ІНТЕРФЕРОНИ

Найпоширеніші лікарські форми а-ІНФ:

Лейкоцитарний людський інтерферон— природний препарат, який застосовують у вигляді крапель для лікування і профілактики гриму

ЗДІЛ 32. ІМУНОТРОПНІ ПРЕПАРАТИ

665

облий* 62. Характеристика імунодепресииних препаратів

Препарат

Механізм дії

Примітки

(використання, крім трансплантології)

Кортико

стероїди

Пригнічує: продукцію прозапальних цитокінів; індуцибельну фосфоліпа-зу А2; індуцибельну циклооксиге-назу; індуцибельну синтетазу N0; адгезивні молекули. Посилює: продукцію ІЛ-10; експресію антагоніста рецептора до UI-1

Див. розділ 45

Азатіоприн

(імуран)

Алкілувальний агент, пригнічує проліферацію клітин, у тому числі лімфоцитів, за рахунок зниження рівня аденозину

Дає мутагенний ефект

Циклоспорин А (Сандімун, Сандімун Неорал)

Пригнічує продукцію ІЛ-2. Циклофілін + циклоспорин -> кальцинейрин — кальмодуліновий комплекс -> пригнічення фосфорилювання транскрипції гена ІЛ-2

Нефро-, гепато- і нейротоксичний. Застосовують для лікування хворих з аутоімунною патологією, бронхіальною астмою

FK-506

(програф)

Пригнічує продукцію ІЛ-2. Імунофілін (білок ФКБП-12) + FK-506, пригнічення фосфорилювання транскрипції гена ІЛ-2

Те саме

Рапаміцин

(циклічний

макролід)

Блокує етап зв’язування ІЛ-2 з рецептором до ІЛ-2

Те саме

Мікофенолату

мофетил

(cellcept)

Пригнічує: утворення пуринів за рахунок інгібіції інозинмонофос-фатдегідрогенази; експресію адге-зивних молекул. Чинить порівняно специфічний антипроліферативний вплив на Т- і В-лімфоцити

Випробовують при аутоімунних захворюваннях

Мізорибін

(брединін)

Інгібітор інозинмонофосфатдегід-рогенази, але, на відміну від мікофенолату мофетилу, має менш виражену селективність

Дає мутагенний ефект

Натрію

бреквінар

Синтетичний антиметаболіт, пригнічує синтез піримідинів за рахунок інгібіції дегідрооротат-дегідрогенази. Дія неселективна

Випробовували при аутоімунних увеїтах. Виражена протипухлинна активність

Закінчення табл. 62

Препарат

Механізм дії

Примітки

(використання, крім трансплантовані)

Дезоксиспер-

гуалін

(спермідин)

Лефлюномід

Гуанідиновий аналог загального поліамідаспермідину. Пригнічує: дозрівання Т- і В-лімфоцитів; пригнічує функцію АПК

Пригнічує фосфорилювання тирозину, Блокує етап зв’язування ІЛ-2 із рецептором до ІЛ-2

Випробовували у хворих на РА. Добре переноситься хворими

Випробовували у хворих на РА

й ГРВІ. Випускають у формі сухого порошку в ампулах по 2 мл. Доза — по 5 крапель у кожен носовий хід 2 рази на день.

Егіферон (Угорщина) — суміш підтипів а-ІНФ, одержуваних після оброблення лейкоцитів людини вірусом Сендай. Випускають в ампулах по 3 000 000 МО або у вигляді мазі в тубах по 2 г. Призначено для ін’єкцій або місцевого використання.

Показання. Гостра і хронічна форми вірусного гепатиту В; герпетичні ураження рогівки, губ, статевих органів; оперізувальний герпес.

Побічні явища. У разі тривалих курсів із застосуванням значних доз можливий розвиток транзиторної тромбоцитопенії.

Велферон (Англія) — людський лімфобластний інтерферон, суміш підтипів а-ІНФ, продукується лімфобластними клітинами, зараженими вірусом Сендай.

Випускають у флаконах у вигляді стерильного ліофілізованого препарату з активністю 3 000 000 МО.

Показання. Вірусні гепатити; ВІЛ-інфекція; папіломатозів вірусні захворювання.

Побічні явища: можливий грипоподібний синдром, вира женість якого залежить від дози.

Лаферон (Україна) — генно-інженерний людський рекомбі нантний а-2Ь-ІНФ. Отриманий за допомогою фагозалежної генно інженерної біотехнології.

Випускають в ампулах у вигляді сухого ліофілізованого порошку по 1 000 000 МО і 3 000 000 МО. Розчиняється в дистильованій воді для ін’єкцій.

