Інфекція, спричинена вірусом Епштейна—Барр (герпесвірусом людини 4-го типу)

Інфекція, спричинена вірусом Епштейна—Барр (ВЕБ-інфекція, англ. VEB-infection) — поширене гериесвірусне захворювання, що найчастіше перебігає у вигляді інфекційного мононуклеозу, але може супроводжуватися іншими проявами внаслідок пригнічення імунної системи (хронічний перебіг), асоціюється з низкою онкологічних (назофарингеальна карцинома), переважно лімфопроліфе-ративних захворювань (лімфома Беркітта), а також з автоімунною патологією.

ВСТУП. Першим серед усіх форм ВЕБ-інфекції був описаний інфекційний мононуклеоз під назвою “ідіопатичне запалення лімфатичних залоз” у 1887 р. фундатором російської педіатричної школи Н.Ф. Філатовим. У 1889 р. німецький педіатр Е. Пфсйффер описав спалах подібної інфекції, названої тоді “гарячка Пфейффера”. У 1920 р. американські лікарі Т. Спрант і Ф. Еванс дали хворобі іншу назву — “Інфекційний мононуклеоз”. У 1923 р. американський гематолог X. Дауні й лікар С. Макінлей виявили характерні гематологічні зміни при цій хворобі. У 1932 р. американські лікарі Д. Пауль і В. Буннелль виявили в крові людей, хворих на інфекційний мононуклеоз, гетерофільні антитіла (зокрема, до еритроцитів барана), що тривалий час використовувалось у діагностиці хвороби. У 1957 р. англійський хірург Д. Беркітт описав в Африці своєрідну лімфому, яку згодом стали називати за його прізвищем. BE Б було вперше виділено з клітин злоякісної лімфоми Беркітта у 1964 р. і названо за прізвищами британського патолога М. Епштейна і вірусолога І. Барр, які його культивувати. У 1968 р. американські педіатри Е. Гегше і В. Генле разом з В. Ділом пов’язати ВЕБ з виникненням інфекційного мононуклеозу, виявивши у хворих дітей антитіла до цього вірусу. Але потім стало зрозумілим, що клінічні прояви інфекційного мононуклеозу можуть спричиняти й інші збудники, наприклад цитомегаловіруси. Тому на сьогодні для верифікації причин інфекційного мононуклеозу потрібно використовувати сучасні методи діагностики.

За останні 10 років інфікованість населення ВЕБ у світі збільшилася в декілька разів і коливається від 90 до 100 %. ВЕБ-інфекція є найпоширенішою герпес-вірусною інфекцією в Україні. Епідеміологічними дослідженнями доведено, що до досягнення повноліття близько 90 % людей інфікуються ВЕБ.

ХВОРОБИ З ПЕРЕВАЖАННЯМ ПОВГТРЯНО-КРАПЛИННОГО МЕХАНІЗМУ ПЕРЕДАЧІ

ЕТІОЛОГІЯ. ВЕБ — В-лімфотропний вірус людини, шо належить до роду Lymphocryptovirus, підродини Gammaherpesvirinae, родини Herpesviridae. Має виражені онкогенні властивості та проявляє тропізм до В- і Т-лімфоцитів. Вірус містить специфічні антигени: капсидний, ядерний, ранній, мембранний. Час появи і біологічна значущість цих антигенів неоднакові. Знання термінів появи різних антигенів і виявлення антитіл до них дають можливість діагностувати той чи інший клінічний варіант перебігу ВЕБ-інфекції. Вірус також має спільні антигени із іншими герпесвірусами; чутливий до дії діетилового ефіру.

ЕПІДЕМІОЛОГІЯ, Джерелом інфекції є хворі, у тому числі зі стертим перебігом. Вірус виділяється з носоглотковим слизом, слиною. Виділення ВЕБ іноді триває протягом 18 міс. від початку хвороби.

Механізм передачі інфекції — повітряно-краплинний. Через відсутність кашлю і нежитю ВЕБ виділяється не інтенсивно, на невелику відстань від хворого, тому для зараження потрібний тривалий контакт. Французькі лікарі дали цій інфекції назву “хвороба женихів і поцілунків’”. Діти нерідко заражаються ВЕБ через іграшки, забруднені слиною хворої дитини або вірусоносія. У поширенні інфекції має значення спільне користування хворими і здоровими людьми посудом, білизною. Можливі також гемоконтактний і статевий шляхи передачі інфекції. Описані випадки вертикальної передачі ВЕБ від матері до плода дають змогу припустити, що цей вірус може бути причиною в нутрі ш ньоутробн их аномалій.

