати, що в неї показники імунорегуляторних клітин Т-хел-мерін і Т-супресорів відрізняються від показників у здорової не-".н 11 мої жінки. Так, якщо в нормі Т-хелперів у 2—3 рази більше, між Т-супресорів, а імунорегуляторний індекс становить 2,0—3,0, пі ііі нормальної вагітності кількість Т-хелперів зменшується вже наприкінці І триместру, й ІРІ не повинен перевищувати 1,5. Під-иііщеііня ІРІ є фактором ризику мимовільного аборту.

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                

МІСЦЕВИЙ ІМУННИЙ КОНФЛІКТ,

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                

ЗУМОВЛЕНИЙ АНТИГАМЕТНИМ ІМУНІТЕТОМ

Традиційно імунозалежною вважають безплідність, її основі якої лежить антиспермальний конфлікт. Його наявність передбачають у тих 10—15 % безплідних пар, у яких причину і>«’ їм ііілпості встановити не вдається, тобто, у пар із безплідністю її*’ясного генезу. Дійсно, у 5 % цих подружніх пар виявляють .нііпснермальні антитіла (АСАТ) у секреті каналу шийки матки, •її- \ ня гі й у сироватці крові.

Сперматозоїд — алогенна для організму жінки клітина, тому мі м.lion сперматозоїдів, які потрапляють у піхву, могли б відразу ж Імунізувати» жінку з розвитком як гуморальних (продукція АСАТ), ‘ні- і клітинних (нагромадження клону специфічних Т-кілерів) і’і ними. Крім того, сперматозоїд міг би бути розпізнаний як чужорідна № її мін.і і в організмі чоловіка, оскільки до нього не сформувалася

…………шість у зв’язку з дозріванням у яєчках, «відгороджених» від

Імунної системи індивіда гематотестикулярним бар’єром. У нормі ні иіішіід не розвиваються через виражену імуносупресивну власти-ші м. сім’яної плазми, яку вона має завдяки присутності в ній у itmin-.il! концентрації простагландинів (ПГЕ2), поліамінів (спермін і »нсрмішпі), інгібітора проліферації лімфоцитів тощо.

Нажіпню, що імуносупресивний ефект дають самі еякульовані ї Мі’Іімаїо іоїди, які сорбують на собі інгібітор проліферації лімфо-

562

цитів, а, можливо, й інші інгібітори з сім’яної плазми. Має значення наявність на поверхні сперматозоїда SCA-антигену (скаферину), якип його вкриває і за структурою подібний до антигену піхвового слизу й слизу каналу шийки матки. SCA сорбується сперматозоїдами з сім’яних пухирців, обволікує і захищає їх від факторів місцевої 11 імунітету в жіночих статевих органах, що забезпечує безперешкодну міграцію сперматозоїдів у них і запліднення яйцеклітини.

Індукувати антиспермальний аутоімунітет і в результаті безплід ність можуть антигени сперматозоїдів і сім’яної плазми. їх виявлено понад ЗО (тільки в сім’яній плазмі їх 10). Вони змінюються під впливом мікробних антигенів при запальних захворюваннях репродуктивних органів чоловіка.

Специфічними для сперматозоїда є антиген акросоми — акрозин і антигени шийки матки — глікопротеїни і цитохроми. Ці антигени можуть «запускати» місцевий антиспермальний конфлікт при травмі яєчка, на що варто звертати увагу під час збору анамнезу.

На поверхні сперматозоїда виявлено антигени груп крові АБО. хоча існує думка, що це також результат сорбції. Це ж стосується і еритроцитарних антигенів систем Rh, MNS і Р. Крім того, ми сперматозоїдах людини виявлено антигени системи HLA класів І і II класів, які за допомогою моноклональних антитіл проявляються на більше ніж 50 % клітин. За деякими даними, вони теж сорбуються з сім’яної плазми.

У жінок АСАТ можуть індукуватися в процесі тривалого сімен ного життя у відповідь на екпресовані і (або) сорбовані антигени сперматозоїда. Через наявність мікротравм статевих органів сперма тозо’іди проникають усередину тканин. За певних обставин жінка піддається імунізації сперматозоїдами. До таких обставин належана а) активація місцевого імунітету при запальних процесах; б) наявній і. перехресних детермінант між сперматозоїдами і збудни-ками раніше перенесених інфекцій; в) зниження імуносупресивних властивостей сім’яної плазми партнера; г) генетична схильність імунної системи до посиленого антитілосинтезу.

Антитіла до сперматозоїдів можуть циркулювати в крові, а тако* міститися в секреті слизової оболонки каналу шийки матки й інших статевих органів.

АНТИСПЕРМАЛЬНІ АНТИТІЛА ТА ЇХ ФУНКЦІОНАЛЬНІ ОСОБЛИВОСТІ

У чоловіків місцеві аутоантиспермальні антитіла містяться в сім’яній плазмі. їх представлено класами IgG і IgA. IgM зустрічають-ся тільки в сироватці крові. Імуноглобуліни призводять по чоловічої стерильності або внаслідок прямої дії на сперматозоїди, або м

ОЗДІЛ ЗО. ІМУНОЛОГІЯ РЕПРОДУКЦІЇ 503

кооперації з клітинними факторами (наприклад АЗКОЦ) і посиленням ф.попитарної активності макрофагів у репродуктивних органах.

