РОЗДІЛ 21. ІМУНІТЕТ ТА ІНФЕКЦІЯ

Інфекційні захворювання залишаються основною причиною захворюваності і смертності в усьому світі. Заданими ВООЗ, в одній лише Африці на малярію страждають 100 млн жителів. Наведемо кілька “нових” причин, у зв’язку з якими інфекційні захворювання в останні роки привертають до себе все більшу увагу:

1. Ідентифіковано нових збудників, що зумовлюють такі захворювання, як хвороба легіонерів, синдром набутого імунодефіциту.

2. Все частіше констатують, що клінічний перебіг “старих” інфекційних захворювань не вкладається в класичну клінічну картину.

3. Збільшується кількість хворих із вторинним імунодефіцитом, зумовленим ятрогенними причинами, що є фактором ризику розвитку в них опортуністичних інфекцій.

4. Встановлено, що атипова імунна відповідь на мікроорганізми буває причиною розвитку соматичної аутоімунної патології.

5. Важливою причиною підвищеної уваги до інфекцій є контакти між країнами за допомогою повітряного транспорту, що посилює можливість обміну регіональними специфічними збудниками.

Слід зазначити, що історично розвиток імунології почався з вивчення протиінфекційного захисту. Нині доведено, що сприйнятливість людини і тварин до різних видів збудників інфекційних захворювань неоднакова і має значні індивідуальні відмінності, які залежать як від збудника, так і від хазяїна.

З боку збудника мають значення насамперед:

1. Інфікуюча доза.

2. Вхідні ворота інфекційного агента.

3. Вірулентність збудника.

З боку хазяїна факторами, що визначають можливість розвитку інфекційного захворювання, є:

1. Злагодженість (інтегрованість) у роботі неспецифічних факторів захисту (факторів природного (природженого) імунітету).

2. Нормальне функціонування специфічного (адаптивного) імунітету.

3. Індивідуальні імуногенетичні особливості розпізнавання специфічного мікроорганізму клітинами імунної системи хазяїна.

Усі системи організму людини, в тому числі й імунна, еволюціонували в постійній взаємодії з мікроорганізмами, які живуть у зовнішньому середовищі. У свою чергу мікроорганізми також розпивалися й адаптувалися до оптимального існування в організмі людини, використовуючи його резерви для підтримання своєї життєдіяльності.

У результаті сформувалося кілька видів взаємодії мікро- і макроорганізму, основними з яких є антагоністична і синергічна.

Антагоністична взаємодія призводить до розвитку інфекційного процесу, а синергічна пов’язана з існуванням в організмі людини переважно в кишках, шкірі і дихальних шляхах умовно-патогенних мікроорганізмів. Водночас останні можуть сприяти розвитку інфекції в разі зниження загальної опірності організму або зараження високою лозою збудників, що супроводжується формуванням первинного імійного вогнища — продуцента субстанцій, які визначають виникнення, перебіг і завершення інфекційного процесу.

Нарешті ще одним важливим типом взаємодії організму людини з мікроорганізмами є кооперація з так званою нормальною мікрофлорою і формування колонізаційної резистентності.

Нормальна мікрофлора людини включає десятки і сотні видів переважно облігатно анаеробних бактерій, які утворюють на різних млинках шкіри і слизових оболонок мікробіоценози, що запобігають їмссленню організму хазяїна іншими, у тому числі патогенними, мікроорганізмами. Кількість представників нормальної мікрофлори ипдини досягає 1014, у той час як загальна кількість клітин організму приблизно 1013, тобто, на одну клітину макроорганізму практично припадає 10 одиниць нормальної мікрофлори. Спектр мікробіоцено-н в людини детермінується особливостями його метаболізму, біохімічним, антигенним складом тканин, станом нервової, імунної й ендокринної систем. Нормальна мікрофлора впливає на морфогенез ік.іиин, метаболізм вуглеводів, ліпідів, гормонів, сольовий обмін, фирмукання мутагенів і антимутагенів в організмі хазяїна.

232

ЧАСТИ A II. ІМУНОПАТОЛОГІЯ

Як уже згадувалося, одним із найважливіших факторів, що визначають розвиток інфекційного захворювання, є стан імунної системи людини, її природжених (неспецифічних) факторів захисту і специфічного (адаптивного) імунітету. У відповідних розділах посібника подано досить докладний опис структури і механізмів диференціювання цих двох систем.

Коротко нагадаємо про нього з урахуванням специфіки цього розділу.

ПРИРОДЖЕНИЙ ІМУНІТЕТ

Насамперед природжені (неспецифічні) фактори захисту — це біологічно активні з’єднання, що визначають бар’єрні властивості епітелію, слизових оболонок і шкіри (бактерицидні речовини, секреторні імуноглобуліни, ферменти). Важливою ланкою в елімінації збудника є клітини фагоцитарної системи — моноцити, гранулоцити, макрофаги. Вони елімінують чужорідний матеріал за рахунок своїх внутрішньоклітинних ферментних систем і генерації активних метаболітів кисню в навколишнє середовище. Ці клітини здійснюють свою функцію без участі імунних механізмів, але можуть ініціювати специфічну імунну відповідь, презентуючи перероблений антиген бактерій, вірусів та інших мікроорганізмів для імунокомпетентних клітин. Можливою є персистенція деяких мікроорганізмів у макрофагах, як це показано для мікобактерій туберкульозу, що значно впливає на перебіг інфекційного процесу. Ще одним моментом участі фагоцитів у неспецифічному протиінфекційному захисті є їх здатність продукувати лімфокіни. Найбільш вивчений серед них — ІЛ-1, ендогенний піроген, здатний підвищувати продукцію інтерферону, ІЛ-2, рецепторів до ІЛ-2, активувати ПК-клітини і підвищувати протиінфекційну резистентність.

Фагоцити продукують лейкотрієни, компоненти комплементу, що справляють хемотаксичну дію і посилюють запалення, а також низку ферментів, які дають бактерицидний ефект.

Захисними компонентами запалення є фактори згортання крові і фібринолізу, кініни, білки гострої фази, сироваткові амілоїди А та В.

Неспецифічні імуноглобуліни, що циркулюють у крові, формують природне тло гуморальної протиінфекційної резистентності. Вони беруть участь в опсонізації збудників, які потрапили до внутрішнього середовища організму, з їх наступним фагоцитозом. У сироватці крові опсонінами є фрагменти комплементу, С-реак-тивний білок, катіонні білки тощо.

233

Багато мікроорганізмів продукують фактори, які знижують їх чутливість до бактерицидних систем фагоцитів. Це різні токсини і продукти, що сприяють утворенню капсули, фактори з антиоксидантними властивостями, які зменшують ушкоджувальну дію активних метаболітів кисню на мікроорганізм.

Після активного фагоцитозу, який супроводжується інтер-налізацією рецепторів, фагоцит на деякий час втрачає здатність до розпізнавання і зв’язування нових мікроорганізмів. Цей процес називають деактивацією фагоциту, його можна спостерігати за відсутності об’єкта фагоцитозу під дією різних активаторів “респіраторного вибуху”. Період рефрактерності в нейтрофілів може зривати до 24 год, що спричинює їх тимчасову ареактивність і сприяє розвитку ареактивних станів в організмі.

Гіперреактивність клітин фагоцитарної системи також має місце при розвитку інфекційного процесу. Це може бути пов’язано як з особливостями антигенної стимуляції, так і зі станом регуляторних систем макроорганізму. Реакція клітин фагоцитарної системи в разі ііиерстимуляції виходить з-під контролю. Значно підвищується продукція різних цитокінів, здатних посилювати запалення (1Л-1, ПНФ і оіцо) і розвиток алергійних реакцій (лейкотрієни, гістамін, серотонін). І Іідвищується продукція активних метаболітів кисню, які запускають и організмі каскад вільнорадикальних перетворень, розвиток реакції іііюпероксидації, що призводить до пошкодження клітинних мембран і тканин. Вважають, що летальний кінець при багатьох інфекційних іахворюваннях, які супроводжуються гіперактивацією фагоцитів, пов’язаний із пошкоджувальною дією на тканини вільних радикалів. Роблять акцент на значенні гіперактивації фагоцитів у пригніченні розвитку наступних специфічних імунних реакцій.

