Інозитолтрифосфат та діацилгліцерол як вторинні месенджери

Контакт між мембранним з’єднанням ліґанду, що діє через Са2~, та швидким збільшенням цитоплазматичної концентрації Са2+ часто забезпечує інозитолтрифосфат (інозитол 1,4,5-трифосфат, ІФ3). Коли один з цих лігандів зв’язується зі своїм рецептором, то активування рецептора спричиняє активування фосфоліпази С на внутрішній поверхні мембрани через Gq-6moK. Сьогодні визначено вісім ізоформ фосфоліпази С (ФЛС), а ФЛСр,- та ФЛСр2-форми активовані G-білками. Вони каталізують гідроліз фосфатидилінозиту 4,5-дифосфату (Ф1Ф2), утворюючи ІФ3 та діацилгліцерол (ДАГ) (рис. 1-41). З’єднані з тирозин-кіназою рецептори (див. нижче) можуть також продукувати ІФ3 та ДАГ шляхом активування ФЛСрг ІФ3 дифундує в

38 / РОЗДІЛ 1

Рис. 1-40. Структура р2-адренорецептора та родопсину. Окремі амінокислотні залишки позначені однолітерними кодами, а забарвлені в темний колір є сайтами фосфорилювання. Y-подібними символами на N залишках позначено сайти глікозилювання. Зверніть увагу на позаклітинну кінцеву аміногрупу, позаклітинну карбоксильну групу та забарвлені ясним кольором сім ділянок кожного білка, що охоплюють мембрану (відтворено за дозволом з Nature 1986,321:869. Macmillan Magazines, 1986).

Фосфатидилінозит

(ФІ)

ФІФ

ФІФ2 Діацилгліцерол

Рис. 1-41. Метаболізм фосфатидилінозиту в клітинних мембранах. Фосфатидилінозит фосфорилює, утворюючи фосфатидилінозит 4-фосфат (ФІФ), а далі — фосфатидилінозит 4,5-дифосфат (ФІФ2). Фосфоліпаза Ср1 та р2 каталізує розпад ФІФ2 на інозит 1,4,5-трифосфат (ІФ3) та діацилгліцерол. Також можуть утворюватися інші інозитфосфати та фосфатидилінозитпохідні. ІФ3 дефосфорилює до інозиту, а діацилгліцерол метаболізує до цитозиндифосфат (ЦДФ) діацилгліцеролу. Далі ЦДФ-діацил-гліцерол та інозит з’єднуються, утворюючи фосфатидилінозит, і цикл завершується (модифіковано з Berrdge MJ: Inositol triphosphate and diacylglycerol as second messengers. Biochem J 1984;220:345).

ЗАГАЛЬНІ ЗАСАДИ ТА КЛІТИННІ ОСНОВИ ФІЗІОЛОГІЇ ЛЮДИНИ / 39

Рис. 1-42. Схематичне зображення виділення інозитолтри-фосфату (ІФ3) та діацилгліцеролу (ДАГ) як вторинних месенджерів. Зв’язування ліґанду зі з’єднаним з G-білком рецептором активує фосфоліпазу С (ФЛС) р1 чи р2. Активування рецепторів внутрішньоклітинними доменами тирозин-кінази може активувати ФЛС yv Унаслідок цього гідроліз ФІФ2 продукує ІФ3, що вивільнює Са2+ з ендоплазматичної сітки (ЕС) та ДАГ, що активує протеїнкіназу С (ПКС). СаЗБ — Са2+-зв’язувальні білки, ІСР — інтерстиційна рідина.

ендоплазматичну сітку, де спричиняє вивільнення Са2» в цитоплазму (рис. 1-42). ІФ3-рецептор подібний до ріано-дин-рецептора, що є Са2+-каналом у саркоплазматичній сітці скелетного м’яза (див. Розділ 3), лише з тією різницею, що ІФ3-рецептор удвічі більший. ДАГ також є вторинним месенджером; він залишається в клітинній мембрані, де активує один з семи підвидів протеїнкінази С (див. табл. 1-9). Приклади лігандів, що діють через ці вторинні месен-джери, наведено в табл. 1-8.

Попередником ФІФ2 є фосфатидилінозитол (див. рис. 1-41). Цей фосфоліпід міститься в порівняно невеликих кількостях у внутрішній пластинці клітинної мембрани. Спочатку він конвертується у фосфатидил-4-фосфат (ФІФ), а пізніше у ФІФ2-похідний, що гідролізується, утворюючи ІФ3 та ДАГ. Інші інозитолфосфати також формуються в клітинах, однак їхні функції точно нез’ясовані. ІФ3 мета-болізується шляхом послідовних кроків дефосфорилю-вання до інозитолу. ДАГ конвертується у фосфатидну

кислоту, а далі — у цитозиндифосфат (ЦДФ) діацилгліцерол, який з’єднується з інозитол ом, утворюючи фосфатидил інозитол і завершує цикл.

Вільям Ф. Ґанонґ. Фізіологія людини