IgG проявляють свої аглютинаційні властивості в сім’яній плазмі, і кіно їх титр перевищує 1:32. За титру 1:64 сперматозоїди склеюються м еякуляті хвіст до хвоста. У деяких суб’єктів спермаглютиніни міцно фі ксуються на сперматозоїдах і тому їх важко визначити в звичайному і ‘ рологічному тесті. У цьому разі їх виявляють у тесті непрямої імунофлюоресценції за допомогою моноклональних антитіл.

У жінки АСАТ, крім слизу каналу шийки матки, можуть міститися її секреті маткових труб і ендометрія. АСАТ слизу каналу шийки міки аглютинують сперматозоїди головка до головки. Ці антитіла мпіежать до класу IgM і IgG. Вони активні лише в присутності комплементу. Синтезовані локально антитіла відносять до класу IgG пі фА. Секреторний IgA «працює» без комплементу. Іммобілізуючи

■ мсрматозоїди за допомогою комплементу або без нього (залежно ні а класу імуноглобуліну), ці антитіла перешкоджають їх просуванню ‘■.шалом шийки матки, а також інгібують капацитацію.

Спермаглютиніни за своєю дією малоспецифічні, більш специфічними є сперміммобілізини і спермцитотоксини.

Імунодіагностика. Розроблення методів дослідження АСАТ дало мпА’іпвість діагностувати порушення фертильності і прогнозувати pc іу н.тати лікування. За відсутності якоїсь іншої видимої причини не иіпідності наявність місцевого антиспермального конфлікту є і’ж.іюм імунозалежної безплідності.

Існують якісні і кількісні тести визначення імунозалежної 11′- п 11 їді і ості. Головна умова їх інформативності — проведення у п іп. овуляції.

До якісних тестів відносять тест контакту сперми і слизу каналу іііиііки матки, що об’єднав у собі вивчення здатності до пенетрації і ііерма гозо’ідів і «спорідненість» до них слизу каналу шийки матки.

■ ітрмі сперматозоїди проникають у краплю слизу й активно в ній ми руїогь.

Кількісні імунологічні тести визначення АСАТ вимагають спеці……. підготовки, тому в даному посібнику лише коротко викладено

іч методику.

Іпраз для імунодіагностики безплідності застосовують тести "срмлілютинації та сперміммобілізації (в останньому фактично шіні. і спермцитотоксини).

І Мікроаглютинаційний тест Фріберга проводять у день ову-пі 1111 Як уже зазначалося, спермаглютиніни малоспецифічні. Для іінііінпісіпія специфічності методу його було вдосконалено шляхом ним іриска пня контролю, а також розведення біологічних середо-

564

вищ крові, еякуляту, слизу каналу шийки матки, що дало змогу більш точно діагностувати імунозалежну безплідність і здійснювані контроль у динаміці. Як контроль застосовують зазначені біологічні середовища фертильної подружньої пари.

На практиці надзвичайно важливо проводити перехресні проби між біологічними середовищами безплідних і фертильних суб’єкті», тому що наявність у слизі каналу шийки матки АСАТ до сперми донора-контролю свідчить про сенсибілізацію жінки до спермаго зо’ідів і інших чоловіків, а не тільки її партнера.

Тест вважають позитивним із сироваткою крові в титрі 1:32. із секретом каналу шийки матки — 1:16, із сім’яною плазмою я титрі — 1:64. У сім’яній плазмі сперматозоїди склеюються хвіст до хвоста, а в слизі каналу шийки матки — частіше головка до головки Спермаглютиніни діють без комплементу.

2. Сперміммобілізувальний тест Ізоджіма проводять у дєіііі овуляції.

Для постановки СІТ використовують свіжоотримані слиз каші лу шийки матки, еякулят, сироватку крові, які досліджують для визначення сироваткових сперміммобілізинів. Як контроль викорис товують імунну до сперматозоїдів людську сироватку, яка в при сугності комплементу протягом 1 год інкубації за температури 37 ‘( іммобілізує 90 % сперматозоїдів, а також нормальну людську сироватку, інактивовану протягом ЗО хв за температури 56 °С. Досліджувані сироватки крові чоловіка і дружини також інакгивуються. Джерело комплементу — сироватка крові морської свинки. Умовою постановки досліду є нормальна сперма, тобто, коли в 1 мл міститься не менвиніж 40 млн сперматозоїдів, а їх рухомість перевищує 70%.

Облік результатів тесту проводять за кількістю рухомих сперма тозоїдів після експозиції з досліджуваною сироваткою крові, плазмоні еякулята і слизом каналу шийки матки. Показник сперміммобілпвнп після співвідношення контролю з дослідом буде ПОЗИТИВНИМ, ЯКІІИІ він перебільшує 2,0.

АВТОІМУНІТЕТДО ЖІНОЧИХ СТАТЕВИХ КЛІТИН

Антитіла, спрямовані до антигенів прозорої зони ш готи, як і антиспермальні, є причиною безплідності, яка, цілком імовірно, зустрічається з такою самою частотою.

На яйцеклітині експресовані різні неспецифічні антигени, ви також визначаються у фолікулярній рідині, і специфічні антигени а також поверхневий антиген яйцеклітини. Виділено 2 перехресті реагуючих і 1 видоспецифічний антиген Zona pellucida.

ОЗДІЛ ЗО. ІМУНОЛОГІЯ РЕПРОДУКЦІЇ

565

Існує думка, що аутоантитіла до прозорої зони навіть у невисоких і мірах є причиною звичного невиношування плода. Таким чином, кшочий антигаметний аутоімунітет може призводити як до відсутності зачаття, так і до безплідності в шлюбі в результаті звичних мимовільних абортів.