Важливим фактором природної резистентності при бактеріальних і юловним чином вірусних інфекціях є ПК-клітини, для активації иких не потрібно попереднього контакту з мікроорганізмом. Вони реалізують захисну функцію в ранні терміни після зараження і лізують рі пі і клітини організму, інфіковані вірусами грипу, гепатиту, кору І ПІЦО. Крім того, ПК-клітини чинять прямий цитолітичний вплив на клітини деяких грибів і найпростіших. Вони активуються під дією III 2 і у-ІНФ.

Ібудники інфекційних захворювань і їх токсини сприяють V і воронню в організмі різних цитокінів, біологічно активних з’єднань 1.1 інших факторів, що беруть участь у підвищенні неспецифічної і і пп піфічної резистентності.

ІЛ -1 і ПНФ є поліфункціональними лімфокінами й утворюються м ре іультаті потрапляння в організм збудника. Вони стимулюють

234

ЧАСТИ A II. ІМУНОПАТОЛОГІЯ

хемотаксис нейтрофілів, сприяють синтезу лейкотрієнів, білків гострої фази, беруть участь у регуляції індуктивної фази специфічної імунної відповіді, модулюють активність ПК-клітин, підвищують продукцію у-ІНФ. ІЛ-6 сприяє продукції білків гострої фази й активує ПК-клітини, стимулює утворення специфічних антитіл.

Існує певна послідовність продукції цитокінів на момент розвитку запальної реакції в організмі. Встановлено, що через 1—3 год після ін’єкції бактеріального ендотоксину в сироватці крові спостерігають активність монокінів, які визначають розвиток ранньої гострофазової реакції запалення. Це ІЛ-1, ПНФ, у-ІНФ тощо. Потім, через 4—8 год, вміст у крові цих факторів знижується і спостерігають підвищення рівня колонієстимулювальних факторів. Третя група цитокінів, які визначають розвиток запалення, з’являється через 18—24 год після ін’єкції. Це білки пізньої гострофазової реакції — фібрин, сироватковий амілоїд, С-реактивний білок, що мають спорідненість до фосфатидилхоліну і зв’язують його залишки на клітинній стінці мікроорганізму. Вони сприяють активації хемотаксису й опсонізації бактерій.

Нині вважають, що значну роль у розвитку запалення відіграють простагландини і лейкотрієни, метаболіти циклооксигеназного та ліпооксигеназного шляху перетворення поліненасичених жирних кислот, головним чином арахідонату. Ці продукти виконують різноманітні біологічні функції. Вони здатні посилювати запалення, давати судинорозширювальний ефект, активувати хемотаксис фагоцитів, змінювати рівень цАМФ в імунокомпетентних клітинах і продукцію ними цитокінів.

СПЕЦИФІЧНИЙ ІМУНІТЕТ

У розвитку специфічного антиінфекційного імунітету виділяють чотири стадії: 1) індукції (аферентну); 2) імунорегуляторну (проліферативну); 3) ефекторну (продуктивну); 4) формування імунологічної пам’яті (табл. 29).

Стадію індукції розглядають як період від моменту надходження мікроорганізму до процесингу і презентації його антигенів фагоцитами для розпізнавання Т-лімфоцитам. На цій стадії основну роль відіграють АПК.

На наступній імунорегуляторній стадії відбувається взаємодія між АПК і Т-лімфоцитами, розпізнавання пептидів інфекційного антигену Т-лімфоцитами-хелперами, їх диференціювання в Thl або Th2, що зрештою визначає, за яким типом — клітинним чи гуморальним — піде розвиток специфічної імунної відповіді.

ОЇДІЛ 21. ІМУНІТЕТ ТА ІНФЕКЦІЯ

235

ігілиці 29. Характеристика стадій антиінфекційного імунітету (та Н.В. Медуніциним)

Стадії імунітету

Клітини, які беруть участь

Імунологічні процеси

Індукції

АПК (макрофаги, дендрит-

Процесинг і презентація

(аферентна)

ні клітини, білі відростчасті епідермоцити,

В-лімфоцити тощо)

антигену

Імунорегуляторна

Активація, диференцію-

(нроліферативна)

вання і взаємодія імунорегуляторних клітин

Сфекторна

Т-кілери, плазматичні

Диференціювання клітин-

(продуктивна)

клітини

попередників в ефекторні клітини, антитілоутворення

«Нормування

імунологічної

вим’яті

Т- і В-клітини пам’яті

Накопичення клітин пам’яті

Ефекторна стадія характеризується продукцією специфічних антитіл, формуванням клонів специфічних сенсибілізованих Т-лімфо-іімтів і утворенням різних ефекторних медіаторів, визначаючи перебіг і і.иісршення інфекційного процесу.

Заключна стадія протиінфекційного імунітету — формування імунологічної пам’яті як клітинного, так і гуморального типу на і.ший антиген. Тривалість і напруженість імунітету залежать від антигенних та імуногенних властивостей мікроорганізму, а також від пану імунологічної реактивності пацієнта. Як приклад, на мал. 25 наведено схему механізмів протиінфекційного імунітету.

Спостереження показали, що при грипі, поворотному тифі, иші’сльозі імунітет нетривалий, а при поліомієліті, кору, кашлюку, сибірці він досить тривалий.

Розвиток специфічних гуморальних і клітинних імунних реакцій на різні збудники інфекційних захворювань (віруси, бактерії, гриби, найпростіші, гельмінти) має свої особливості.

ВІРУСИ Й ІМУННА ВІДПОВІДЬ

Віруси мають унікальні властивості:

1. Можуть інфікувати тканини, не спричинюючи запальних реакцій.

2. Можуть реплікуватися (повторюватися) у клітинах протягом +,и іти, не ушкоджуючи їх.

1

Мм. 25. Схема механізмів противірусного імунітету

го

GO

3. Іноді порушують деякі спеціалізовані функції клітини, не зумовлюючи явних порушень функцій цілого органа.

4. Іноді спричинюють ушкодження тканини, а потім зовсім шикають з організму. Клінічний спектр вірусних захворювань надзвичайно широкий. З огляду на значну поширеність герпетич-ної інфекції як загальний приклад наведемо її клінічні варіанти (табл. ЗО).