Показання. Застосовують у комплексній терапії дорослих і дітей з такими захворюваннями, як гострий і хронічний вірусі піп гепатит В; гострі вірусні, бактеріальні і змішані інфекції; гострі і

хронічні септичні захворювання вірусної і бактеріальної етіології, включаючи септичні стани; герпетичні інфекції різної локалізації: онерізувальний герпес, шкірні герпетичні висипання, генітальний герпес, герпетичний кератокон’юнктивіт і кератоувеїт; папіломатоз гортані; розсіяний склероз; злоякісні пухлини; меланоми шкіри й ока; рак нирки, сечового міхура, яєчника, молочної залози, саркома Капоші, мієломна хвороба.

Дозування.

Гострий вірусний гепатит В: внутрішньом’язово по І 000 000 МО (у тяжких випадках — по 2 000 000 МО) 2 рази на добу протягом 10 днів. Курс можна продовжити до 2—3 тиж (за показаннями) або вводити по 1 000 000 МО 2 рази на тиждень протягом кількох тижнів.

Хронічний вірусний гепатит В: внутрішньом’язово по 3 000 000— 4 000 000 МО 3 рази на тиждень протягом 2 міс.

ГРВІ в дітей: інтраназально по 4—6 крапель у носові ходи З— 6 разів на день протягом 3—5 днів; для новонароджених — 20 000— 50 000 МО/мл, для дітей віком понад 28 діб — 100 000 МО/мл. Можна внести в носові ходи (по черзі) турунди з вати, змочені лафероном, на 10—15 хв.

ГРВІ в дорослих: інтраназально по 0,25 мл (100 000 МО/мл) у носові ходи 6—8 разів на день, підігріти до температури тіла.

Гострий діарейний синдром у новонароджених: параректально щоденні мікроклізми по 100 000 МО протягом 3—7 днів.

Гострі кишкові інфекції в дітей віком понад 28 діб: парентерально в дозі 10 000 МО/кг 3 рази через 48 год.

Гнійно-септичні стани, перитоніт: внутрішньовенно по 2 000 000— 4 000 000 МО на добу, одноразово. Курс — 12 000 000—16 000 000 МО. Можливе ендолімфатичне введення.

Герпетичні інфекції: а) оперізувальний герпес — щодня

1 000 000 МО внутрішньом’язово + 2 000 000 МО в 5 мл ізотонічного розчину натрію хлориду підшкірно в декілька точок навколо зони іапалення протягом 5—7 днів; б) шкірні герпетичні висипання — щоденно внутрішньом’язово або підшкірно навколо ділянки висипу в дозі 2 000 000 МО, можна застосовувати аплікації на герпетичні форми; в) генітальний герпес — щодня внутрішньом’язово

2 000 000 МО в поєднанні з аплікаціями на ділянку висипань;

г) герпетичний кератокон’юнктивіт — розчин 1 000 000 МО в 5 мл ізотонічного розчину натрію хлоріду закапувати в кон’юнктиву ока по 2—3 краплі через кожні 2 год протягом 7—10 днів, у разі поліпшення — закапувати рідше.

668

Папіломатоз гортані: внутрішньом’язово або перифокально в ділянку гортані 100 000—150 000 МО/кг на день протягом 20—25 днів. Курси повторювати з інтервалом 1—1,5 міс протягом 6 міс, потім через 2—3 міс — ще 6 міс. Поєднати з ретиноідами (А-вітаміно-терапія).

Розсіяний склероз: внутрішньом’язово 1 000 000 МО 2—3 рази на добу протягом 10—15 днів, потім 1 000 000 МО на тиждень протягом 6 міс.

Злоякісні пухлини: а) меланома шкіри — внутрішньом’язове введення по 3 000 000 МО на добу протягом 10 днів, курси повторювати кожні 1,5 міс протягом 6 міс, ендолімфатичне введення по 3 000 000 МО

4 рази через 48 год з наступним уведенням по 1 000 000 МО протягом 4 днів щомісяця; б) рак нирки — внутрішньом’язово по З 000 000 МО на день протягом 10 днів, повторні курси кожні З—

5 тиж протягом 6 міс, потім — кожні 1,5—2 міс протягом року; в) рак сечового міхура — 5 000 000—10 000 000 МО внутрішньоміхурово 3—6 інстиляцій, на курс — 30 000 000 МО. Повторювати кожні 2—3 міс протягом 1—2 років; г) рак яєчника — 5 000 000 МО внутрішньоочеревинно під час операції і потім 5 днів — у дренаж. Далі внутрішньом’язово по 3 000 000 МО протягом 10 днів між курсами хіміотерапії (усього 2 курси лаферону). Загальна доза — 90 000 000 МО на день протягом 10 днів, повторюють кожні 2—3 міс протягом 1—1,5 року; д) рак молочної залози — внутрішньом’язово З 000 000 МО на день протягом 10 днів. Повторні курси — кожні

