ІМУНОПАТОГЕНЕЗ ВІРУСНОГО ГЕПАТИТУ

Вірусний гепатит А є насамперед інфекцією, яка сама себе обмежує. Це зумовлено високою імуногенністю вірусу. Швидка імунна відповідь блокує його реплікацію, гальмує подальше інфікування неінфікованих гепатоцитів. Розпад некротизованих гепатоцитів шляхом їхнього аутолізу призводить до вивільнення вірусу та його антигенів, що супроводжується вторинною вірусемією. Вивільнення вірусних антигенів активує макрофагальну систему, детермінує та стимулює Т-лімфоцитарну реакцію, сприяє бурхливому накопиченню специфічних антитіл класу IgM та аутоантитіл. Цьому, власне, відповідає швидке очищення організму від вірусу та обмежений характер печінкового некрозу.

Безпосереднє проникнення HAV у гепатоцити пов’язане з наявністю на їхній мембрані відповідних рецепторів, варіабельністю кількості яких можна пояснити розбіжність індивідуальної сприйнят

ливості до HAV-інфекції, Позапечінкову реплікацію HAV не встановлено. На VIII Конгресі, присвяченому вірусним гепатитам (Токіо, 1993), питання про спричинення HAV прямої цитопатичної дії викликало сумніви. У культурі тканини тривала репродукція HAV, як було показано, не супроводжувалася цитолізом гепатоцитів, а при інфікуванні мавп HAAg виявлявся у фекаліях ще перед підвищенням рівня АлАТ. З іншого боку, доведено розвиток закономірної імунної протективної реакції з накопиченням у гепатоцитах у-ІНФ і сенсибілізацією Т-лімфоцитів.

При вірусному гепатиті А активується також і гуморальна ланка імунітету. Анти-HAV високо імуногенні, вони є віруснейтра-лізуючими антитілами, ефективними в малих титрах. Післяінфек-ційний імунітет зберігається до кінця життя, реінфекція практично неможлива.

Збудник вірусного гепатиту В — HBV— під час активної реплікації спричинює мінімальні патоморфологічні зміни в печінці. Це свідчить про відсутність прямої цитопатичної дії вірусу, а ушкоджуючий вплив на печінку при цьому захворюванні імуноопосередкований. HBV-інфекція — пусковий механізм, який запускає каскад послідовних імунопатологічних реакцій. Варіабельність перебігу вірусного гепатиту II з діапазоном від блискавичного до хронічного, від найтяжчого ло найлегшого, вираженість некротичних змін від масивних до точкових визначається складною взаємодією інфекційного агента та відповідною імунною реакцією організму.

Цитоліз гепатоцитів при вірусному гепатиті В пов’язаний із порушенням внутрішньоклітинних метаболічних процесів. Відбувається активізація перекисного окиснення ліпідів клітинних мембран з дезорганізацією їхньої структури. Підвищення проникності пізосомних мембран призводить до масивного виходу гідролаз та іначною мірою визначає ступінь некробіозу гепатоцитів.

Реплікація HBV відбувається у гепатоцитах. Гепатотропність вірусу визначають білки ділянки pre-S, яким відповідають зони іюлімеризованого альбуміну на мембранах гепатоцитів. Встановлено прямий корелятивний зв’язок між вмістом у крові pre-S, який чірактеризує функціональну активність альбумінчутливих рецепторів, і 11 BeAg — маркером активної реплікації вірусу.

Реплікація окремих компонентів HBV відбувається в різних млинках гепатоцита: нуклеокапсиду — у ядрі; білків зовнішньої оболонки (HBsAg) — у цитоплазмі. Ініціальним моментом є шінільнення вірусної ДНК, яка перетворюється на матрицю для і/шітезу нуклеїнових кислот. Кінцевий етап полягає у повному

286

збиранні віріона. При цьому надлишок HBsAg через міжклітинним простір надходить у кров. Збирання віріона в гепатоцитах завершується презентацією його HBeAg на мембрані гепатоцитін, де відбувається його розпізнавання імуноцитами. Циркулюючий у крові HBeAg пригнічує обидві ланки імунітету: клітинну — шляхом зниження продукції у-ІНФ, який відіграє важливу пускову роль у механізмі розпізнавання антигенів вірусу Т-лімфоцитами, гумораль ну — унаслідок пригнічення антитілоутворення В-лімфоцитами. Таким чином, HBeAg ініціює імунотолерантність, що сповільнює або запобігає його елімінації з інфікованих гепатоцитів. На відміну від HBeAg, HBsAg таку імунотолерантність не індукує.