Іиблиця ЗО. Клінічні аспекти герпетичної інфекції

Вид вірусу

Клінічні прояви

Спосіб передачі

Місце латентного перебування

Вірус простого герпесу, тип 1 (ІШГ-1), Herpes simplex virus 1

Гострий гінгіво-стоматит, губний герпес, керато-кон’юнктивіт, енцефаліт, дисемі-нована інфекція

Повітряно-крапельний (із виділенням із рота і дихальних шляхів), контактний (через шкіру)

Ганглій

трійчастого нерва

Вірус простого іермесу, тип 2 (ІН1Г-2), Herpes ■■implex virus 2

Генітальний герпес, менінгіт, дисемінована інфекція, цервікаль-на карцинома

Статевий,

інтранатальний

Сакральний

ганглій

Вірус вітряної віспи (ВВВ), Varicella zoster virus

Вітряна віспа, прогресуюча вітряна віспа, природжена вітряна віспа, оперізуваль-ний герпес

Повітряно-крапельний (із виділенням з рота і дихальних шляхів), контактний (через шкіру), трансплацентарний

Г англій

дорсального

кореня

Цшомегало-інрус (ЦМВ),

( vtomcgalovirus

Цитомегаловірус-ний мононуклеоз, лімфома Беркітга, саркома носової частини глотки

Трансплацентарний, інтранатальний, повітряно-крапельний (зі слиною), статевий, ятрогенний (наприклад, під час переливання крові)

Лейкоцити,

епітеліальні

кліти-ни

привушної

слинної залози,

шиї, ниркових

канальців

Вірус

1 іінмсйна—Барр П IIV)

1 psicin—Barr

Villi’,

Інфекційний мононуклеоз, лімфома Беркітта, саркома носової частини глотки

Повітряно-крапельний (із виділенням з рота і дихальних шляхів)

В-Лімфоцити, епітеліальні клітини носової частини глотки

ІІірус ісрмесу nil ІНШІ, тим 6, 11 нині її herpes

Villi’, б

Кір дитячий, гландулярний гарячкоподібний синдром,

лімфоїдні пухлини

Невідомий

Невідоме

ЧАСТИ A II. ІМУНОПАТОЛОГІЯ

238

Група вірусів герпесу складається принаймні із 60 вірусів, шість із яких, як видно з таблиці, уражують людей. Дві особливості патогенезу є загальними для всіх вірусів герпесу в людини. По-перше, повинен відбуватися близький фізичний контакт між інфікованою і неінфікованою людиною для передачі вірусу без залучення проміжного хазяїна (винятком із цього правила є переливання крові і трансплантація органа, що можуть бути потенційними шляхами передачі цитомегаловірусу). По-друге, після первинної інфекції віруси герпесу будуть присутні в організмі хазяїна протягом усього життя.

Щоб обмежити дисемінацію будь-якого вірусу і запобігти реінфекції, імунна відповідь повинна:

1) бути здатною зупинити проникнення віріонів у клітини;

2) знищити вже інфіковані клітини, щоб обмежити поширення вірусу.

Таким чином, на вірус розвиваються імунологічні реакції двох типів: 1) спрямовані проти віріона; 2) такі, що діють на клітину, інфіковану вірусом. Встановлено, що реакції, спрямовані проти віріона, є переважно гуморальними, тоді як реакції, що впливають на клітини, інфіковані вірусом, опосередковуються Т-лімфоцитами.

Основними механізмами гуморальних реакцій, які впливають на вірус, є нейтралізація вірусу, комплементзалежне посилення фагоцитозу вірусу і комплементопосередкований лізис.

Нейтралізація вірусу перешкоджає його прикріпленню до клітини-мішені; опосередковується антитілами IgG у позаклітинній рідині, IgM у крові і секреторними IgA-антитілами на поверхні слизових оболонок.

Антитіла беруть участь у нейтралізації арбо-, ентеро-, риновірусів після реалізації цими вірусами цитотоксичної дії в клітині хазяїна і виходу їх у циркуляцію. Гуморальний компонент є важливим при кору, сказі, поліомієліті, на чому ґрунтується профілактика цих інфекцій.

Імунні комплекси, які містять вірус, можуть зв’язувати комплемент, що сприяє нейтралізації вірусу. Серед імунних комплексів виділяють так звані інфекційні, що характеризуються відносним дефіцитом антитіл і сприяють циркуляції активного вірусу з наступним проявом цитопатогенного ефекту.

Лізис вірусу може бути активізований також за відсутності антитіла, одним тільки комплементом. Деякі віруси, наприклад вірус Епштейна—Барр, мають здатність зв’язувати СІ з активацією всього класичного шляху і наступним лізисом віріона.

У разі поширення вірусу від клітини до клітини або їх контакту, або коли вірус інтегрується в геном чутливої клітини, на перше

місце виходять клітинні імунні реакції за участі цитотоксичних Т-лімфоцитів-кілерів.

Специфічні Т-клітини-кілери з’являються через 2—3 дні після інфікування і передують появі віруснейтралізувальних антитіл.

У противірусному імунітеті руйнування клітин, які містять віруси, ідійснюється як Т-лімфоцитами, так і паралельно активованими макрофагами. Продукований у цей період різними клітинами інтерферон гальмує транскрипцію вірусного геному в клітині хазяїна і перешкоджає трансляції вірусної мРНК, що знижує вірусемію і полегшує завершення процесу елімінації збудника під дією різних факторів специфічного імунітету.

Таким чином, наявність у конкретного індивідуума нормально функціонуючої клітинної ланки імунітету буде сприяти обмеженню труєного захворювання і зрештою видужанню за рахунок лізису інфікованих вірусом клітин і, як наслідок, припинення продукування інфікованого потомства.

Видужання від гострої вірусної інфекції звичайно супроводжується нпробленням тривалого імунітету, і повторні атаки того самого вірусу по характерні.

Водночас варто пам’ятати, що персистувальні вірусні інфекції спричинюють появу стійких генералізованих симптомів. У цьому плані показовим є EBV, що зумовлює інфекційний мононуклеоз.

Показано, що до 3-річного віку 90% дітей у країнах, що розвиваються, інфікуються EBV, що майже незмінно відбувається на еубклінічному рівні. У більш розвинених країнах клінічна інфекція найчастіше уражує 15—25-річних осіб у вигляді інфекційного мононуклеозу. Понад 90% хворих мають EBV-антитіла при гострому вірусному мононуклеозі. При такому стані вірус виділяється з "рофарингеальними секретами протягом декількох місяців і переїж гься від людини до людини.

Специфічність антитіл до різних антигенів EBV допомагає відрі шити гостру або субклінічну інфекцію від анамнестичної. Так, наприклад, IgM-антитіла до антигену вірусного капсиду (АВК) продукуються на ранній стадії інфекції і зникають надалі. І навпаки, lg( i-антитіла до (АВК) з’являються незабаром після IgM-антитіл і ні ми і лаються на все життя на постійному або дещо зниженому рівні. Ці моменту розвитку симптомів інфекційного мононуклеозу титри I g( і-антитіл до АВК вже високі, і стає марним тестування парних і ироваток на підвищення титру антитіл, що має велике значення піл час діагностики багатьох інших вірусних інфекцій. Антитіла їм идерного антигену EBV з’являються пізніше, у фазі видужання (через 4 міс після інфекційного процесу) і залишаються на все

240

ЧАСТИ A II. ІМУНОПАТОЛОГІЯ

життя. Антитіла до раннього антигену виникають при первинній інфекції майже у 70% хворих, і їх традиційно вважають транзиторним індикатором активної інфекції.

EBV є унікальним серед вірусів людини, оскільки спричинює захворювання шляхом трансформації В-лімфоцитів, які потім набувають здатності до безкінечної самопідтримки. Вони розмножуються, як пухлинні клітини, а невелика кількість інфікованих клітин може продукувати вільний вірус, що, потрапляючи в інші В-лімфо-цити, сприяє їх трансформації. До половини лімфоїдних клітин із мигдаликів інфікованих хворих можуть бути трансформовані під дією EBV. Первинне інфікування вірус EBV може бути “зупинене” двома способами: 1) Т-клітинною імунною реакцією, здатною знищити майже всі клітини, інфіковані вірусом; 2) віруснейтралізувальними антитілами, які перешкоджають поширенню інфекції від однієї клітини-мішені до іншої. Прийнято вважати, що основну захисну роль відіграють С08+-цитотоксичні Т-лімфоцити, що розпізнають і руйнують В-клітини, інфіковані EBV. Однак EBV цілком не можна видалити з організму, він персистує у В-лімфоцитах і епітеліальних клітинах носової частини глотки. Це призводить до того, що в разі зниження з тих або інших причин функціональної активності клітинної ланки імунітету настає реактивація інфекції EBV.