На практиці такий патогенез безплідності можна запідозрити іоні, коли неможливо з’ясувати його причину відомими методами, і імунна система жінки «схильна» за своїм профілем до формування лутоімунних реакцій (HLA-DR3, -В8 — як один із факторів ризику; наявність ВІД, що важко піддаються коригуванню). Мають значення іравми яєчників в анамнезі, перенесені вірусні інфекції, випадки осшлідності в близьких родичів по жіночій лінії.

Імунокорекція. План лікування залежить від наявності антигамет-ммх антитіл, однак у будь-якому разі арсенал терапевтичних засобів не ічисленний.

За наявності в жінки антиспермальних антитіл заходи полягають у:

1) запобіганні надходженню сперми в піхву, тобто кондомо-ісрапії (коїтус з презервативом) протягом 3—4 міс;

2) здійсненні детоксикації за допомогою ентеросорбентів, а також крапельного вливання розчинів (реополіглюкін, поліглюкін тощо).

Тільки повторні курси лікування можуть дати позитивний результат. Аутоімунний процес до гамет (аутоантитіла до сперма-111 юїдів у чоловіків і до прозорої зони в жінок) важко піддаються мі куванню. Необхідно вдатися до імуносупресивної терапії.

Приймання ГКС як імунодепресантів необхідно контролювати трмоно- й імунограмою.

Імунореабілітація. Для лікаря важливо домогтися зникнення \< АГ й антитіл до прозорої зони під час обстеження в динаміці. Олпак вірогідною ознакою імунореабілітації є вагітність.

Імунопрофілактика. Найефективніший спосіб — повсюдне їм явне статеве виховання підлітків із поясненням загрози безплідній.’і і внаслідок безладних статевих зв’язків.

РОЛЬ АНТИФОСФОЛІПІДНИХ АНТИТІЛ

У ПАТОГЕНЕЗІ МИМОВІЛЬНИХ АБОРТІВ У

У деяких випадках причиною звичного невиношування і і,ік званий антифосфоліпідний синдром, в основі якого лежить продукція аутоантитіл до антигенів фосфоліпідів.

Фосфоліпіди — це структури, що мають антигенні властивості, іміпіііс відомі як «кардіоліпіни». Кардіоліпіновий антиген — фосфо-111111. який було виділено із бичачого серця.

566

У зв’язку зі спорідненістю між ліпідами кардіоліпіну і ліпідними гаптенами трепонем кардіоліпін звичайно використовують як антиген під час постановки серологічної реакції Вассерманна для діагностики сифілісу. Необхідно пам’ятати, що в зв’язку з наявністю в сироватці обстежених антифосфоліпідних антитіл можлива псевдопозитивікі реакція Вассерманна. Це пояснюють вищенаведеним фактом «перс хресту» антигенів.

Нині, крім кардіоліпіну, ідентифіковано й інші антигенні специ фічності фосфоліпідів — фосфатидилсерин і фосфатидилінозитол, до яких виявлено відповідні аутоантитіла. Під час вивчення патології вагітності, зумовленої вищевказаним конфліктом, цю групу анти генів умовно позначають як «фосфоліпідний комплекс».

Підгрунтям антифосфоліпідного синдрому (АФС) є розвиток аутоімунної реакції до фосфоліпідних детермінант, наявних іні мембранах тромбоцитів, клітин ендотелію судин і нервової тканини Вперше цей синдром було описано у хворих на СЧВ і було названо «антикардіоліпіновий синдром». Пізніше було показано, що різні ознаки синдрому на тлі гіперпродукції антитіл до фосфоліпідін можуть розвиватися не лише при СЧВ, а й за відсутності вірогідніїv клінічних і лабораторних ознак цього захворювання. При СЧИ наявність синдрому робить перебіг хвороби тяжчим.

В акушерській патології розвиток АФС пов’язують із тромбозом судин плаценти (іноді патологічний процес обмежується тільки запальною реакцією в плаценті). Механізм тромбозу можна подані так:

— анти фосфоліпідний конфлікт виникає внаслідок того, їмо під впливом якогось ініціювального фактора (можливо, вірусу І змінюються детермінанти фосфоліпідів на тромбоцитах, ендогелії судин тощо;

— ініціюється,, гуморальна імунна відповідь: продукуються апіи фосфоліпідні антитіла, що зв’язуються з антигенними детерміпан тами фосфоліпідів. Формуються імунні комплекси. Поверхнсни структура тромбоцитів або клітин судинного ендотелію змінюється, стає «шорсткуватою»;

— «шорсткість» є необхідною умовою для руйнування інгібітори фактора XII (Хагемана), що постійно присутній у плазмі. Цей інгібі їор руйнується тільки під час контакту з ушкодженою стінкою суди ті або зміненої клітини;

— у міру того, як інгібітор руйнується, фактор Хагемана икіи вується, і разом із факторами VIII, IX, X та XI, а також із III фіне тором тромбоцитів у присутності іонів кальцію утворює кров’янці! конвертин. Починається процес згортання — утворення тромбу

ОЗДІЛ ЗО. ІМУНОЛОГІЯ РЕПРОДУКЦІЇ

І

567

Інший можливий механізм патогенної дії антифосфоліпідних .иііитіл — пригнічення синтезу простациклінів, що є потужними її.і іодилататорами’и активними ендогенними інгібіторами агрегації іромбоцитів.