HBV здатний до позапечінкової реплікації, зокрема в клітинах кісткового мозку й крові, лімфатичних вузлів та селезінки. Активно відбувається реплікація HBV у циркулюючих макрофагах — моноцитах, що є ще одним шляхом ухиляння вірусу від імунного нагляду, бо моноцити не контролюються імунною системою. Цей факт розглядають як причину неефективності препаратів інтерферону у хворих на фульмінантний вірусний гепатит В, яким було проведено трансплантацію печінки з реінфікуванням трансплантатів. Реплікацію як HBV, так і HCV у периферійних мононуклеарах встановлюють і в разі негативних результатів індикації маркерів вірусу в сироватці крові, що підтверджує особливу епідеміологічну небезпечність цих хворих.

Як зазначалося вище, існують мутантні варіанти HBV. Мутація, зокрема, може спричинюватися вакцинацією, шо спостерігалось у Сенегалі, коли після вакцинації дітей проти вірусного гепатиту В закономірне накопичення анти-HBs не забезпечило захисної дії. Вакцинація спровокувала зміщення положення лише однієї амінокислоти — аргініну — на гліцин. За такої зміни оболонкових антигенів, які є основною мішенню для захисних механізмів, штам HBV недосяжний для вакцинних анти-HBs. Pre-S-мутантний штам HBV має велике значення у генезі персистенції HBV-інфекції і хронізації патологічного процесу.

Мутації різної локалізації сприяє те, шо геном HBV, як зазначалося, включає 5 самостійних генів, синтез яких незалежний Найваріабельнішим є ген Pre-С, меншою лабільністю характери зується соге-ген. Виділяють мутантний HBVe-варіант вірусу, який характеризується втратою здатності до синтезу HBeAg. В осіб із таким штамом хвороба набувала хронічного перебігу.

Таким чином, мутація вірусу є єдиним можливим способом для самозбереження.

Слід зазначити високу ймовірність виникнення мутацій у ділянці Рге-С-гена у хворих на хронічний вірусний гепатит В, зокрема під час лікування інтерфероном. Комплекс, шо складається із “диких” та мутантних штамів, характеризується селекцією HBVe-штаму. Це одна з основних причин частої резистентності хворих на вірусний гепатит В до терапії інтерфероном.

Імунна відповідь при вірусному гепатиті В — це не імуно-гіротективна, а імунопатологічна захисна реакція. Цитоліз інфікованих гепатоцитів здійснюють цитотоксичні Т-клітини. Необхідною умовою ефективності імунопатологічних механізмів захисту є мінімально необхідна інтенсивність імунної відповіді, зокрема Т-клітинної реакції. При вірусному гепатиті В гальмування реплікативної активності вірусу досягається за рахунок загибелі печінкових клітин. Через слабку імуногенність HBV створюються умови дЛя некробіозу значної частини гепатоцитів. Імунна реакція розгортається повільно, і пізнім накопиченням антитіл, найчастіше супроводжується значним некрозом печінки. Уповільнене формування імунної відповіді на HBV-інфекцію зумовлене схожістю антигенної структури вірусних га клітинних протеїнів. Цитотоксичні Т-лімфоцити володіють здатністю до прямого гальмування реплікативної активності HBV без руйнування інфікованих гепатоцитів. При адекватній імунній відповіді розвивається клінічно маніфестний гострий вірусний гепатит В із циклічним перебігом та повним одужанням. При слабкій імунній відповіді цитоліз гепатоцитів, у яких міститься вірус, відбувається 11 недостатньою активністю, що перешкоджає повному звільненню печінки від HBV. Інфекційний процес набуває прогредієнтного перебігу ізтривалою персистенцією вірусу і загрозою хронізації. Неповноцінна імунна відповідь спостерігається також при інтегративному варіанті хронічного перебігу HBV-інфекції. Повна відсутність імунної відповіді зумовлює толерантність Т-цитотоксичних лімфоцитів І К-клітин до HBV, розвиток субклінічних інапарантних форм та формування хронічного носійства HBsAg. Надмірна імунна відповідь спричинює високу активність імунного цитолізу гепатоцитів і розвиток найтяжчого фульмінантного вірусного гепатиту В із нецільним кінцем. Значною мірою повноцінність імунної відповіді іг терміновано генетично (схема 10).