Перше інфікування вірусом залежить від соціальних умов. У країнах, які розвиваються, або в соціально несприятливих родинах інфікування дітей відбувається здебільшого до 3 років. У розвинених країнах максимум зараження припадає на вік 15—18 років. Більшість маніфестних уражень при ВЕБ-інфекції реєструють в осіб чоловічої статі. А от реактивадія інфекції може відбуватися в будь-якому віці; їй сприяють фактори зниження загального та місцевого імунітету.

ПАТОГЕНЕЗ. ВЕБ проникає в епітеліальні клітини, В-лімфоїдну тканину ротової частини горла, а потім поширюється по всій лімфатичній системі організму. Під час первинного інфікування у процес залучається близько 20 % циркулюючих В-лімфоцитів. Після зараження ВЕБ реплікація його в організмі людини і формування імунної відповіді можуть перебігати безсимптомно чи проявлятися помірними катаральними симптомами з боку верхніх дихальних шляхів. При потраплянні великої кількості інфекта і ослабленні імунної системи у пацієнта може розвинутися клінічна картина інфекційного мононуклеозу. Цитотоксична відповідь натуральних кіл єрів і цитотоксичних Т-лімфоцитів CDS призводить до загибелі інфікованих В-лімфоцитів, що супроводжується збільшенням кількості атипових лімфоцитів (мононуклеарів). На цьому етапі з’являються багато гетеро-фільних антитіл, що не відбувається в разі іншої етіології інфекційного мононуклеозу і в хронічній стадії. У генезі гострих проявів певне значення має приєднання вторинної бактерійної флори, особливо в ротоглотді. На 1 -му тижні хвороби з’являються антитіла до структурних білків ВЕБ, що разом з клітинними реакціями призводять до звільнення від вірусу. Але неефективність Т-клітинної відповіді може спричинити надмірну і неконтрольовану В-клітинну й епітеліощну проліферацію, що призволить до злоякісних новоутворень, В інших випадках не відбувається повної елімінації ВЕБ з організму, він тривалий час переметує у В-лімфо-цитах, використовуючи лише 10 % своєї антигенної активності для підтримання персистенції, а за певних умов здатний реактивуватися з появою тих чи інших

ГЕРПІСВІРУСНІ ІНФЕКЦІЇ

симптомів. Іноді тривала персистенція вірусу призводить до неадекватної імунної стимуляції, що спричиняє розвиток автоімунних хвороб.

Імунітет при інфекційному мононуклеозі стійкий, реінфекція зумовлює лише підвищення титру антитіл. Існують певні особливості відповіді людського організму на ВЕБ-інфікування. Так, у Східній і Центральній Африці переважає, розвиток лімфоми Беркітта, в окремих регіонах Східної Азії — назофарингеальної карциноми. Поки де є непоясненим фактом.

Морфологічно в гострий період захворювання при біопсії лімфатичних вузлів визначають проліферацію ретикулярної і лімфоїдної тканини з утворенням моно-нуклеарних клітин великих розмірів, порушення кровообігу. Одночасно виявляють гіперплазію клітин Купфера, а в деяких випадках — вогнищеві й поширені некрози. Такі само гістологічні зміни відмічають у мигдаликах і паратонзилярній тканині. У селезінці виявляють гіперплазію фолікулів, набряк та інфільтрацію мононуклгарними клітинами її капсули. При тяжких формах захворювання в ге-патоцитах центральних зон часточок відкладається жовчний пігмент. Широко-плазмові моноиуклеарні клітини виявляють у легенях, селезінці, нирках, ЦНС.