Так, наприклад, імуносупресивна терапія, застосовувана під час пересаджування органів, зумовлюючи розвиток вторинного клітинного імунодефіциту, сприяє тому, що в 1—10% реципієнтів розвиваються лімфопроліферативні захворювання, спричинені EBV.

Описано також первинний Х-зчеплений лімфопроліферативний синдром (синдром Дункана), при якому імунна система в осіб чоловічої статі віком від 6 міс до 20 років не в змозі контролювати інфікування EBV. Більшість хворих із цим синдромом умирають від імунобластної або неходжкінської лімфоми, інші — від апластичної анемії, імунодефіциту.

У такий самий спосіб (тобто на тлі вторинного імунодефіциту) майже у 2% ВІЛ-інфікованих хворих розвивається неходжкінська лімфома, причиною якої здебільшого є EBV.

Також слід зазначити, що в останні роки синдром хронічної втоми (див. розділ 20) пов’язують із персистенцією EBV й інших герпесвірусів.

ПРЯМА ДІЯ ВІРУСІВ

Клінічне значення вірусної інфекції залежить не лише від кількості зруйнованих інфікованих клітин, й від важливості функціонування цих клітин. Руйнування відносно невеликої кількості

клітин із високоспеціалізованою функцією, такою як нейротрансмісія :іС)о імунорегуляція, може зумовлювати порушення дієздатності або гівповити загрозу життю. І навпаки, деструкція більшої кількості менше спеціалізованих клітин, таких як епітеліальні клітини, має менш радикальні наслідки. В останні роки стало зрозуміло, що в непові вірусного тропізму до тієї чи іншої клітини лежить взаємодія вірусу з рецептором, наявним на даній клітині. Наприклад, EBV використовує рецептор до СЗ на мембрані В-лімфоцитів, а ВІЛ— молекулу CD4 як рецептор з тим, щоб одержати доступ у клітини імунної системи.

Потрапивши в клітину, вірус може вбити клітину кількома емособами. Деякі віруси, такі як поліовірус, аденовірус або їх продукти, блокують ензими, необхідні для реплікації клітини або метаболізму, у той час як інші руйнують внутрішньоклітинні е і руктури, такі як лізосоми, що вивільнюють летальні ензими. Деякі вірусні білки, що потрапили в клітинну мембрану, можуть змінити < пою цілість: наприклад, вірус кору має активність злиття і спонукає кишни утворювати синцитій.

Деякі віруси можуть змінювати спеціалізовану функцію клітини, не вбиваючи її. Звичайно такі клітини належать центральній нервовій цю ендокринній системі. Прикладом є набуте слабоумство, зумовлене ПІД інфекцією.

МЕХАНІЗМИ УХИЛЯННЯ ВІРУСІВ
ВІД ІМУННОЇ РЕАКЦІЇ

Віруси виробили прості механізми, що дозволяють їм \никати імунних реакцій або перешкоджати їх розвитку.

Один із таких механізмів — антигенна мінливість. Мінливість пі і мі сну найкраще ілюструє вірус грипу А-РНК-вірус, оточений ні іконою оболонкою, на якій присутні два вірусних білки — іемаїлютинін і нейрамінідаза. Більшість нейтралізувальних антитіл • 11 римовані проти цих детермінант. Вірус може уникнути впливу •міі и ііл, змінивши структуру гемаглютиніну і нейрамінідази двома і іюеобами: антигенним дрейфом і антигенним шифтом.

Антигенний дрейф — це незначна структурна зміна, зумовлена іо’іконими мутаціями, що змінюють місце антигену на гемаглю-

………. Такі мутації, можливо, відповідають за незначні епідемії грипу,

іно іішіикають в основному взимку.

Антигенний иіифт — це значна зміна у всій структурі гемаглю-гиінну або нейрамінідази. Чотири такі зміни задокументовано у зв’язку

II • І inn

ЧАСТИ А II. ІМУНОПАТОЛОГІЯ

242

з великою епідемією грипу в Іспанії в 1918 р., в Азії в 1957 р., у Гонконгу в 1968 р. і в колишньому Радянському Союзі в 1977 р.

Персистенція вірусу — це характерна риса певних вірусних інфекцій. Якщо скомпрометована імунна система не розпізнає вірус, то можуть розвинутися інфекційний процес із повільним перебігом і персистенція вірусу в організмі. Наприклад, вірусний гепатит В може персистувати протягом місяців або років, локалізуючись у печінці.

Латентний стан вірусу зумовлений тим, що, вбудовуючись у геном клітини, вірус не експресує на її мембрані свої антигени. Наприклад, усі герпесвіруси в людини можуть залишатися латентними, зазнаючи періодично циклів активації і реплікації. Коли порушується рівновага між вірусом та імунним захистом хазяїна (наприклад, під дією інших інфекцій, при розвитку вторинного імунодефіциту), вірус може активуватися з наступним клінічним проявом.

Часто вірус залишається латентним в анатомічно зумовлених місцях (див. табл. ЗО): наприклад, вірус простого герпесу в ганглії трійчастого нерва (зумовлюючи простий герпес), a varicella zoster — у гангліях дорсального кореня (зумовлюючи оперізувальний герпес).

Певні віруси потенційно є онкогенними і можуть спричинювати пухлинну трансформацію клітин хазяїна. Переважно це віруси з латентними властивостями (табл. 31).

Деякі віруси можуть перешкоджати розвитку імунної відповіді

або шляхом її пригнічення, або за рахунок інфікування клітин імунної системи (табл. 32).

Наприклад, первинна ЦМВ-інфекція, як правило, уражує тих осіб, у яких клітинний імунітет знижений: специфічна Т-клітинна відповідь на ЦМВ може не з’явитися протягом декількох місяців, хоча продукцію антитіл у них не порушено. Більше того, лабораторні дослідження свідчать, що на тлі ЦМВ-інфекції у таких хворих спостерігають зниження РБТЛ, зменшення продукції у-ІНФ і пригнічення клітинно-опосередкованого імунітету до так званих recall-антигенів іноді приблизно на один рік. Такий

Таблиця ЗІ. Потенційно онкогенні віруси І спричинені ними онкозахворювання

Захворювання

Вид вірусу

Т-Клітинна

Вірус лейкемії

лейкемія

Т-клітин людини

Карцинома шиї

Вірус простого герпесу (тип 2); папіломавіруси людини

Лімфома Беркітга

EBV

Карцинома носової частини глотки

Те саме

Рак шкіри

Папіломавірус

Печінковоклітин-

Гепатит В;

ний рак

гепатит С

Габлищ 32. Приклади вірусів, які інфікують клітини імунної системи

Клітини

Вірус

Наслідки

В-Лімфоцити

EBV

Трансформація та поліклональна активація В-лімфоцитів

Г-Лімфоцити

Кору

Реплікація в активованих Т-клітинах

T-Клітинної лейкемії людини

T-Клітинна лімфома (лейкемія)

ВІЛ

СНІД

Макрофаги

Денге

Ласса

Мар’ерг—Ебола

Вірусні геморагійні гарячки

супресивний вплив ЦМВ-інфекції навіть більше помітний у хазяїнів, які вже є імунодефіцитними, наприклад у реципієнтів ниркових ірансплантатів. У таких хворих ЦМВ-інфекція може призвести до і яжких вторинних бактеріальних інфекцій і мікозів.

Вірус кору, інфікуючи Т-лімфоцити, може розмножуватися в результаті їх активації іншим стимулом, призводячи до наступного пригнічення клітинно-опосередкованого імунітету. До відкриття способів лікування туберкульозу епідемії гострого кору часто асоцію-п.їлися з реактивацією туберкульозу.