Цитотоксичну Т-клітинну активність (CD8+, CTL) детермінують юкуси HLA-I, хелперну (CD4+) — локуси HLA-II. Саме система

111.А-1 запускає механізм розпізнавання HBV Т-лімфоцитами із іівсіупним розвитком цитотоксичного ефекту та знищенням вірусу п інфікованих гепатоцитах. Цей механізм отримав назву Virus ші імен hepatocyte membrane display, що відповідає експресії вірусних

Схема 10. Імуногенетичні фактори в прогнозуванні перебігу та наслідків гострого гепатиту В (за С.Н. Соринсоном, 1998)

Інфікування

НВС

Надмірна HLAB8, А1-В8

О

X

HBcAg

hepalocyte

membrane

display

Імунна

відпо

відь

8.

Гени HLA

IR-гсн, Ir-гсн Хромосома С6

HLA В18.В35

Вщсупд

Ллскмтуи Осіюшіг *

І іпер продукція антитіл.

Тсжка

Загроза фуль-мінантного

Висока активність імунного цитолізу

хвороби

перебігу з летальним кінцем

Адекватний антитіл о-пенсі та імунний цитоліз гепатоцитів

Тюпа форм.

(ШДКО> ш

Циклічний перебіг 3

Середньо mu форм.

одужанням

(self-limited

Адекватний антитіло-генез. Зниження

Легке

ж us І «мичи» J

infection)

активносп імунного цитолізу гепатоцитів

Низький антитіло-тенез Низька

Стерта

жоатамкчш^

Протрсдігитний перебіг із загро-зою хронізації

активність імунного цитолізу гепатоцитів

безжо* нижчії. форми

Повна толерантність цитотоксичних лімфо-цитів, К-клітин до HBV

Субшівкм

Формування

хронічного но-сійства HBsAg

шшіаршлтіа

форма

антигенів на печінкоюклітинних мембранах. Слід зазначити, що HLA-I-антигени обмежують активність цитотоксичних Т-клітин. Це спричинює значну персистенцію HBV-інфекції та розвиток хронічного гепатиту. Є думка, що саме поєднаний контроль за рівнем HLA-І та CD8+ є найінформативнішим для прогнозування перебігу та наслідків гострого вірусного гепатиту В.

Вивільнення вірусу з інфікованих клітин обмежує дію інтер ферону. Його функція полягає в скороченні періоду вірусемії та зменшенні тяжкості перебігу інфекційного процесу. При вірусному гепатиті В спостерігається зниження продукції а-ІНФ, що визначні недостатню захищеність інтактних гепатоцитів. Але, з іншого боку, продукція у-ІНФ посилюється, що активує HLA-систему Відбувається захоплення частинок вірусних антигенів і презентація їх Т-лімфоцитам. Захоплюються головним чином дрібні фрагменти вірусних пептидів, що краще розпізнаються HLA-білками. Це свідчить про обмеження цитотоксичного ефекту Т-лімфоцитіи відносно HBV-інфікованих гепатоцитів. Посилення Т-клітинної реакції супроводжується загостренням HBV-інфекції, прогресуванням цитолізу гепатоцитів, підвищенням рівня АлАТ у сироватці кроні

Описаний механізм встановлено як при гострій, так і при хронічній формі захворювання.

Частинки антигенів, які складаються з більше ніж 16 амінокислот, для Т-лімфоцитів є “невидимими”. їхнє розпізнавання здійснюється за допомогою моно- і поліклональних антитіл, при цьому .штитілозалежний цитотоксичний ефект при вірусному гепатиті В перевищує дію Т-цитотоксичних лімфоцитів.

У лізисі інфікованих гепатоцитів беруть участь і цитокіни. Мутантним штамам HBV притаманний прямий цитопатичний ефект.

Раннє утворення анти-НВс призводить до приховування вірусних .і ги генів на поверхні інфікованих гепатоцитів. Слід враховувати також шкономірний розвиток позапечінкової HBV-реплікації, зокрема у периферійних мононуклеарах, шо значною мірою зумовлює хронізацію інфекційного процесу.