Для вагітних з антифосфоліпідними антитілами характерні шмчиі мимовільні аборти, причому ризик загибелі плода значно иілшііцується зі збільшенням кількості вагітностей. У зв’язку з цим міі/кливе значення має сімейний анамнез і особливості кожної попередньої вагітності.

Паралельно за звичного невиношування, зумовленого анти-фосфоліпідними антитілами, можна виявляти антиядерні аутоанти-цііа, а також так званий вовчаковий антикоагулянт, що включає ayгоантитіла до протромбіну, фактора X згортальної системи крові, II , ілікопротеїну І.

Показано, що найчастіше в разі мимовільних абортів, пов’язаних і .ішифосфоліпідним конфліктом, виявляють аутоантитіла до кардіо-ііміїїу. У цьому разі АФС пропонують вважати окремим клінічним проявом.

Зазначено, що в жінок із наявністю антиядерних антитіл ишчііий мимовільний аборт стається в І або II триместрі, а в жінок і чи і ифосфоліпідними антитілами — у II і III триместрі; за наявності ичіючасно антиядерних антитіл і антитіл до кардіоліпінів мимовільні мі юрти частіше спостерігають у І триместрі.

Щодо лікування таких хворих, то незначних успіхів досягли мін час лікування жінок з антифосфоліпідними антитілами предні-и чопом і аспірином у невисоких дозах. Останнім часом пропонують иттріїшіьовенно вводити нормальний імуноглобулін (наприклад і .цілої лобулін фірми «Сандоз») із розрахунку 400 мг/кг на добу.

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                

ВІДНОСНА БЕЗПЛІДНІСТЬ. РОЛЬ ІМУНОГЕНЕТИЧНИХ ОСОБЛИВОСТЕЙ БАТЬКІВ У БЕЗПЛІДНОСТІ В ШЛЮБІ У

У деяких випадках безплідність у шлюбі спостерігають іа пі л сутності всіх вищевказаних причин і класифікують як nr пі чіпкість неясного генезу. Однак під час детального вивчення ■ щ окують, що вона спричинена імуногенетичними факторами, .і і амс: особливостями HLA-фенотипів подружжя. Отже, таку і» ииііцііість також варто розглядати як імунозалежну.

На практиці лікар-імунолог зобов’язаний запідозрити імуно-ігипіічпу природу як безплідності І (відсутність зачаття), так і па ишішюсті II (наявність не менше трьох мимовільних абортів) за шш Vi пості всіх вищевказаних причин: ВІД і гормональних розладів

568

у дружини, АСАТ у подружжя. У цих випадках можна спостерігані значне відхилення в ступені гістосумісності за системою HLA між бездітними парами порівняно з фертильними.

Для фертильних пар звичайно характерний низький або середній ступінь гістосумісності — 1—2 ідентичні антигени системи HLA класу

1 (не більше), у той час як для розглянутої імунозалежної безплідносі і характерне його підвищення (3 ідентичних антигени системи HLA або

2 ідентичних плюс наявність подібних, тобто таких, що перехресно реагують). За своєю суттю така безплідність у шлюбі носить відносним характер, тому що в разі зміни статевого партнера чоловік і жінка можуть стати фертильними.

Ступінь гістосумісності подружжя виявляють шляхом порівняння HLA-фенотипів. HLA-фенотип визначають методом типуванни лімфоцитів периферійної крові за допомогою мікролімфоцито токсичного тесту на панелі типувальних HLA-сироваток. Кожна сироватка містить антитіла до певного антигену системи HLA Продуцентами HLA-активних сироваток є жінки, які неодноразово вагітніли, і жінки, які багато народжували, імунізовані антигенами системи HLA плода в процесі вагітності і пологів.

На практиці в Україні найчастіше визначають HLA-фенотин чоловіка і дружини за антигенами І класу — класичними антигенами локусів А й В. Ступінь гістосумісності характеризують індексом гісто сумісності (ІГ), що виражається у відсотках: при одному ідентичному антигені системи HLA ІГ становить 25 %, при двох — 50 %, при трьох — 75 % (більш високий ступінь гістосумісності встановити не вдавалося через великий поліморфізм HLA-системи).

Приклад 1: фенотип дружини — Al,25; В8,17; CW1;

фенотип чоловіка — А2,25; В5,17; CW2.

Як видно, у цієї подружньої пари 2 ідентичних антигени: А25 і В17, таким чином, індекс гістосумісності становить 50 %.

У фертильного подружжя частіше, ніж у безплідного, спостері гають повну гістонесумісність, тобто, відсутність ідентичних антигені її (ІГ=0%) або сумісність лише за одним антигеном системи НІ.А Сумісність за двома антигенами системи HLA буває дещо рідше (45%) порівняно з безплідними парами (55 %). При цьому відсутні подібні, перехресно реагуючі антигени. У безплідних же, навпаки як правило, визначають і «перехрести».

Приклад 2: фенотип дружини — А1,2; В5,15; CW2,3;

фенотип чоловіка— А1,3; В 15,35; CW2,4.

У даної безплідної пари за результатами типування виявлено днп ідентичних антигени (А1 і В15), отже, індекс гістосумісності станови 11.

ОЗДІЛ ЗО. ІМУНОЛОГІЯ РЕПРОДУКЦІЇ 509

М) %, і, крім того, по одному антигену, що перехресно реагує (В5 і 1135), що, безумовно, збільшує індекс гістосумісності.