1.5— 2 міс протягом року, потім 2—3 міс. Чергувати з курсами хіміо-або променевої терапії; е) саркома Капоші — по 3 000 000 МО на день протягом 10 днів, повторні курси — 1 раз на місяць протягом 6 міс. Лікування поєднують із монохіміотерапією проспідином; є) мієломна хвороба — 3 000 000 МО на день протягом 10 днів курсами через

1.5— 3 міс 4—6 разів на рік. Отже, при злоякісних новоутвореннях лаферон в основному вводять курсами по 3 000 000 МО на день протягом 10 днів, а курси повторюють протягом 1—2 років.

Останнім часом з’явилися дані про ефективність лаферону в лікуванні хворих на хронічний урогенітальний хламідіоз.

Протипоказання. Тривале застосування лаферону у високих дозах (3 000 000 МО і більше); при алергійних захворюваннях і в період вагітності.

Побічні явища. Спочатку можливий короткочасний озноб, частіше в разі введення підвищених доз препарату. У період тривалих курсів іноді відзначають лейко- і тромбоцитопенію. Може розвинутися симптомокомплекс, що переходить у синдром підвищеної стомлюваності.

Інтрон А (США) — рекомбінантний а-2Ь-ІНФ. Створений на основі гена ІНФ-а-2Ь, що домінує в людській популяції. Завдяки цьому до нього не синтезуються нейтралізувальні антитіла, що забезпечує його стійкий терапевтичний ефект.

Випускають у вигляді ліофілізованого порошку у флаконах по 1 000 000, 3 000 000, 5 000 000, 10 000 000 або 30 000 000 МО. Використовують для внутрішньовенного, підшкірного, внутрішньо-м’язового, внутрішньотканинного та внутрішньоміхурового введення.

Показання. Хронічний гепатит В, С, D (дельта); ларинго-папіломатоз; волосатоклітинний лейкоз; хронічний мієлолейкоз; множинна мієлома; неходжкінська лімфома; саркома Калоші; нирковоклітинна карцинома; рак яєчників; злоякісна меланома; поверхневий рак сечового міхура; гострокінцева кондилома; грипоподібний мікоз; базальноклітинна карцинома; старечий кератоз.

Дозування.

Хронічний гепатит С: по 3 000 000 МО 3 рази на тиждень підшкірно або внутрішньом’язово протягом 3—6 міс; критерієм є повна нормалізація рівня печінкової АЛТ.

Хронічний гепатит В: по 5 000 000 МО підшкірно або внутрішньо-м’язово щодня або по 10 000 000 МО 3 рази на тиждень протягом не менше ніж 16 тиж. Усього на курс — 30 000 000—35 000 000 МО. Критерієм є зниження маркерів HBsAg. За відсутності поліпшення після 3—4 міс лікування питання про призначення препарату варто переглянути.

Хронічний гепатит D: по 5 000 000 МО/м2 поверхні тіла підшкірно З рази на тиждень або щодня протягом не менше ніж 3—4 міс.

Ларингопапіломатоз: по 3 000 000 МО/м2 поверхні тіла підшкірно З рази на тиждень після хірургічної лазеротерапії протягом 6 міс і більше.

Волосатоклітинний лейкоз: по 2 000 000 МО/м2 поверхні тіла підшкірно або внутрішньом’язово 3 рази на тиждень протягом 1—2 міс.

Хронічний мієлолейкоз: 4—5 000 000 МО/м2 поверхні тіла підшкірно щодня або 3 рази на тиждень.

Множинна мієлома: 1 000 000 МО/м2 поверхні тіла підшкірно З рази на тиждень, збільшуючи щотижня до максимально переносимої (5 000 000—10 000 000 МО/м2 3 рази на тиждень).

Саркома Капоші: 50 000 000 МО/м2 поверхні тіла щотижня протягом 5 днів поспіль шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30 хв. Після 9-денної перерви курс повторюють. Схема лікування необмежена за часом.

670

Злоякісна меланома: після хірургічного лікування по 20 000 000 МО/м2 поверхні тіла внутрішньовенно 5 разів на тиждень протягом 4 тиж зі зниженням дози до 10 000 000 МО/м2, що вводять підшкірно 3 рази на тиждень протягом 48 тиж. Також у вигляді мегацоз (15 000 000 МО/м2) застосовують у поєднанні з хіміотерапією 5 разів на тиждень протягом З тиж.