Підтвердженням імуногенетичної детермінованості імунної ВІДПОВІДІ є різні результати епідеміологічних оглядів мешканців різних реї іонів земної кулі та представників різних рас. У країнах Центральної Африки, Південно-Східної Азії, Латинської Америки та Океанії переважають особи зі слабкою імунною відповіддю, що визначає шачну поширеність HBs-антигенемії у цих регіонах. Останній факт пояснює географію визначення австралійського антигену. Разом з ним у гіперендемічних районах частота маніфестних гострих форм иірусного гепатиту В незначна.

У Європі та Північній Америці частота виявлення HBsAg серед здорового населення є значно (у десятки разів) меншою, а шхнорюваність на вірусний гепатит, навпаки, більшою. Цей факт є кінчить про переважання кількості осіб з адекватною (нормальною) імунною відповіддю. У HBV-інфікованих встановлено різний вміст шрусних опсонінів, що значною мірою визначає рівень імунної иіліювіді.

Щодо реакції на HBV виявляють також відмінності за статтю, що і показом ролі імуногенетичних факторів у розвитку цієї інфекції. < срсд чоловіків частіше реєструється слабка імунна відповідь, серед кіпок — сильна, активна. Тому кількісний вміст HBsAg у крові чожжіків здебільшого вищий, ніж у жінок.

Важливим фактором, який спричинює зниження імунної відповіді при І IBV-інфекції, є розвиток мікст-гепатиту HBV/HCV, HBV/HDV, її мкож різні супутні захворювання інфекційного й неінфекційного походження, при яких вибірково уражується печінка.

Вірусний гепатит С, як зазначалося, спричинює вірус, який уникає імунного нагляду. Як і HBV, HCV-інфекції притаманний ро «ниток хронічної патології печінки із загрозою малігнізації. На

Ik n I/ft*

відміну від HBV, збереження вірусу при HCV-інфекдії шляхом його інтеграції з геномом гепатоцита не відбувається, життєвий цикл HCV не включає проміжної ДНК. На відміну від HBV, вірус HCV чинить пряму цитопатичну дію з розвитком цитолізу та подальшим кліренсом інфікованих гепатоцитів. Антигени HCV володіють незначною імуно-генністю та не індукують виражених імунопатологічних реакцій. HCV стимулюють пептиди, які є функціональними антагоністами рецепторів Т-лімфоцитів, тобто, вони спричинюють “Т-клітинну енергію”, блокуючи хелперну та цитотоксичну активність, що призводить до хронізації інфекційного процесу. Гальмування клітинної ланки імунної відповіді при HCV-інфекції значною мірою відбувається через апоптоз вірусспецифічних Т-клітин.

Гуморальна відповідь при вірусному гепатиті С слабша за таку при вірусному гепатиті В, про що свідчить менша інтенсивність антитілоутворення. Анти-НСУ-антитіла майже позбавлені вірус -нейтралізуючих властивостей. Отже, при субтипі 1Ь ранні антитіла реєструють значно рідше, ніж при інших субтипах гепатиту С.

Важливе місце в перебігу HCV-інфекції посідають обтяжливі фактори. У хворих на алкоголізм, наркоманію спостерігають розвиток переважно хронічних форм захворювання. Доказаною є взаємопотенціюючий вплив ВІЛ-інфекції та HCV.

Високий ступінь різнорідності HCV пов’язують із розвитком у хворих глибокої імунодепресії, низьким вмістом CD4+ із гальмуванням хелперних функцій. Вибіркову частоту виявлення хронічного гепатиту С пояснюють саме імунодефіцитом.

Про “пускову” роль HCV-інфекції у формуванні аутоімунного гепатиту опосередковано свідчать наслідки гострої фази захворювання (одужання або хронізація) залежно від активності клітинної ланки імунітету. Останнє підтверджують також морфологічні дані: лімфоїцна інфільтрація й агрегація лімфоцитів у портальних полях. Значне вірусне навантаження HCV інгібує вплив на цитотоксичну імунну відповідь.

Імунітет при HCV-інфекції недостатній для усунення інфекційного захворювання, що призводить до хронізації запального процесу, можливості повторного інфікування гомологічними штамами вірусу Це здійснюється через перманентну мультиваріантну мінливість збудника, яка перевищує здатність широкого спектра Т- і В-клітин до розпізнання антигенів HCV, які безперервно змінюються. Ство рюється ситуація, подібна до ВІЛ-інфекції. При цьому ступінь гіперваріабельності значною мірою визначає темпи прогресування та тяжкість перебігу вірусного гепатиту С. Максимальна мінливість відбувається у вірусній оболонці, яка є головною мішенню імунної

атаки. Гіперваріабельність притаманна відносно короткому сегменту NS2 та NS5. Кірковий білок, а також антигени NS3 та NS4 є консервативними (стабільними).