КЛІНІЧНІ ПРОЯВИ. У МКХ-10 у різних розділах виділяють такі нозологічні форми, які спричиняє ВЕБ-інфекція:

В27.0 Гаммагериесвірусний інфекційний мононуклеоз D82.3 Імунодефіцит унаслідок спадкової дефектної відповіді на ВЕБ (лім-фопроліферативна хвороба, пов’язана з X-хромосомою)

С83.7 Лімфома Беркітта

С11 Злоякісна назофарингеадьна пухлина

Узагалі, з ВЕБ нині асоціюють багато синдромів і хвороб. Зокрема, є підстави вважати доведеним зв’язок ВЕБ із розвитком хвороби Ходжкіна, деяких неходж-кінських лімфом, синдрому хронічної втоми, синдрому Стівенса—Джонсона, розсіяного склерозу, волосистої лейкоплакії язика тощо. На сьогодні загальноприйнятої клінічної класифікації ВЕБ-інфекції не існує. Виділяють первинну (гострий інфекційний процес — інфекційний мононуклеоз) і хронічну ВЕБ-інфекцію.

Інкубаційний період при інфекційному мононуклеозі варіює в межах 6—40 днів. Іноді хвороба починається з продромального періоду тривалістю 2—3 дні, під час якого з’являються помірна втома, маловідчутна млявість, незначне зниження апетиту. У типових випадках початок хвороби гострий, температура тіла підвищується до 38—39 °С. Хворі скаржаться на помірний головний біль, закладеність носа, неприємні відчуття у горлі під час ковтання, пітливість. Узагалі, при інфекційному мононуклеозі рівень інтоксикації значно менший, ніж це буває при гарячці іншої етіології.

Уже в перші 3—5 днів з’являються гострий тонзиліт, збільшення лімфатичних вузлів, печінки і селезінки. Гарячка при інфекційному мононуклеозі може бути постійною, ремітивною або неправильного типу, іноді — хвилеподібною. Тривалість гарячкового періоду становить від 4—5 днів до 2—4 тиж. і більше.

Лімфаденопатія — найбільш сталий прояв хвороби. У першу чергу збільшуються шийні лімфатичні вузли, особливо розташовані вздовж заднього краю груд-нинно-ключично-соскоподібного м’яза, лід кутом нижньої шелепи (мал. 36, див. кольорову вклейку). Збільшення цих вузлів помітне на відстані при повертанні голови вбік. Іноді лімфатичні вузли мають вигляд ланцюжка або пакета і часто симетрично розташовані, діаметр їх може сягати 1—3 см. Вони еластичні, помір

но чутливі на дотик, не спаяні між собою, рухомі, шкіра над ними не змінена. Одночасно можуть (не завжди) збільшуватися пахвові й пахвинні лімфатичні вузли, рідше — бронхолегеневі, середостінні й брижові. З’являється певне утруднення носового дихання, може дешо змінюватися голос. Однак, незважаючи на не, виділення з носа в гострий період хвороби майже відсутні, тому що при інфекційному мононуклеозі розвивається задній риніт — уражується слизова оболонка нижньої носової раковини, входу в носову частину горла.

Одночасно з лімфоадснопатією з’являються симптоми гострого тонзиліту і фарингіту. Зміни на мигдаликах можуть бути катаральними, фолікулярними, лакунарними, виразково-некротичними, іноді з утворенням перламутрово-білого або кремового за забарвленням нальоту, а в ряді випадків — м’яких фібринових плівок, які певною мірою нагадують дифтерійні. Такі нальоти зрідка можуть навіть поширюватися за межі мигдаликів, що супроводжується посиленням гарячки або її наростанням після попереднього зниження температури тіла. Трапляються випадки інфекційного мононуклеозу без ознак вираженого тонзиліту.

Збільшення печінки і селезінки — один із постійних симптомів інфекційного мононуклеозу. У більшості хворих збільшення селезінки виявляють уже з перших днів хвороби, вона порівняно м’якої консистенції, сягає максимального розміру на

4—10-й день хвороби. Нормалізація її розмірів відбувається не раніше 2—3-го тижня хвороби, після нормалізації розмірів печінки. Печінка максимально збільшується також на 4—10-й день хвороби. У деяких випадках збільшення печінки може супроводжуватися незначним порушенням її функції, помірною жовтяницею.

У 5—25 % хворих на інфекційний мононуклеоз з’являється висип, який може бути плямистим, плямисто-папульозним, уртикарним, геморагічним. Терміни появи висипу різні, утримується він протягом 1—3 днів і безслідно зникає. Часто він виникає в разі призначення амінопеніцшіінів (ампіциліну, амоксицилїну) і є імуноалергійною реакцією.