Найяскравішим прикладом цього явища є СНЇД, спричинений НІЛ-1 і ВІЛ-2. Останні селективно інфікують і виснажують CD4+-I -лімфоцити і макрофаги. Глибока імуносупресія, що розвивається при цьому, зумовлює розвиток тяжких поширених умовно-патогенних інфекцій і пухлин, які характеризують СНІД.

УШКОДЖЕННЯ, СПРИЧИНЕНІ
ІМУННОЮ ВІДПОВІДДЮ НА ВІРУСНУ ІНФЕКЦІЮ

Варто пам’ятати, шо імунна відповідь (гуморальна і «і ншінна), яка розвивається на вірусну інфекцію як захисна реакція •■рілнізму, може стати причиною ушкодження тканин хазяїна.

Відомо, що на момент видужання від вірусних інфекцій, таких як інфекційний мононуклеоз або гепатит В, у деяких хворих з’являються циркулюючі аутоантитіла.

ІГ

244

ЧАСТИ А II. ІМУНОПАТОЛОГІЯ

Це відбувається в результаті зриву толерантності до аутоантигенів під впливом вірусної інфекції. Розрізняють кілька механізмів зриву толерантності. Наприклад, такі віруси, як вірус EBV, є полікло-нальними активаторами лімфоцитів, що часто призводить до продукції аутоантитіл. Крім того, деякі віруси можуть комбінуватися з антигенами хазяїна, створюючи нові антигени. Антитіла до цих нових антигенів будуть розпізнавати не лише клітини, інфіковані вірусом, а й здорову тканину хазяїна. Доведено також, що персис-тенція вірусної інфекції може бути причиною розвитку аутоімунного захворювання. Одним із прикладів є розвиток хронічного аутоімунного захворювання печінки в деяких людей після інфекції вірусом гепатиту В (докладніше ці й інші механізми розвитку аутоімунних захворювань описано в розділі 25).

При деяких вірусних інфекціях продуковані антивірусні антитіла можуть сприяти посилюють проникнення вірусів у клітину хазяїна. Так, виявлено посилення антитілами репродукції вірусу Денге у фагоцитах крові людини. Це пов’язано з поглинанням фагоцитами імунного комплексу, що складається з антитіла й активного вірусу; останній усередині клітини звільнявся від антитіл і починав реплікуватися. Аналогічний ефект установлено для ВІЛ-1, вірусу сказу тощо.

Прикріплення антитіла до вірусінфікованих клітин також може мати для хазяїна несприятливий ефект. Дослідження показали, що антивірусні антитіла або імунні комплекси, що складаються із вірусу й антитіла, перешкоджають сенсибілізованим лімфоцитам розпізнавати вірусні антигени або вступати в реакцію з ними, інгібуючи в такий спосіб клітинно-опосередковану імунну відповідь; прикладом може бути підгострий склерозивний паненцефаліт.

Вважають, що імунні комплекси, які утворилися в період вірусної інфекції в організмі хазяїна, стають причиною розвитку різних хронічних захворювань (імунокомплексна патологія), наприклад гломерулонефриту, васкуліту тощо.

Розвиток специфічних противірусних клітинних реакцій також може супроводжуватися ушкодженням тканин хазяїна. Так, доведено, що при коровій інфекції в дітей розвиток характерної висипки зумовлений клітинними імунними механізмами. Ці самі механізми можуть бути причиною розвитку міокардиту внаслідок інфікування вірусом Коксакі тощо.

БАКТЕРІЇ ТА ІМУННА ВІДПОВІДЬ

Існують дві основні категорії бактеріальних антигенів, які індукують розвиток імунної відповіді: розчинні продукти клітини

(наприклад токсини) і структурні антигени, які є частиною бактеріальної клітини (наприклад ліпополісахарид). Багато бактеріальних антигенів містять ліпід, асоційований із глікопротсїдами клітинної стінки бактерій; наявність ліпіду посилює імуногенність ліпополіса-харидних антигенів. Більшість бактеріальних антигенів є Т-залежними. Це означає, що для ініціації гуморального і клітинно-опосередкованого імунітету на ці антигени необхідною є участь Т-лімфоцитів-хелперів. Але деякі бактеріальні антигени, такі як пневмококовий полісахарид, є Т-незалежними; він характеризується високою молекулярною масою і численністю, повторюваними однаковими антигенними детермінантами. У дітей розвиток адекватної гуморальної імунної нідповіді на ці антигени настає до 4—6 років. Це означає, що до цього віку діти сприйнятливі до захворювань, зумовлених такими капсульованими бактеріальними патогенами.

Взаємодія бактерій з імунною системою може призвести до розвитку кількох вихідних варіантів:

1. Стимулювання протективного імунітету.

2. Імуносупресії.

3. Розвитку несприятливих імунних реакцій, що можуть спричинювати ушкодження тканини хазяїна.

Розберемо це на прикладі стрептококової інфекції.

(З-Гемолітичні стрептококи (особливо групи А) найчастіше зумовлюють локалізовану інфекцію верхніх дихальних шляхів або шкіри, однак відомо, що вони можуть інфікувати будь-який орган. Зазначено значну відмінність у клінічній картині стрептококової інфекції у хворих різного віку, що, мабуть, пов’язано з різним ступенем ірілості імунної системи. У дітей передцошкільного віку захворювання характеризується середнім ступенем тяжкості, поступовим початком, невисокою температурою тіла і виділеннями з носа. Така картина різко контрастує з гострим стрептококовим тонзилітом, який спостерігають v дітей дошкільного і шкільного віку або дорослих.

Ушкодження тканин може бути спричинено різними продуктами 1.1 ренто кока. Сюди входять специфічні токсини (стрептолізини О її S та пірогенний екзотоксин), які лізують тканину і циркулюючі мтини (включаючи лейкоцити), специфічні ензими (такі як і ішіуронідаза і стрептокіназа), що сприяють поширенню інфекції, і поверхневі компоненти стрептококової клітинної стінки (М-протеїн і налуронова кислота). Усі ці білки є імуногенними, а М-про-іі’іи головним фактором вірулентності. Локальне запалення при нищить до лейкоцитолізу в периферійній крові з наступною інфільтрацією глотки лейкоцитами і до локального утворення гною. 11 іпл і стрептококова інфекція може спричинити синдром токсичного нижу, артеріальну гіпотензію і поліорганну недостатність із відсотком

246

ЧАСТИ A II. ІМУНОПАТОЛОГІЯ

летального наслідку від 20 до 30%. Багато штамів стрептокока, які зумовлюють розвиток синдрому шоку, продукують стрептококовий пірогенний екзотоксин А, який, як вважають, відповідає за розвиток певного синдрому з його характерними клінічними симптомами.

Специфічні антитіла з’являються не раніше 4-го дня і не відіграють важливої ролі в обмеженні гострої первинної стрептококової інфекції. Визначення антистрептолізину ПРО (АСО) і антитіл до стрептококової дезоксирибонуклеази В (анти-ДНКаза В) — це два цінних лабораторних тести для клінічного використання під час виявлення стрептококової інфекції. Титр АСО звичайно підвищується після інфікування горла, але не після шкірних інфекцій. І навпаки, титр анти-ДНКази В є надійним тестом при інфікуванні як шкіри, так і горла, і тому має важливе значення під час діагностики пост-стрептококового гломерулонефриту.

Деякі бактеріальні антигени можуть безпосередньо впливати на результат імунної відповіді на інфекцію, сприяючи розвиткові імуно-супресії. У таких випадках хазяїн може стати більш сприйнятливим до вторинного патогену, наприклад поєднання туберкульозу і легеневого аспергільозу.

Деякі бактеріальні продукти, такі, наприклад, як ендотоксин, є сильними стимуляторами імунної реакції, що призводять до поліклональної активації В-лімфоцитів. Підвищення рівня сироваткових імуноглобулінів при деяких інфекційних процесах з тривалим перебігом, таких, наприклад, як туберкульоз, можливо, є наслідком такого поліклонального стимулювання.