Порівняльну значущість різних механізмів ухиляння від імунного нагляду при HBV- й HCV-інфекції подано на схемі 11 (за С.Н. Сорин-соном).

Доведено також значущість імуногенетичних факторів у патогенезі вірусного гепатиту С. Підвищену частоту захворювання реєструють у регіонах із генетично неоднорідною популяцією (наприклад у південних штатах США, де серед донорів афри-канського та латиноамериканського походження частота анти-HCV значно перебільшує показники інфікування серед донорів європейського походження).

Патогенез вірусного гепатиту D характеризується ураженням печінки двома гепатотропними вірусами — HDV та HBV, при цьому доведено допоміжне значення HBV, а також те, що при інфікуванні 11DV-HBV провідну роль відіграє саме HDV.

Схема 11. Порівняльна значущість різних механізмів “ухиляння” ви імунного нагляду при HBV- та НВС-інфекції (за С.Н. Соринсоном)

ЧАСТИ — A II. ІМУНОПАТОЛОГІЯ

292

При первинній HDV/HBV-коінфекції активна реплікація HDV пригнічує продукцію HBV. Про це свідчать такі факти: зниження вмісту HBV-ДНКу крові, припинення циркуляції HBeAg, зменшення вмісту або зникнення HBeAg. Таке пригнічення HBV-інфекції під впливом HDV пояснюється як прямою взаємодією двох вірусів, так і додатковою стимуляцією захисних механізмів з розвитком імунного кліренсу інфікованих гепатоцитів. Гальмування HBV може бути стабільним (тоді разом із HBV може пригнічуватись і HCV-інфекція), а також тимчасовим. При HDV/HBV-суперінфекції прогресуючий перебіг захворювання з розвитком фульмінантного гепатиту або цирозу печінки теж спричинюється HDV.

При HDV-інфекції, на відміну від HBV, має місце пряма цито-патична дія вірусу, що підтверджується клінічними даними (вдвічі коротший, до 35 днів, інкубаційний період, що наближається до такого при вірусному гепатиті А із прямою цитопатичною дією), морфологічними цитологічними дослідженнями (блокувальна дія HDV-PHK на металоорганічні сірковмісні ферменти-промотори, які відіграють величезну роль у клітинному метаболізмі).

Таким чином, якщо при вірусному гепатиті В цитоліз гепатоцитів є імуноопосередкованим та відбувається за імунопатологічними механізмами, при Н CV-інфекції провідну роль відіграє цитопатична дія вірусу. Але і при вірусному гепатиті D наявна експресія HDAg на мембрані гепатоцита, шо запускає каскад імунних реакцій, які визначають імунний цитоліз інфікованих гепатоцитів. У такій ситуації зміни Т-лімфоцитарної реакції за своєю характеристикою наближаються до таких при вірусному гепатиті В.

Непрямим підтвердженням значення імунної відповіді при HDV-інфекції є широкий діапазон перебігу захворювання — від латентних форм до найтяжчих.

При вірусному гепатиті D мають значення й імуногенетичні фактори: переважна схильність до захворювання (а також і до аутоімунних патологій) спостерігається у представників фенотипу HLA-DR2. У носіїв HBsAg — представників фенотипів HLA-B35 та В8 — спостерігають підвищену частоту розвитку HDV-суперінфекції. Як і HCV, HDV здатний до “запуску” аутоімунного гепатиту: у хворих на вірусний гепатит D визначають у крові аутоантитіла до базальної мембрани гепатоцитів, а також мікросомні LKM-аутоантитіла.

Патогенез вірусного гепатиту Е дуже близький до патогенезу вірусного гепатиту A. HEV властива гепатотропність, як і HAV, він справляє цитолітичну дію, проникає в печінку із портальною кров’ю.

При вірусному гепатиті Е, як і при HAV-інфекції, розвивається швидка імунна відповідь. Антитіла, що утворюються, зв’язуються з вірусними частинками й тим самим блокують інфекційний процес. Маркером цитолізу є підвищення вмісту сироваткової АлАТ.