Гострокінцева кондилома: вводять у вигляді ізотонічного розчину (10 000 000 МО в 1 мл стерильної води для ін’єкцій) — обколюють кондиломи біля основи 3 рази на тиждень протягом 3 тиж із попереднім обробленням місця введення спиртовим розчином. Водночас обколюють не більше ніж 5 елементів. Максимальна доза на тиждень не повинна перевищувати 15 000 000 МО.

Базальноклітинна карцинома: застосовують ізотонічний розчин препарату (розведення до концентрації 10 000 000 МО в 1 мл стерильної води для ін’єкцій). Ділянки ураження перед уведенням препарату обробляють спиртом. У дрібні вогнища вводять 1,5 000 000 МО (0,15 мл розчину) 3 рази на тиждень протягом 3 тиж; у великі (понад 2 см у діаметрі) — по 0,5 000 000 МО/см2 поверхні тіла 3 рази на тиждень протягом 3 тиж.

Поверхнева форма раку сечового міхура: вводять 100 000 000 МО інтрону А внутрішньоміхурово 1 раз на тиждень протягом 12 міс, а потім 1 раз на місяць протягом року.

Треба зауважити, шо, на відміну від а-2а-ІНФ, препарат інтрон А показаний для лікування солідних пухлин завдяки його низькій здатності спричинювати утворення нейтралізувальних антитіл.

Побічні явища: гарячка, швидка стомлюваність і головний біль, які зазвичай пов’язані з дозою і швидко зникають після завершення терапії.

Досвід застосування інтрону А в дітей поки обмежений.

Як і всі препарати інтерферону, інтрон А варто призначати в першу добу після розведення. Зберігати за температури 2—8 °С.

У разі застосування інтрону А в гематології відзначено позитивні результати при лікуванні рефрактерних до загальноприйнятої терапії хворих із множинною мієломою, неходжкінською лімфомою, лімфомою шкіри. При волосатоклітинному лейкозі спостерігалася тривала ремісія у 89—100 % хворих. Отримано обнадійливі результати лікування хворих з аутоімунною тромбоцитопенічною пурпурою.

Деякі генно-інженерні види лейкоцитарного інтерферону отрима но в результаті вбудовування в плазміду бактерій гена «а». Ці препара ти відповідно позначають як а-2а-ІНФ. До них належать наступні.

Реаферон (Росія) — рекомбінантний а-2а-ІНФ. Отримано и процесі культивування бактеріального штаму Pseudomonas spp.

Випускають у вигляді ліофілізованого порошку в ампулах по І 000 000 МО. Призначено для внутрішньом’язового, субкон’юнкти-вального і місцевого застосування.

Дозування. Призначають при вірусних герпетичних ураженнях — по 1 000 000 МО 10 разів на курс; при хронічному гепатиті В — 3 000 000 МО по 10—15 ін’єкцій курсами через 1 міс; при злоякісних пухлинах (рак сечового міхура, лейкоз) дозу збільшують до 10 000 000 МО. Препарат уводять внутрішньом’язово.

Віферон (Росія) — рекомбінантний а-2а-ІНФ. Випускають у вигляді супозиторіїв по 250 000 МО і 500 000 МО. Призначають при тяжких бактеріальних процесах по 1 000 000 МО на добу протягом 5 днів (2—3 курси), при герпетичній, хламідійній і цитомегало-вірусній інфекціях — по 1 000 000 МО на день протягом 10 днів, далі — 3 рази на тиждень протягом 3—12 міс.

Реальдирон (реферген; Литва) — ліофільно висушений препарат людського рекомбінантного а-1НФ, стабілізованого поліглюкіном (реальдирон) або альбуміном (реферген). Випускають в ампулах по 1 000 000, 3 000 000, 6 000 000, 10 000 000 і 18 000 000 МО.

Показання такі самі, що й для реаферону.

Роферон-А (Швейцарія) — рекомбінантний а-2а-1НФ. При хронічному активному гепатиті В призначають по 4,5 000 000 МО підшкірно або внутрішньом’язово 3 рази на тиждень протягом 6 міс; при злоякісних процесах (рак нирки, Т-клітинна лімфома шкіри) мінімальна доза становить 3 000 000 МО, їх поступово збільшують до мегадоз (18 000 000—36 000 000 МО на добу). Курс лікування триває мінімум 10—12тиж.