МЕХАНІЗМИ УХИЛЯННЯ
БАКТЕРІЙ ВІД ІМУННОГО ЗАХИСТУ

Відомо, що бактерії існуватимуть в організмі хазяїна за умови, якщо імунні реакції убиватимуть їх повільніше, ніж вони розмножуються. Встановлено, що повне пригнічення імунного захисту (тобто наявність повного імунодефіциту) не є необхідною умовою для пролонгування інфекційного процесу, достатньо уникнення бактерій імунних реакцій або пригнічення останніх під впливом різних механізмів, вироблених бактеріями в процесі еволюції.

Детермінантами вірулентності в бактерій є структури, що забезпечують їх успішне прилипання до поверхонь слизових оболонок, пенетрацію, ріст, пригнічення захисту організму хазяїна, а також ушкодження тканин. Детермінанти, які інгібують захист організму хазяїна, так звані агресини, важливі для тривалого виживання: наприклад полісахаридні антигени пневмококів і менінгококів

можуть інгібувати поглинання бактерій фагоцитами. Багато агресинів г антигенами, отже нормальна імунна відповідь повинна усунути їх дію на захист організму хазяїна. Відомі ці механізми також при деяких бактеріальних інфекціях. Наприклад, в інфікованих під час укусу кліща розвивається епідемічний поворотний тиф унаслідок розмноження Borrelia recurrentis. Приблизно через тиждень антитіла, які виробилися, руйнують бактерії і гарячка зникає. Однак при цьому формуються антигенні варіанти Borrelia recurrentis, що відрізняються під первинного збудника. Це призводить до того, що через 5—7 днів розвивається рецидив хвороби. Антитіла до цих нових варіантів усувають бактерії і гарячку, потім знову виникають чергові варіанти антигенів. Такий цикл повторюється 5—10 разів, поки хворобу буде пригнічено остаточно.

Деякі бактерії, що інфікують поверхню слизових оболонок, мають протеази, які гідролізують IgA антитіла: до них відносять Neisseria Konorrhoeae, N.meningitidis, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae. Інші (наприклад деякі стафілококи) продукують ензими (наприклад каталазу), що оберігають їх від загибелі всередині фагоцитарних клітин.

Бактерії можуть виживати, заселяючи нефагоцитувальні клітини, де вони не піддаються впливу імунних факторів. Прикладом може Сіуги перебування Salmonella typhi у рубцевих, безсудинних ділянках «пкчного і сечового міхурів. Варто пам’ятати, що в разі порушення млерних механізмів макрофагів поглинені ними бактерії можуть продовжувати жити в них протягом тривалого періоду, залишаючись недоступними для інших захисних механізмів. Це характерно для мі,і мідійної персистувальної інфекції.

Внутрішньоклітинне виживання в макрофагах спостерігають іакож при таких хронічних захворюваннях, як туберкульоз, лепра, (іруцельоз, нокардіоз.

L-Форми бактерій утворюються при хронічному носійсгві багатьох пііктерій, включаючи стрептококи, бруцелу, гонококи і мікобактерії. І Форми залишаються живими після лікування антибіотиками і шбстпечують джерело для вірулентних, нормальних форм бактерій після припинення лікування препаратом.

УШКОДЖЕННЯ, СПРИЧИНЕНІ ІМУННОЮ ВІДПОВІДДЮ НА БАКТЕРІАЛЬНУ ІНФЕКЦІЮ

Часто буває важко відрізнити пряму токсичну дію ішмсріальної інфекції від ушкодження, зумовленого імунними реакціями на бактеріальні антигени. Цю проблему добре ілюструє

ЧАСТИ A II. ІМУНОПАТОЛОГІЯ

248

ревматична гарячка як ускладнення, спричинене стрептококовою інфекцією.

Ревматична гарячка — це системне захворювання, яке може розвинутися через 1—5 тиж після (3-гемолітичної стрептококової інфекції групи А верхніх дихальних шляхів (приблизно 1% невиліковних інфекцій призводить до розвитку ревматичної гарячки).

Ревматична гарячка має чітке родинне успадкування: 40—60% хворих під час недавніх епідемічних спалахів у США мали родинну історію захворювання. Ревматична гарячка зустрічається в 3 рази частіше в монозиготних, ніж у дизиготних близнюків. Імуногенетичні дослідження показали, що антиген HLA-DR4 частіше виявляють у людей з білою шкірою, a HLA-DR2 — у чорношкірих, які хворіють на ревматичну гарячку.

Патогенез ревматичної гарячки інтенсивно вивчають. Вважають, що все починається з ураження компонентами або продуктами життєдіяльності стрептокока тканин хазяїна. Штами стрептококів, що є ревматогенними, мають певні характерні риси: 1) вони належать тільки до певних М-серотипів; 2) їх М-протеїни містять епітопи, спільні з тканиною серця людини; 3) епідемічні ревматогенні штами інкапсульовані й утворюють своєрідні колонії в результаті їх культивування; 4) М-багаті штами стрептокока здатні пригнічувати фагоцитоз, інгібуючи альтернативний шлях активації комплементу.

Крім описаних вище особливостей самих ревматогенних штамів стрептокока, важливу роль у патогенезі ревматичної гарячки відіграють імунні механізми.

Відомо, що в дітей із ревматичною гарячкою частіше виявляють антитіла до антигенів серця. На цій підставі передбачають, що ревматичний кардит розвивається під впливом антистрептококових антитіл, які перехресно реагують з антигенами серця.

Однак ревматична гарячка не обмежується міокардом; ушкодження виявляють у клапанах серця, суглобах, кровоносних судинах, шкірі і центральній нервовій системі. Вважають, що більшість ушкоджень опосередковані гуморальними антитілами, оскільки доведено існування перехресної реактивності між: 1) вуглеводами стрептококової групи А й глікопротеїном серцевих клапанів; 2) М-протеїном, кардіосарколемою і кардіоміозином; 3) іншими компонентами клітинної стінки і мозком людини; 4) глікопротеїном клітинної стінки і клубочкової базальної мембрани нирок;

5) стрептококовою гіалуронідазою і синовіальною оболонкою.

Слід зазначити, що в деяких хворих, які перенесли стрептококове інфекційне захворювання, незважаючи на наявність антитіл, що реагують перехресно, ураження серця не розвивається. Припускають, що в таких випадках не гуморальні, а опосередковані клітиною імунні

ОЗДІЛ 21. ІМУНІТЕТ ТА ІНФЕКЦІЯ

249

реакції на антигени, які перехресно реагують, можуть бути частково иідновідальними за розвиток постстрептококових ускладнень. Це припущення грунтується на тому, що в деяких хворих виявляють посилення клітинного імунітету до стрептококових антигенів, а також неспецифічні зміни у співвідношенні циркулюючих CD4+ і (Л)8+-клітин.

Механізм розвитку гострого постстрептококового гломерулонефриту відрізняється від механізму розвитку ревматичної гарячки принаймні за двома аспектами: 1) гломерулонефрит розвивається і ільки після інфікування одним із декількох нефритогенних штамів, у той час як із ревматичною гарячою пов’язані кілька, але не всі серотипи стрептококів групи А; 2) постстрептококовий гломерулонефрит зумовлюють відкладання циркулюючих імунних комп-іексів, а не антитіла, що реагують перехресно.

У табл. 33 подано інші бактеріальні і мікоплазмові інфекції, які також можуть “запустити” імунну реакцію, здатну спричинити ушкодження органів.