До атипового перебігу інфекційного мононуклеозу належать випадки захворювання, коли з’являються лише деякі типові симптоми (наприклад, поліаденіт) або найбільше виражені ознаки, які не є типовими, — екзантема, жовтяниця, симптоми ураження нервової системи тощо. Спостерігається стертий, бсзсимп-томний перебіг хвороби.

Після первинної BE Б-інфекції часто виявляють псрсистенцію вірусу в організмі. Вона може клінічно не проявлятися (безсимптомне вірусоносійство або латентна ВЕБ-інфекція). Проте можлива реактивація ВЕБ-інфекції, що призводить до розвитку хронічно рецидивного варіанта перебігу з ураженням ЦНС, міокарда, нирок тощо і різних лімфопроліферативних розладів. В осіб із вираженою імунною недостатністю можливий розвиток генералізованого перебігу ВЕБ-інфекції з ураженням центральної та периферичної нервової системи у вигляді менінгіту’, енцефаліту, поліраликулоневриту.

Для імунодефіциту внаслідок дефектної спадкової відповіді (лімфопроліфера-тивна хвороба, пов’язана з Х-хромосомою, хвороба Дункана, синдром Партіло) у хлопчиків характерна неадекватна відповідь на ВЕБ через ті чи інші мутації в X-хромосомі. Прогноз несприятливий через виникнення тяжкого гепатиту, гострої недостатності кісткового мозку, швидкоплинних неходжкінських лімфом.

Лімфома Ееркітта — це неходжкінська лімфома дуже високого ступеня злоякісності, шо розвивається з В-лімфонитів і має тенденцію поширюватися за межі

лімфатичної системи (у кістковий мозок, кров, хребтовий стовп). Лімфома Бер-кітта може розвиватися в будь-якому віці, але найбільше поширена вона у дітей і осіб молодого віку, особливо у чоловіків. Нерідко пухлина розвивається у хворих на ВІЛ-інфекцію. Клітини лімфоми здатні накопичуватися у великій кількості в лімфатичних вузлах та органах черевної порожнини, що зумовлює їх збільшення. Вони можуть проникати в тонку кишку, спричинюючи кишкову непрохідність або кровотечу, іноді виникає набряк шиї і шелепи, який може бути дуже болючим. Без лікування лімфома Бсркітта швидко прогресує і призводить до смерті.

Назофарингеальна карцинома — пухлина, яка розвивається у верхній частині горла і значно відрізняється від інших типів пухлин голови та шиї за своїм розвитком, причинами, клінічним перебігом і лікувальною тактикою.

УСКЛАДНЕННЯ інфекційного мононуклеозу різноманітні: розрив селезінки, менінгіт, енцефаліт, синдром Гієна—Барре, паралічі, поперечний мієліт, гемолітична анемія, гіпотромбоцитні кровотечі, фаринготрахеальна обструкція, увеїт, міокардит, перикардит. Хронічна ВЕБ-інфекція частіше ускладнюється в імуно-скомпрометованих осіб розвитком ГДН, кровотечами, ураженням ЦНС і злоякісними новоутвореннями.

У цілому при інфекційному мононуклеозі прогноз сприятливий, при інших формах ВЕБ-інфекції, хронічному перебігу — несприятливий.

ДІАГНОСТИКА ґрунтується на сукупності анамнестичних, клінічних (інтоксикаційний синдром із гарячкою, гострий тонзиліт, збільшення лімфатичних вузлів, утруднення носового дихання, збільшення печінки і селезінки) і лабораторних даних.