Віаферон (Україна) належить до а-ІНФ. Випускають в ампулах по 1 000 000 МО і у (}шаконах по 1 000 000, 2 000 000 і 3 000 000 МО. Розчиняють в ізотонічному розчині натрію хлориду із розрахунку 1 000 000 МО в 1 мл. Застосовують у вигляді ін’єкцій — внутрішньо-м’язових, субкон’юнктивальних та інтраназально.

Показання: ГРВІ; герпетичні ураження шкіри, слизових оболонок статевих і внутрішніх органів; вірусні й хламідійні ураження шкіри, слизових оболонок порожнини рота; гострі й персистувальні гепатити; цитомегаловірусна інфекція; онкологічні захворювання — ювенільні папіломи гортані, генітальні бородавки, солідні пухлини (рак легенів, нирки), хронічний мієлолейкоз і волосатоклітинний лейкоз, гострий лейкоз.

р-ІНФ синтезуються фібробластами. Для них характерні такі ефекти:

1. Активізація Т-лімфоцитів із посиленням синтезу ними у-ІНФ.

672

2. Стимуляція синтезу клітинами мікроглії і макрофагами ПНФ-а і ІЛ-1.

Відомі наступні види р-ІНФ.

Ферон (Японія) — природний р-ІНФ людини. Випускають у флаконах по 1 000 000 і 3 000 000 МО. Застосовують при вірусних пневмоніях, вірусному гепатиті В та герпетичній інфекції; апробований на ВІЛ-інфікованих (результати позитивні).

Фрон (Італія) — природний людський р-ІНФ. Отримано шляхом суперіндукції людських фібробластів стимуляцією Poly ІС у присутності інгібіторів обмінних процесів. Потім препарат піддають очищенню та концентрують.

Випускають у флаконах по 1 000 000 і 3 000 000 МО, а також у вигляді мазі по 5 г.

Показання. Призначають при ураженні вірусами герпесу (зокрема генітальні кондиломи); хронічному гепатиті В, С (ні А, ні В); пухлині шийки матки, лейкозі.

Дозування. При герпетичних процесах — по 2 000 000 МО протягом 10 днів; при гепатитах — по 8 000 000—10 000 000 МО тричі на день, тривалість курсу — до 6 міс.

Протипоказання. Хронічний вірусний гепатит із прогре суючим некомпенсованим цирозом печінки.

Проведено клінічні дослідження з порівняльного ефекту препа ратів р-ІНФ в лікуванні розсіяного склерозу, де вони вважаються ефективним засобом лікування завдяки їхній здатності посилювати проліферацію клітин мікроглії. Було доведено істотний позитивний вплив препаратів Betaseron і Rebif, ефективність препарату ANOVliX виявилась обмеженою.

На особливу увагу заслуговують у-ІНФ, які продукуються Т-лімфоцитами (зокрема ThI). Ці препарати підвищують експресію молекул HLA класу II на клітинах мікроглії і макрофагах, унаслідок чого посилюється їхня здатність до презентації антигенів. Цим пояснюється позитивний ефект у-ІНФ при запальних процесах.

Відомі поодинокі препарати рекомбінантного у-ІНФ.

Імукін (Германія) вирізняється значною активністю порівнянії з а- і р-ІНФ. Призначають практично при всіх захворювання * вірусної етіології, при злоякісних процесах, алергії (знижує сипте і IgE), тяжких бактеріальних інфекціях. Випускають в ампулах но З 000 000 МО.

Інтерферонлаген (Литва) — людський рекомбінантний у-ІІІФ Випускають в ампулах по 1 000 000 і 3 000 000 МО.

Показання. РАі СЧВ.

Протипоказання. Алергійні реакції. Не рекомендується вагітним і жінкам, які годують груддю.

Побічні явища. Грипоподібний синдром, для зменшення проявів якого доцільне приймання парацетамолу.

У клінічній практиці дуже добре себе зарекомендував лейкінферон (Росія) — найефективніший препарат із групи інтерферонів для лікування гнійно-септичних ускладнень. Це цитокін, що містить інтерлейкіни, а-ІНФ і ПНФ.

Призначають по 10 000 МО внутрішньом’язово 2 рази на день протягом 10 днів як мінімум. Справляючи протиінфекційну та імуномодулівну дію за рахунок активації синтезу цитокінів (у тому числі інтерферонів) Т-лімфоцитами, лейкінферон сприяє швидкій нормалізації клініко-лабораторних показників, прискорює видужання, сприяє нормалізації імунограми. Відзначено високу ефективність препарату під час лікування багатьох злоякісних новоутворень.

Клінічна імунологія та алергологія: Підручник Г.М. Драннік