ін(ілиця 33. Приклади захворювань, спричинених імунними реакціями на бактеріальні онтигени

Імунні реакції

Захворювання

Антигени, що реагують перехресно (гіперчутливість, тип II)

і ерце людини та стрептококи і руни А

Ревматичний кардит

Моюк людини та стрептококи і руни А

Хорея Сіденхема

Взаємозв’язок інфекційного антигену з аутоантитілами (гіперчутливість, тип II)

Дшмгсни мікоплазми й еритроцити

Аутоімунна гемолітична анемія

Утворення імунних комплексів (гіперчутливість, тип III)

При нідгострому бактеріальному гилокардиті

При інфікованих шлуночково-иередссрдних шунтах 11рії вторинному сифілісі

Васкуліт, артрит, гломерулонефрит

При іонококовіи септицемії При менінгококовій септицемії

Васкуліт, артрит

Сповільнені реакції гіперчутливості (гіперчутливість, тип IV)

При туберкульозі При вепрі

Утворення каверн і фіброз легенів Периферійна нейропатія

250

ЧАСТИ A II. ІМУНОПАТОЛОГІЯ

Останнім часом велику увагу приділяють білкам теплового шоку (БТШ) як причинам, здатним зумовити розвиток аутоімунного захворювання при розвитку хронічних інфекційних захворювань. У відповідному розділі вже згадувалося, що БТШ належать до так званих стресових білків і з’являються на поверхні клітин за різних різких змін умов їх існування: підвищення температури тіла, зміни pH, осмолярності, впливу активних радикалів кисню тощо. Важливо пам’ятати, що БТШ експресуються як на інфекційних збудниках, так і на клітинах хазяїна, виконуючи при цьому однакові захисні функції. Важливим моментом є те, що БТШ різного походження (клітини-мішені і збудника) дуже схожі між собою, тобто, мають дуже високий ступінь гомології амінокислотних залишків. Це і створює умови для розвитку аутоімунного процесу за рахунок перехресного реагування.

СЕПСИС

Особлива форма імунної реакції організму на інфекцію — сепсис. Дослідження останніх років настільки суттєво розширили концепцію сепсису, що змінилося навіть визначення цієї патології: від генералізованої форми інфекції з місцевими і загальними проявами через виділення сепсису як окремого поліетіологічного захворювання, коли агресія переважає над здатністю організму локалізувати і ліквідувати її, до визначення її як системної реакції організму на інфекцію. Інакше, з особливостей збудника увагу перенесено на особливості реакції макроорганізму. До цього часу основною причиною тяжкості стану при сепсисі вважали бактеріемію, яку реально вдається виявити лише в 45—48% хворих з розгорнутою клінікою. Отже, сепсис не є результатом прямої дії мікробів на організм, а присутність самих збудників у крові — основна причина характерних патофізіологічних змін. Ці процеси — наслідок реакції організму на інфекцію, основу якої формує підвищена, неконтрольована продукція медіаторів запалення. Вона отримала назву синдром системної запальної відповіді (ССЗВ). Аналогічні зміни виявлено також при неінфекційній патології, пов’язаній з масивним некрозом тканин (політравма, панкреонекроз, опіки). Шляхом експериментальних та клінічних досліджень визначили підвищену продукцію прозапальних цитокінів (ІЛ-6 тощо), що супроводжувалася подібною клінікою у відповідь на фізичний, психічний стрес, ендокринні стимули. Отже, сепсис — системна запальна відповідь організму на інфекцію.

1‘ОЗДІЛ 2 І. ІМУНІТЕТ ТА ІНФЕКЦІЯ

251

Під час погоджувальної конференції “The American Colledge пі Chest Physicians and the Society of Critical Care Medicine” було розроблено структуру та критерії для позначення сепсису як хвороби 1.1 фізіологічних ушкоджень, що раніше визначали як септицемію, септичний синдром, септичний шок та органну недостатність (1992):

1. ССЗВ — сукупність гострих фізіологічних реакцій організму на потужні впливи — інфекційні та неінфекційні (за умови масивного некрозу тканин). ССЗВ характеризується наявністю двох критеріїв або більше: температура тіла до 36 °С або понад 38 °С; пульс — понад 90 за І хв; частота дихання — понад 20 за 1 хв або гіпервентиляція 1 І’сс>2 ДО 32 мм рт. ст.; кількість лейкоцитів — до 4000 або понад І 000 в 1 мм3, або понад 10 % незрілих форм нейтрофілів.

2. Сепсис — це ССЗВ, зумовлений інфекцією.

3. Септичний шок — сепсис, що супроводжується артеріальною гіпотензією (АТсист — до 90 мм рт. ст. або зниження його на 10 мм рт. ст. від вихідного значення), незважаючи на адекватне від-шшлення рідини. Супроводжується також лактатацидозом, олігурією, роиіадами психіки.

4. Тяжкий сепсис — сепсис із дисфункцією органів, артеріальною і шотензією або гіпоперфузійними порушеннями (що не обмежуються її 1) — остаточна фаза розвитку ССЗВ від сепсису до септичного току.

5. Синдром поліорганної недостатності (СПОН) — порушення функції органів, що потребує медикаментозної корекції для підтримання гомеостазу. При сепсисі СПОН розвивається внаслідок ■ ні гемної запальної відповіді на інфекцію.

1а даними ВООЗ, рівень смертності від сепсису вже у 80-ті роки іишішцився, досягнув такого в доантибіотикову еру (40—60%). Цьому ііі|)няють збільшення кількості імуноскомпрометованих пацієнтів, ипкористання інвазивних пристроїв, особливо в серцево-судинній прургії, поширеність СНІДу, наркозалежності, що є високим |ш піком для виникнення серйозної інфекції, а також поліпшення мін поетичних можливостей.

Ктіологія та імунопатогенез. Провідна причина сепсису — грам-ік іііпінні (ГН) бактерії, хоча останнім часом зростає роль грам-іі" пі пінних (ГП) видів. Коагулазонегативні стафілококи є частою ■і ції я и пою внутрішньосудинних інфекцій. ГН-бактеріємія запни.ні ься основною нозокоміальною інфекційною проблемою. ІІііпчастіїїіими ізолятами є Enterobacteriaceae, а найвищий рівень емер і пості пов’язаний із Pseudomonas. Ключову роль у патогенезі 111 і гнейсу відіграє ендотоксин, який за хімічним складом є одним

із різновидів ліпополісахаридів (ЛПС) клітинної стінки бактерій. Сама молекула ЛПС, доки вона залишається в мембрані, біологічно неактивна. Але коли вона вивільнюється під час швидкого росту та руйнування бактерій, це спричинює каскад імунологічних змін, що зумовлюють клінічну картину сепсису. ЛПС різних мікробів відрізняється наявністю специфічного О-ланцюга в зовнішній частині молекули. Внутрішня її частина носить назву ліпіду А, відповідає за прояв токсичності і фактично ідентична для всіх ГН-бактерій. ГП-бактерії не містять у своїй мембрані ЛПС. їхніми токсинами в основному є фрагменти пептидогліканів і тейхоєвої кислоти. Один з основних типів дії токсинів ГП-бактерій — підвищення проникності клітинних мембран. Це призводить до трансмембранного проникнення багатьох речовин, іонів та загибелі клітин. Дуже важливе на рівні макроорганізму явище транслокації — порушення бар’єрної функції слизової оболонки кишок та масивне проникнення мікробів і їхніх токсинів у кров.

Вивільнений ЛПС (мал. 26) утворює комплекс із білком, шо циркулює в крові (ЛПС-сполучний білок). Цей комплекс взаємодіє з рецепторами моноцитів (CD14), стимулюючи вивільнення та продукцію цитокінів. Але він може активувати моноцити й іншим шляхом. Вплив ЛПС на клітини-мішені, якими є моноцити/ макрофаги, й ендотелій призводить до каскадного збільшення кількості факторів запалення — ПНФ, ІЛ-1, -6, у-ІНФ, ліпідних медіаторів (простагландинів, тромбоксану, лейкотрієнів, фактора активації тромбоцитів — ФАТ). їхня взаємодія з тканинами, залучення великої кількості циркулюючих нейтрофілів зумовлює розвиток неконтрольованої генералізованої запальної відповіді, що клінічно визначається синдромом сепсису.