Подібність антигенів системи HLA полягає в аналогічній послідовності амінокислотних залишків у ділянках важких ланцюгів. Чим довші ці ділянки, тим більшою є подібність антигенів. За цим принципом такі антигени об’єднано в групи, названо кросреактив-іпіми групами (крег). Нижче наведено основні групи кросреагуючих .1111 игенів.

За локусом HLA-A: АЗ-А11; А2-А28; А23-А24; А30-А31; А10-А34; А25-А26.

За локусом HLA-B: В5-В35; В7-В27-В22; В40-В41; В8-В14; В13-1)40; В38-В39; В12-В21.

Установлено, що антигени із сильними перехресними реакціями ібільшують індекс гістосумісності на 20%, а із середніми — на 10 %. V нищенаведеному прикладі антигени В5 і В35 різняться сильним ие|>ехресним реагуванням. Аналогічну послідовність амінокислотних іллишків простежують на досить довгій ділянці важких ланцюгів. Отже, індекс гістосумісності цього подружжя внаслідок наявності (і/шого «перехресту» підвищується на 20 % і в сукупності стано-міііь 70%.

Таким чином, на противагу алотрансплантації органів, успішне шлтиорення виду можливе за достатніх генетичних відмінностей між чоловіком і дружиною за антигенами гістосумісності системи HLA. v разі подібності HLA-фенотипів батька і матері не формується обов’язкова і достатня ізосенсибілізація вагітної до HLA-гаплотипу чоловіка, тому відсутня база для індукції гуморальних і клітинних і/умресорних факторів, необхідних для благополучного виношування ігюда.

Анти-HLA-активні сироватки, що містять антитіла до антигенів

ІІІ.Д, про які згадувалося вище, є результатом ізосенсибілізації жінок 111 Л-антигенами плода (чоловіка) у процесі нормальних вагітності і пологів.

МЕХАНІЗМИ ІЗОСЕНСИБІЛІЗАЦІЇ,

ЇХ ВЗАЄМОЗВ’ЯЗОК ІЗ HLA ТА TLX

Імунний супресорний механізм у період вагітності і»о пишається за рахунок ініціації імунної відповіді Th2, що скеровують і мVIм іу реакцію гуморальним шляхом і синтезують 1JI-10. Останній, ■ >v;ivчи протизапальним імуносупресивним цитокіном, інгібує про шіапьні цитокіни — ІЛ-1 і UI-2, у-ІНФ і ПНФ-а. Це забезпечує ш міс і заплідненої яйцеклітини, а потім плідного яйця від руйнівного ті’іішу імунної системи матері.

570

ЧАСТИ А . ІМУНОПАТОЛОГІЯ

Для того щоб імуносупресорні механізми “вмикалися” після запліднення яйцеклітини і розвивалися далі, необхідним є початкове розпізнавання чужорідних антигенів статевого партнера жінки, тобто, розвиток ізосенсибілізації до них. Установлено, що ізосенсибілізамія можлива за достатніх відмінностей між статевими партнерами іа антигенами системи HLA. Останні, як уже вказувалося, потраплянні, до організму жінки двома шляхами: а) унаслідок їх сорбції на 5<)"г сперматозоїдів; б) із лімфоцитами і лейкоцитами, які завжди присутні в спермі.

Завдяки цьому відбувається інтравагінальна імунізація жінки антигенами системи HLA чоловіка.

Індуковані імунізацією анти-HLA-антитіла є цитотоксинами Однак вони не пошкоджують систему мати — плід, тому що in situ n плаценті є фактори, що інактивують СЗ-конвертазу. Цього механізме дотримують навіть за високого титру антитіл у жінокпродуценип анти- Н LA-антитіл.

Установлена на практиці доцільність гістонесумісності но дружжя за HLA була б незрозумілою, якби не було доведено, ню ізосенсибілізація жінки здійснюється також завдяки наявності п спермі TLX — трофобласт-лімфоциткросреагуючого антигену.

Для цього антигену характерна наявність перехресних антигеї тич детермінант на лімфоцитах чоловіка і на трофобласті вагітної, що м.н велике значення для розвитку нормальних взаємовідношень у сис гем і мати — плід. Як уже згадувалося, ізосенсибілізація до TLX призводи 11, до синтезу в процесі вагітності блокувальних IgG, проти специфічнії у антигенів трофобласта. їх фіксація відбувається за рахунок експреси на клітинах трофобласта рецепторів до Fc-фрагмента IgG. Помічено, що даний захисний механізм недосконалий за недостатньої гістонесумісності подружжя за HLA. Іншими словами, чим більш,і гістонесумісність за HLA, тим ефективнішою є ізосенсибілізація жінки до TLX і тим надійнішим трофобластзахисний механізм реалізований блокувальними IgG,. Вважають, що антигени ТІ X яких поки відомо 4 групи, є родинними HLA.

Припускають, що подібність подружньої пари за HLA не сирнім синтезу блокувальних антитіл і це призводить до поганої імплантації бластоцисти.

Існує також гіпотеза, згідно з якою причиною мимовільного аборі\ гомозиготних за HLA плодів можуть бути рецесивні напівлегальні гени, зчеплені з HLA.

Таким чином, підвищена гістосумісність за системою III А перешкоджає ізосенсибілізації жінки продуктами HLA-гаплоі піц статевого партнера, що зумовлює недосконалість супресорниу

ОЗДІЛ ЗО. ІМУНОЛОГІЯ РЕПРОДУКЦІЇ

571

механізмів місцевого характеру під час зачаття. У результаті можливі ураження заплідненої яйцеклітини або порушення імплантації бластоцисти в матку і її відторгнення під час наступної менструації.