У загальному аналізі крові хворих на інфекційний мононуклеоз зміни є досить характерними. Лейкопенія, яка може з’являтись у перші 2 дні хвороби, змінюється лейкоцитозом зі значним збільшенням кількості одноядерних клітин — лімфоцитів, моноцитів. Зменшується рівень сегментоядерних нейтрофілів, при цьому кількість паличкоядерних навіть трохи збільшується. ШОЕ збільшується незначно. Найхарактернішою особливістю є наявність атипових мононуклеарів (старі назви “моноцитоподібнї лімфоцити”, “віроцити”, “клітини Дауні”) — зрілих одноядерних клітин, які мають велике губчасте ядро, асиметрично розташоване в клітині. Протоплазма клітин широка, базофільна, містить ніжну азурофіль-ну зернистість. Між ядром і цитоплазмою нерідко з’являється поясок просвітлення. Кількість атипових мононуклеарів може сягати 20 % усіх лейкоцитів і більше. Вони з’являються на 2—3-й день хвороби і спостерігаються у крові протягом З— 4 тиж., іноді до 2 міс. і більше. При ураженні печінки помірно підвищуються активність АлАТ і АсАТ, рівень білірубіну.

Специфічна діагностика. Поліморфізм клінічних проявів, а також залучення до патологічного процесу імунної системи зумовлюють необхідність специфічного підтвердження діагнозу. Виявлення в сироватці крові гетерофіїьних антитіл до еритроцитів різних тварин (барана, бика, коня тошо) при інфекційному мононуклеозі нині практично не застосовують через певні технічні проблеми і відносну неспецифічність. Методом вибору є ІФА, який дає змогу виявити антитіла різних класів. Також активно використовують ПЛР.

ЛІКУВАННЯ, При інфекційному мононуклеозі противірусне лікування часто не погрібне. Препарати ацикловіру при ньому ефекту7 не дають, У тяжких випадках показано застосування короткого курсу ГКС, наприклад, преднізолону в дозі 0,001 т/кг на добу протягом 5—7 днів. Рекомендовані гітюсенсибілізувальні та

симптоматичні засоби. У разі приєднання вторинної бактерійної інфекції призначають антибактерійні препарати у вікових дозах, за винятком амінопеніцилінів.

Серед етіотропних засобів лікування хронічної активної ВЕБ-інфекції в стадії реактивації застосовують ацикловір, ганцикловір. Однак ці препарати не дають ефекту при латентному перебігу захворювання. Ацикловір призначають так само, як при оперізуваяьному герпесі. Ганцикловір уводять внутрішньовенно в дозі 0,005—0,015 г/кг 3 рази на добу протягом 10—15 днів. Курс може бути подовжений до 21 дня. Підтримувальна доза становить 0,005 г/кг на добу. Препарат у такій дозі вводять протягом тривалого часу для профілактики рецидивів захворювання. Для підтримувальної терапії можна використовувати ганцикловір у таблетках по І г З рази на добу. У лікуванні хронічної активної ВЕБ-інфекції використовують препарати а-інтсрферону. Рекомбінантний інтерферон призначають у дозах із розрахунку 1 млн МО на 1 м2 площі тіла. Кратність уведення препарату становить 2 рази на добу з інтервалом 12 год. Тривалість курсу лікування при дозі 1—3 млн МО 2 рази на добу щоденно протягом першого тижня, потім 3 рази на тиждень протягом 3—6 міс. У випадку тяжких форм ВЕБ-інфекції застосовують імуноглобулін нормальний людини для внутрішньовенного введення в разовій дозі 3—4 мл/кг маси тіла на добу (0,15—0,2 г/кг маси тіла на добу) від 1 до 5 введень на курс лікування. Курсова доза не повинна перевищувати 2 г на 1 кг маси тіла.

Лімфома Беркітта високочутлива до різних видів цитостатичної терапії. Ефективним є лікування циклофосфаном, який уводять внутрішньовенно в дозі 0,03— 0,04 г/кг одноразово, якщо захворювання діагностовано в ранні терміни, або 2 рази з інтервалом 10—14 днів. У разі поширення процесу на оболонки та речовину спинного і головного мозку інтралюмбально вводять метотрексат у дозі 0,005 г із подальшим її підвищенням.

ПРОФІЛАКТИКА. Хворих у гострий період хвороби ізолюють (удома або в інфекційному відділенні). Госпіталізація при легких і неускладнених формах необов’язкова. Хворого забезпечують окремим посудом і предметами догляду. Медичне спостерігання за контактними в осередку інфекції проводяться протягом 20 днів з метою виявити хворих з атиповими і стертими формами. Специфічну профілактику не розроблено.

Інфекційні хвороби: підручник / За ред. О.А. Голубовської