Комлемент. Анафілотоксини СЗа та С5а продукуються під час стимуляції альтернативного шляху активації ЛПС компонентами мембран ГП-бактерій, а також за рахунок активації ліпідом А та ЦІК класичного шляху. Генералізована активація комплементу асоційована з несприятливим (фатальним) прогнозом.

Фактори коагуляції. Коагулопатія — відомий прояв сепсису. Пряма активація XII фактора Хагемана ЛПС і ГП-токсинами відіграє ключову роль. Опосередкована активацією XI фактора, починається активна продукція тканинного фактора, у тому числі ендотелієм та макрофагами, що призводить до ДВЗ-синдрому. Водночас стимулюється також перетворення прекалікреїну на калікреїн і подальшим утворенням брадикініну — потужного гіпотензивного агента.

Ліпідні медіатори. Активація фагоцитів ендотелію зумовлює деградацію фосфоліпідного шару клітинних мембран та утворення

ОЗДІЛ 21. ІМУНІТЕТ ТА ІНФЕКЦІЯ

253

УШКОДЖЕННЯ

КАПІЛЯРІВ.

АКУМУЛЯЦІЯ

НЕЙТРОФІЛІВ

ГАРЯЧКА

МЕТАБОЛІЧНІ

ТА

ГУМОРАЛЬНІ

ЗМІНИ

ДВЗ СИНДРОМ

ВАЗОДИЛАТАЦІЯ

М».і. 26. Імунопатогенез сепсису

різноманітних медіаторів. Простагландин Е та простациклін мають иазодилатаційні властивості, тромбоксан А2 є головним акти-п;ізором агрегації тромбоцитів, лейкотрієни, зокрема В4,— потужні хі’моатрактанти, які стимулюють вивільнення лізосомних ензимів, уміорення цитотоксичних кисневих радикалів. Усе це спричинює ичісралізоване підвищення проникності стінок судин, ушкодження ендотелію. ФАТ аутокаталітично активує вивільнення цитокінів.

Цитокіни. ЛПС-індуковані цитокіни можна розділити на дві групи. ІІрозапальні цитокіни (Thl) об’єднують ПНФ, ІЛ-1, -6, -8, у-ІНФ. Попи індукують синтез гострофазових білків, нейроендокринні зсуви, їхній рівень тісно корелює з тяжкістю стану хворого та летальністю, порушенням згортання крові та фібринолізу, частотою виникнення іюліорганної недостатності. Нещодавно доведено, що існування п пацієнтів алелі ПНФ-2 тісно пов’язане з розвитком септичного

ЧАСТИ A II. ІМУНОПАТОЛОГІЯ

254

шоку та рівнем летальності. На відміну від них ТЬ2-цитокіни ІЛ-4, -10, -11, -13, ТФР-(3 є протизапальними регуляторними пептидами. До них також відносять розчинні рецептори ПНФ, антагоністи рецепторів ІЛ-1. Компенсаторній протизапальній відповіді почали приділяти увагу лише в останні роки, коли цей синдром (СКПВ) було визначено Bone в 1996 році. Отже, при сепсисі активується продукція обох груп і лише тоді, коли відбувається значний дисбаланс їхнюї продукції в прозапальний бік, виникає септичний шок. Дослідження останніх років показали, що протизапальна відповідь — основний імунний механізм на пізніх стадіях сепсису, а протизапальні цитокіни здатні оборотно впливати на моноцити, пригнічуючи продукцію прозапальної групи. Дуже велику увагу приділяють нітрогену оксиду як медіатору запалення. ЛПС, цитокіни спричинюють активацію так званої iNO-синтази, що різко підвищує синтез нітрогену оксиду, призводить до стійкої глибокої вазодилатації та шоку.

Клініка. Клінічні прояви генералізованої запальної імунної відповіді дуже варіабельні. Так, деякі хворі (частіше особи літнього віку або немовлята) зовсім не мають характерної гектичної та навіть послаблювальної гарячки, що є несприятливою прогностичною клінічною ознакою. Серед ранніх симптомів слід виділити гіпер-вентиляцію, порушення свідомості — дезорієнтацію в просторі й часі, ступор та інші прояви енцефалопатії, які швидше з’являються в пацієнтів літнього віку, що вже мають хронічне ураження нервової системи, хоча локальна неврологічна симптоматика не є типовою. Наявність артеріальної гіпотензії призводить до акро-ціанозу та ішемічного некрозу кінцівок, переважно пальців. Найчастіший симптом — ураження шкіри у вигляді пустул, бул, геморагічного висипу. Зрідка характер ураження шкіри може мати значення для визначення етіологічного фактора. Так, петехії чи пурпура є ознакою інфекції Neisseria meningitidis або Haemophilus influenzae, а за наявності нейтро-пенії — Pseudomonas aeruginosa чи Aeromonas hydrophilia, які набува-ють також вигляду гнійних пухирців із центральною геморагією або некрозом. Генералізована еритродермія може свідчити про синдром септичного шоку, зумовлений Staphylococcus aureus та Streptococcus pyogenes. Нерідко сепсис супроводжується гострим гастроентеритом, проявами якого є нудота, блювання, діарея, а при тяжкому пере-бігу — розвиток кровотеч; порушенням функцій печінки, клінічним проявом яких може бути холестатична жовтяниця з підвищенням рівнів прямого білірубіну і трансаміназ. Реакцією серцево-судинної системи на генералізацію інфекції спочатку є підвищення серцевого викиду і за рахунок

цього утримання рівня артеріального тиску та тканинної перфузії, які потім переходять у стійку артеріальну гіпотензію і завершуються гіповолемічним шоком. Залучення легенів до патологічного процесу, окрім ознак вентиляційно-перфузійних розладів, призводить до розвитку пневмоній, найчастішими етіологічними агентами яких є Pneumocystis сагіпіі та віруси. Ураження нирок зумовлює олігурію, протеїнурію та азотемію.

Лікування. Етіотропна терапія сепсису базується на використанні сучасних антибіотиків широкого спектра дії. Важливою умовою є відсутність значного вивільнення ендотоксину при їхньому застосуванні. Певні переваги мають іміпенем (тієнам), мецилінам, аміноглікозиди, поліміксин. Але останній є токсичним препаратом. Більшому вивільненню ЛПС сприяють цефалоспорини та фтор-хінолони. З відомих нам і доступних препаратів протизапальної дії є пентоксифілін, що інгібує дію ПНФ, інгібітори ЦОГ-НПЗП — ібупрофен та інші для внутрішньовенного введення при сепсисі. До цієї групи можна також віднести потужні антиоксиданти (вітаміни Е, С), антикоагулянти — насамперед низькомолекулярні гепарини (клексан, фраксипарин). Серед препаратів сучасної імунотропної терапії, ефективність якої перевіряють, слід відзначити ендо-токсиннейтралізувальні моноклональні антитіла (антитіла до ліпіду А — centoxin), антитіла до ПНФ (infliximab — ремікейд), блокатори тканинних рецепторів ПНФ, антагоністи рецепторів ІЛ-1 та антитіла до ІЛ-1, антагоністи брадикінінових рецепторів, антагоністи тромбо-ксану та ФАТ, інгібітори молекул адгезії, засоби, які пригнічують синтез нітрогену оксиду.

Клінічна імунологія та алергологія: Підручник Г.М. Драннік