Недостатня ізосенсибілізація до TLX-антигену не сприяє повноцінному блокувальному ефекту IgG, спрямованому на клітини і рофобласта. У цьому разі імунна система матері розпізнає специфічні .пі писни трофобласта, у зв’язку з чим може статися мимовільний апорт.

Нижче наведено основні фактори, що беруть участь у розвитку імупозалежних форм безплідності.

Основні фактори, що беруть участь

у розвитку імунозалежних форм безплідності

1. Підвищення продукції у-ІНФ призводить до:

а) посилення функції ПК-, ЛАК-клітин;

б) пригнічення секреції ГМ-КСФ клітинами епітелію матки;

в) прямого ушкодження клітин трофобласта.

2. Підвищення продукції ПНФ-а, що супроводжується:

а) пригніченням проліферації і диференціювання клітин

трофобласта;

б) індукцією загибелі клітин трофобласта механізмами апоп-

тозу.

3. Одночасне підвищення продукції у-ІНФ, ПНФ-а і 1Л-2, що і прпчинює переривання вагітності.

4. Зниження продукції ІЛ-4 та ІЛ-10.

5. Підвищена сумісність подружжя за антигенами системи HLA.

6. Вторинний імунодефіцит.

7. Антигаметний аутоімунний конфлікт.

МЕТОДИ ЛІКУВАННЯ БЕЗПЛІДНОСТІ В ШЛЮБІ В РАЗІ ПІДВИЩЕНОЇ ГІСТОСУМІСНОСТІ ПОДРУЖЖЯЯ ЗА HLA

Імунізація дружини пулом лімфоцитів чоловіка. Роблять ш і|і;ііу ж після закінчення менструації. Принцип полягає в тому, то лімфоцити периферійної крові чоловіка (не менше ніж 200 млн) иііоіпт» жінці внутрішньошкірно в 10—15 точок на плечі або в мнщоїіатковій ділянці. Імунізацію проводять протягом 2—3 циклів перги іапланованою вагітністю. У разі звичного невиношування ііоиіорюють на 6-му і 12-му тижнях вагітності. Імунізація сприяє

572

підвищенню ступеня сенсибілізації до HLA-гаплотипу чоловіка і формуванню супресорного механізму, що захищає зиготу (плідне яйце) від цитотоксичних антитіл матері.

Пересадження дружині шматка шкіри чоловіка. Роблять з метою посилення супресорного ефекту при мимовільних абортах. Підсад ження здійснюють як перед планованою вагітністю, так і в терміни до 6—8 тиж вагітності і повторно — до 14—15 тиж. Техніка виконання на плечі вагітної розсікають шкіру до підшкірної жирової клітковини. формують кишеню розміром їх 1,5 см; у кишеню підшивають шматок шкіри чоловіка діаметром 1,5—2 см. Приживлення шматка шкіри спостерігають протягом 2—3 тиж, потім він відривається. У цьому разі позитивного ефекту досягають завдяки додатковій ізосенси білізації дружини НLA-антигенами чоловіка як І, так і 11 класу, експресованими на клітинах епітелію шматка шкіри.

В останні роки з’явилися повідомлення про лікування імупо залежної безплідності шляхом внутрішньовенного введення нормалі, ного імуноглобуліну людини.

ІМУНОЛОГІЧНІ МЕХАНІЗМИ ПОРУШЕННЯ ВНУТРІШНЬОУТРОБНОГО РОЗВИТКУ ВНАСЛІДОК НЕСУМІСНОСТІ ПОДРУЖЖЯ ЗА СИСТЕМОЮ ЯН-АНТИГЕНІВ У

У деяких випадках порушення нормального розвтку плода відбувається через резус (ЯЬ)-конфлікт між матір’ю її ембріоном. Резус-конфлікт зумовлений несумісністю вагітної і а зародка за резус-антигеном (фактором), і його спостерігають, коли плід резус-позитивний, а мати — резус-негативна. Це означає, ню на еритроцитах плода є резус-антиген, успадкований від батька, а їм еритроцитах матері його немає. У результаті такого конфлікту виниклі гемолітична хвороба новонародженого — ГХН. ГХН називаюи. хворобою, викоріненою імунологією (Р.В. Петров).

Природа Rh-антигену. У 85 % людей на еритроцитах експресоиапіііі антиген, присутній також на еритроцитах мавп Macacus Rhesus. Йот було названо резус-антигеном (Rh-антиген). Існує ціла система КІі антигенів, кодована певними генами. Усього їх відомо понад IIі Відповідно до номенклатури Фішер — Ройс, Rh-фактор презентованії антигенами Сс, Dd, Іі. Найбільш імуногенним є антиген І). Сам. його було названо резус-антигеном (Ші(О)-антиген) і саме його ми користовують для позначення Rh-позитивних осіб.

Антиген d у цих осіб серологічно не виявляють, однак він ми титься на всіх Rh-негативних еритроцитах. Фактично антин-и И

ОЗДІЛ ЗО. ІМУНОЛОГІЯ РЕПРОДУКЦІЇ 573

оііііічає відсутність D, що стосується Rh-негативних осіб. Серед ки гелів країн Європи вони становлять 15 %.