HEV-інфекція призводить до формування післяінфекційного протективного імунітету. Але, на відміну від вірусного гепатиту А, він нетривалий: через 9 років після перенесеного захворювання анти-НЕУ-антитіла не виявляються. Унікальна властивість вибіркової обтяжливості перебігу вірусного гепатиту Е у вагітних із загрозою летального кінця до наших часів не з’ясована. Є думка щодо утворення вірулентного мутанта HEV, який спричинює у вагітних спотворення імунної відповіді.

ПАТОМОРФОЛОГІЯ ПЕЧІНКИ

При вірусному гепатиті А майже завжди спостерігають обмеженість некрозу печінкової тканини. Найчастіше реєструють точковий або плямистий тип некрозу, зрідка — зональний некроз, коли до некробіотичного процесу залучаються не лише окремі гепатоцити, а й ділянки печінкової тканини різних розмірів. Перші два типи некрозу визначають при легких формах захворювання, другий — при середньотяжкій формі, яку переважно спостерігають у дорослих. Зональний некроз при вірусному гепатиті А охоплює переважно периферію печінкових часточок, що відображає проникнення НАУ у печінкову паренхіму через систему ворітної мини з подальшим поширенням до центру часточки. Мостоподібні поєднання між окремими зонами відсутні.

Вірусний гепатит В характеризується більшим обсягом некро-ппації печінкової тканини та переважною концентрацією некро-біотичних змін у центрі часточок, що відображає парентеральний пі них зараження при НВУ-інфекції. Хронічний перебіг захворювання «іфактеризується розвитком печінкового фіброзу, що зрештою принц >дить до формування цирозу печінки.

Патоморфологічні зміни в печінці при вірусному гепатиті С дуже ін’ігім.но розглядалися різними авторами. Ними зроблено висновок щодо необхідності перегляду класифікації хронічних вірусних І’-па їИТІВ з обов’язковим обліком їх етіології.

І Іочаткові патологічні зміни в печінці при гострій НСУ-інфекції ми куп. виникати ще до появи анти-НСУ-антитіл, їхня характеристика nan и.ка до інших гострих вірусних гепатитів, патогномонічні ознаки ИІдсугні.

При хронічних формах HCV-інфекції переважно спостерігають ознаки, близькі до таких при хронічному активному гепатиті (ХАГ): обсяг некрозу тканини зазвичай більший, ніж при хронічному персистувальному гепатиті, однак все-таки менший від змін при ХАГ.

За ступенем вираженості патоморфологічні зміни при HCV-та HBV-інфекції можуть бути слабковираженими, помірно та різко вираженими. Є дані щодо відносно більшої вираженості некробіотичних змін при різних генотипах HCV: при HCV 1а та 2Ь ці зміни значніші за такі при генотипах 2 і 3. Ступінь фіброзування в печінці майже однаковий при різних генотипах HCV. У біоптатах печінки наркоманів, хворих на хронічний гепатит С, визначають кристали тальку. Вони з’являються досить рано — через 6 міс від моменту підвищення рівня АлАТ та появи анти-HCV — та можуть бути важливим маркером хронічного гепатиту С. Слід зазначити, що в деяких хворих з HCV-інфекцією при хронічному перебігу захворювання морфологічні зміни в печінці майже відсутні. У біоптатах печінки у 2/3 випадків при хронічному гепатиті С визначають незначні відкладення заліза в портальних полях, синусоїдальних клітинах та в гепатоцитах. Високий вміст заліза в крові виявляють у хворих на гемофілію, яким проводять повторні гемотрансфузії.

При гострому вірусному гепатиті D, як і при гострому вірусному гепатиті В, визначають патоморфологічну картину зливного точкового або мостоподібного некрозу печінки. За наявності в біоптатах печінки HDAg виявляють еозинофільну дегенерацію гепатоцитів, при цьому ознаки вираженої запальної інфільтрації відсутні. Останній факт є підтвердженням прямої цитопатичної дії HDV, при цьому при хронічному гепатиті D теж частіше з’являються ознаки ХАГ. Для хронічного гепатиту D характерне вибіркове формування додаткових сполучнотканинних септ, що свідчить про ранній розвиток цирозу печінки.