Rh-антиген виявляють на поверхні еритроцитів з 3-го місяця

■ мбріонального періоду. На мембрані Rh+-epmponHTa експресовано 11 000 молекул D-антигену.

Природа і характер анти-КЬ-антитіл. Природних антитіл до І>і- іус-фактора, тобто до D-антигену, у природі немає. їх синтез КІі негативним суб’єктом можливий у разі переливання крові від КІі’ -донора й імунізації під час вагітності Rh+-ruioaoM.

Первинна ізосенсибілізація Rh-негативної жінки (d-жінки) ■умовлена еритроцитами D-плода, коли вони внаслідок пологової іравми у великій кількості потрапляють у кровотік матері. Мати і гіісибілізується далеким їй Rh-антигеном. У період наступної пнгішості RlT-дитиною aHTH-Rh-антитіла матері транспортуються іи.щентою в кровотік плода й атакують його еритроцити.

Лити-й-антитіла належать до IgG, діють за температури 37 °С і ‘ цитотоксичними. Унаслідок лізису зрілих еритроцитів у кров и пола надходять незрілі еритроцити — еритробласти. Тому ГХН і упроводжується еритробластозом. Залежно від кількості D-антитіл можливий мимовільний аборт, народження мертвої дитини або живої

■ природженою ГХН.

Діагностику Rh-конфлікту здійснюють шляхом збору анамнезу і виявлення анти-D-антитіл після пологів і в період наступної паї 11 пості. Титр анти-D-антитіл визначають у разі взаємодії сироватки кроні обстежуваної d-жінки із D-еритроцитами плода. Титр 1:16 вважають діагностично значущим.

Лити-О-антитіла в процесі постановки серологічного методу 11 рі вівляють себе як повні або як неповні. Повні антитіла здійснюють шііолітичний ефект відносно D-еритроцитів. Неповні антитіла, які миляться в тестувальній сироватці крові, є блокувальними, вони , і и.кіі і ірикріплюються до D-еритроцитів, але не руйнують їх. Якщо її,’ враховувати цього факту, то можна не зареєструвати анти-Rh-иі і т іла у вагітної. Неповні антитіла можна виявити за методом к\ \«н а за допомогою сироватки, що містить антитіла до глобулінів. Ці антитіла будуть аглютинувати еритроцити, вкриті неповними шиї D-антитілами.

Частота ГХН унаслідок резус-конфлікту. Оскільки зі 100% КІі позитивних чоловіків 50% є гетерозиготними (Dd), тільки 75% ішінчіароджених у подружній парі d-жінка і D-чоловік ризикують ■■їм тлжлати від конфлікту: 50% — від DD-гомозиготних батьків і IVI від Dd-гетерозиготних. Однак новонароджених із ГХН значно

574

менше, ніж варто було б очікувати в результаті генетичних розра хунків. їх не 75%, а всього 10%. Виділяють такі причини:

1. У період першої вагітності дуже рідко спостерігають хворобу плода, а тільки в період 2-ї або навіть 3-ї.

2. Деякі жінки не продукують значної кількості антитіл, a u низьких титрах вони істотного впливу не чинять.

3. Жінки з групою крові 0(1), у зв’язку з наявністю а-, р-ізогема-глютинінів, іноді атакують А- або В-групові антигени еритроциті и плода, якщо вони в нього є, і внаслідок конкуренції антигенів не продукують антитіла до D-антигену. Цей механізм лежить в основі міжгрупового конфлікту між матір’ю і плодом.

Профілактика резус-конфлікту. Специфічну профілактику резус конфлікту здійснюють за допомогою людського антирезусного IgC ■ Цей метод застосовують у клініці з 1963 р. Він полягає в тому, що не більше ніж через 72 год (краще в перші дві доби) після пологім d-матері вводять людський анти-D-IgG. Механізм профілактики приєднання цих антитіл до еритроцитів D-плода, що потрапили м кровотік d-матері, внаслідок чого вона не імунізується D-антигеном Анти-D-антитіла знищують еритроцити новонародженого, що потім елімінуються. У такий спосіб здійснено запобігання імунологічному розпізнаванню D-антигену плода й синтезу анти-О-антитіл, що могли б стати причиною ГХН у період наступної вагітності.

Анти-Rh-IgG уводять також за загрози переривання вагітнос м або передчасних пологів у разі небезпеки виникнення Rh-конфлікту Звичайно вводять внутрішньовенно 200—300 мкг препарату (за іншими даними — 150—200 мкг). У період повторної вагітності і пологів ш антитіла перешкоджають синтезу нових анти-Бй-антитіл.

Профілактика виявляється неефективною, якщо Rh-сенсибілі зація вже відбулася, причиною чого, як уже вказувалося, моле бути гемотрансфузія від Rh+-донора або вагітність Ііїґ-плодом, як і завершилася пологами або мимовільним абортом.

Ефективність даного методу профілактики — 93—97 %, тобі о зі 100 новонароджених із загрозою ГХН вона розвивається лише в 3—7 немовлят.