Вірусний гепатит Е не має характерних патоморфологічних ознак Патоморфологічна картина дуже подібна до такої при вірусному гепатиті А. Найчастіше спостерігають розвиток точкового або плямистого некрозу печінки, при цьому основна маса гепатоцитів не ушкоджується. Іноді реєструють зональний некроз.

У разі розвитку тяжких форм захворювання у вагітних виявляють ознаки великого мостоподібного, субмасивного або масивного некрозу печінки.

АУТОІМ УННИЙ ХРОНІЧНИЙ АКТИВНИЙ ГЕПАТИТ

Аутоімунний гепатит є рідкісною формою хронічного гепатиту невизначеної етіології, що поєднується з різними аутоімунними феноменами. Має місце поступовий прогредієнтний

перебіг або перебіг із загостреннями запального процесу в печінці, що характеризується такими ознаками:

• відсутністю всіх відомих вірусних маркерів;

• відсутністю ДНК-HBV у печінковій тканині;

• асоціацією з іншими клінічними аутоімунними симптомами;

•наявністю антиядерних антитіл та аутоантитіл до гладеньких

м’язів і мембран гепатоцитів;

• розвитком поліклональної гіпергаммаглобулінемії;

• асоціацією з HLA—B8/DR3 та Gm-алотипом IgG;

• деструкцією гепатоцитів з одночасною портальною інфільтрацією іімфоцитами;

• сприйнятливістю до імуносупресивної терапії.

Хворіють частіше жінки. Поширеність захворювання найбільша па півночі Європи. Більшість випадків хвороби є спорадичними. З невідомих причин частота випадків захворювання останнім часом шижується.

Морфологічні зміни полягають у некрозі гепатоцитів на периферії часточок, інтенсивній лімфоцитарній інфільтрації перипортальних юи із поширенням її на часточки, розриві обмежувальної пластинки портального тракту. Ступінь некрозу може бути варіабельним. У іеяких пацієнтів виникають мостоподібні некрози із переходом v макронодулярний цироз. Лімфоїдна інфільтрація складається з ип.иматичних клітин та С04+-клітин. У гепатоцитах — скупчення імумоглобулінів.

Патогенез ушкодження печінки при аутоімунних гепатитах не псований. Незважаючи на наявність аутоантитіл до гепатоцитів, невідомо, яку роль вони відіграють в ушкодженні печінкової і кініини.

Імунологічні ознаки, притаманні аутоімунному хронічному ік цінному гепатиту, свідчать про аутоімунізацію.

Антитіла до структур клітинного ядра — антинуклеарні фактори (ЛІІФ) — виявляють у 30—60% хворих. Форми захворювання, при і міх визначають АНФ, трактують як люпоїдний гепатит. При гострих вірусних гепатитах АНФ можуть з’являтися транзиторно наприкінці Інкубаційного періоду. Ідентифікація АНФ не визначає прогнозу і.іхиорювання.

інтимікросомні антитіла виявляють рідко. Антигенами є ліпо-нрпіеїди ендоплазматичної сітки, що міститься в клітинах печінки. їх іииіілчають як LKM-антитіла (L — liver, К — kidney, М — мікросома). І К М антитіла частіше виявляють у молодих хворих, у яких швидко ро ти мається цироз печінки. За деякими винятками (ураження

печінки фторотаном, первинна гепатома) LKM-антитіла визначають тільки при хронічному активному гепатиті.

Антитіла до гладеньких м’язів — SM-антитіла (SM — smooth muscle) — виявляють у 50—80 % хворих на хронічний активний гепатит та дуже рідко — при інших хворобах печінки. Антитіла можуть зникати в період ремісії. SM-антитіла реагують із актином, що міститься в мікрофіламентах печінкових клітин, а також у волокнах гладеньких та посмугованих м’язів, у нем’язових структурах — мегакаріоцитах, тромбоцитах, периферійних відділах кишкового епітелію, клітинах загруднинної залози, фібробластах, активованих лімфоцитах тощо.

Існують також антитіла, які реагують із гладенькими м’язами, але не абсорбуються актином. У печінці такі неактинові антитіла інтенсивно зв’язуються із синусоїдальними стінками гепатоцитів.

Антимітохондріальні антитіла визначають у 3—11% хворих на аутоімунний хронічний активний гепатит, частіше за відсутності ознак холестазу. Ці антитіла спрямовані проти специфічних антигенів мітохондрій.

При хронічному активному гепатиті, крім печінково-специфічних, виявляють також органоспецифічні антитіла. До них належать антитіла до щитоподібної залози та до облямівкових клітин слизової оболонки шлунка. Наявність цих антитіл свідчить про гіперреактивність імунної системи, що полегшує проведення диференціальної діагностики з іншими формами хронічного гепатиту. їхнє виявлення має значення для визначення показань щодо імуносупресивної терапії.

Ревматоїдний фактор визначають майже в половини хворих на аутоімунний хронічний активний гепатит. Його наявність у сироватці доводить існування IgG-, IgM-імунних комплексів, асоційованих із позапечінковими маніфестними проявами (артрити, нефрити). Ці комплекси можуть зв’язувати комплемент, низький рівень якого пов’язують із спотворенням його синтезу.

Змішані кріоглобуліни, які утворюються за участю ревматоїдного фактора, тобто антитіл класу IgM, спрямованих проти антитіл класу IgG, можуть виявлятися не лише при аутоімунному хронічному активному гепатиті, а й при вірусному хронічному активному гепатиті та при гострій HBV-інфекції.

Існує думка, шо однією з причин розвитку хронічного активного гепатиту є сенсибілізація клітинного типу. Про це свідчать позитивні результати в реакції бластної трансформації лімфоцитів та гальмування міграції макрофагів з екстрактами печінки. Те саме стосується цитотоксичності культивованих гепатоцитів.

Імунна відповідь при аутоімунному хронічному активному гепатиті, як і при інших аутоімунних захворюваннях, супроводжується

порушенням клітинного імунітету, перш за все зміною функції клітин п супресивною активністю. Реакції гуморального типу зазвичай перебігають нормально або спостерігається тенденція до їхньої інтенсифікації.

Клінічна картина аутоімунного хронічного активного гепатиту характеризується повільним перебігом без ознак жовтяниці. Іноді на початку захворювання спостерігають симптоми гострого гепатиту із підвищенням температури тіла. Подальший перебіг захворювання найчастіше має прогресуючий, іноді хвилеподібний характер із поступовою появою ознак жовтяниці. Печінка збільшується, а на пізніх стадіях — зменшується в розмірах. Ознаками імунної активності є ібільшення розмірів селезінки, що супроводжується погіршенням іагального стану. Ознаками імунних розладів можуть бути також артралгії, коліти, інтерстиційний фіброз легенів, гемолітична анемія, іромбоцитопенія, тиреоїдит, мембранозний гломерулонефрит, які погіршують перебіг захворювання. У цьому разі прогноз несприятливий. Захворювання може поєднуватися з іншими аутоімун-ними синдромами, бути асоційованим із ревматоїдним артритом, системним червоним вовчаком, аутоімунним тирео’ідитом, Myasthenia ні avis тощо. Через ушкодження клітин значно підвищується рівень АлЛТ. Вміст альбумінів та глобулінів, що синтезуються в печінці, шижується. Вираженість гіпергаммаглобулінемії відповідає тяжкості ийнічного стану та є цінним показником активності патологічного процесу. Гіпергаммаглобулінемія зумовлена зазвичай збільшенням имісту IgG. При інших захворюваннях печінки подібного підвищення інінія IgG не спостерігають. Синтезуються імуноглобуліни частково а ураженій печінці. Плазматичні клітини розмножуються також у і снетінці та кістковому мозку.

У термінальній стадії аутоімунного хронічного активного гепатиту на перший план виступає портальна гіпертензія та печінкова недостатні.11.. що призводить до летального кінця. Також бувають випадки і потайної ремісії зі зворотним розвитком запальних явищ.

Лікування базується на комбінованому застосуванні кортико-і ісроїдів та імуносупресантів. Частіше призначають до 200 мг

11.11 юприну та 50—60 мг преднізолону щоденно. Тенденція до ■ ■ < і ‘її 111 нсння загального стану з нормалізацією рівнів трансаміназ ми иіачається швидше, ніж нормалізація імунологічних показників і а ріння у-глобулінів. Зазначені препарати призначають протягом і рішаного часу. У разі їх відміни швидко виникають рецидиви. ІІимсфсктивнішою є терапія призначеними одночасно двома пре-імраіами. Обов’язкові умови — своєчасність лікування на початку шчшіріовання та постійний імунологічний контроль.

Клінічна імунологія та алергологія: Підручник Г.М. Драннік