КОНФЛІКТ ЗА АНТИГЕНАМИ СИСТЕМИ АВ0

МІЖ МАТІР’Ю І ПЛОДОМ

Групові антигени системи АВ0 було виявлено Латі штейнером у 1900—1901 рр. Чеський учений Янський створим класифікацію груп крові людей відповідно до групових анти н іші А та В — 0(1), А(ІІ), В(ІІІ) і АВ(ІУ). Надалі було виявлено, ни> ш

І’ОЗДІЛ ЗО. ІМУНОЛОГІЯ РЕПРОДУКЦІЇ

575

ш і мі сни містяться не тільки на еритроцитах, але і на лейкоцитах і і ромбоцитах, на всіх клітинах організму й у секретах. Також було in і а мовлено, що в плазмі крові містяться природні, а не виниклі в 1>е іультаті імунної стимуляції антитіла до групових антигенів крові. Ці ні і итіла здійснюють лізис або аглютинацію еритроцитів і відповідно ,іо антигенів А та В, проти яких вони спрямовані, класифікуються ік а- або р-ізогемаглютиніни, гемолізини.

Характерно, що ізогемантитіла індукуються до неіснуючих в пріанізмі людини антигенів. Так, у людини з групою крові 0(1) ні мас ні А-, ні В-антигенів, але є а- і р-ізогемаглютиніни, із групою N(11) — р-гемаглютиніни, з В(ІІІ) — а-гемаглютиніни.

Феномен появи ізоантитіл до відсутніх групових антигенів крові довго не піддавався поясненню. Потім було з’ясовано, що іюііи індукуються в 2—3-місячного плода у зв’язку із заселенням кишок мікрофлорою. Таким чином, цей феномен є результатом імк іеріальної імунізації. Відомо, що Е. соїі містить антиген, подібний по В-антигену, a Shigella і Salmonella — антигени, подібні як до А-, пік і до В-антигену еритроцитів. Природно, що ембріон із груповим ■ні іигсном крові А буде імунізуватися і продукувати антитіла до ні і игенів кишкової мікрофлори, подібних до В-антигену еритроциті і навпаки, але не будуть утворюватися антитіла до власного мі пі гену крові. Звідси стає зрозумілим, чому в людей, що мають А- та II антигени (група АВ), не міститься в крові ні а-, ні р-гемолізинів і. навпаки, за відсутності групових антигенів (група 0) у плазмі є як 11. ПІК і інші.

Природні антитіла до А- і В-антигенів належать до IgM, вони не проходять крізь плаценту і не можуть ушкодити еритроцити плода, п і иких можуть бути антигени, відмінні від антигенів матері.

Починаючи з 9-го тижня внутрішньоутробного розвитку, риіроцити плода потрапляють у кровотік матері у зв’язку з и і к.чипим змішуванням крові в лакунах трофобласта, що формується, іри іроцити, імунізуючи матір у разі несумісності за АВО, ініціюють продукцію антигрупових антитіл. Ці антитіла належать до IgG, вони

іріІІіеіЮртуЮТЬСЯ ПЛацеНТОЮ І, будучи ЦИТОТОКСИЧНИМИ, ПОШКОДИМ! II і, клітини крові зародка, призводячи до розвитку гемолітичної n пороби (morbus haemoliticus) плода і новонародженого.

Найчастіше міжгруповий конфлікт спостерігають, коли в матері і руна крові 0(1), а у плода— А(ІІ). Ці групи крові в людській популяції ■V. і річаються практично з однаковою частотою — 45 і 42 % відповідно. Шпак міжгруповий конфлікт спостерігають досить рідко — менше між у 10 % випадків від загальної кількості пологів. Це зумовлено гіім. що з декількох відомих алотипів А — А1, А2, АЗ, А4, А5,

576

А6 — імуногенним є тільки алотип А1. Найбільш схильні до впливу цитотоксичних IgG-a-гемолізинів гомозиготні А1А1 ембріони.

Інші види несумісності за системою АВО практичного значення не мають, тому що антиген В не вирізняється імуногенністю і, крім того, групи крові В(ІІІ) і AB(IV) зустрічаються набагато рідше — у 10 і 3 % випадків відповідно.

Міжгруповий конфлікт спостерігають після 8—10 тиж вагітності, коли на еритроцитах плода починають експресуватися групові анти гени системи АВО. Клінічно він проявляється загрозою переривання вагітності або мимовільного аборту. Вдаються до вливання матері різних розчинів (неогемодез, поліглюкін, реополіглюкін) з метою зниження титру a-ізоантитіл до антигену А1. Враховують титри понад 1:10.

Практика показала, що лише в період вагітності за такої несумісності виникає загроза життю ембріона. У період повторної вагітності цитотоксичні IgG рідко чинять свій негативний вплив на плід. Передбачено, що розвивається захисний механізм під час повторної імунізації матері за принципом продукції антиідіотипіч них антитіл або блокувальних IgG,, що не ушкоджують плід.

ТРОМБОЦИТОПЕНІЯ НОВОНАРОДЖЕНИХ

Антитіла до тромбоцитів формуються рідко. Як правило, це IgG. У результаті трансплацентарного перенесення відбувається імунна тромбоцитопенія плода. У механізмі захворювання в 50—70п< випадків відіграють роль антитіла до антигенів тромбоцитів РІ.АІ батьківського генотипу.

Дитяча смертність при цій патології досить висока (13 ‘ї>) унаслідок кровотеч. Якщо раніше діти під час пологів гинули кіл тромбоцитопенічної пурпури, то сьогодні породіллі призначаю і в кортикостероїди, вливають різні розчини для розведення ти і р\ антитіл. Немовляті здійснюють обмінні переливання крові з типі самою метою, а також вливають тромбомасу PLAI. Через тиждень після пологів спостерігають підвищення рівня тромбоцитів, а черг і 1—3 міс — нормалізацію.

Клінічна імунологія та алергологія: Підручник Г.М. Драннік