АНТИФОСФОЛІПІДНИЙ СИНДРОМ

АФС — симптомокомплекс, який клінічно проявлж і u я рецидивними тромбозами (артеріальними чи венозними), звичним невиношуванням вагітності (більше ніж 2 випадки невиношуваннм і та тромбоцитопенією за обов’язкової наявності в циркулюючім

І’ІНДІЯ ЗО. ІМУНОЛОГІЯ РЕПРОДУКЦІЇ

577

кроні аптифосфоліпідних антитіл (АФА). У 1988 р. було прийнято концепцію існування первинного та вторинного АФС за R. Asher-.011.

І Іервинний АФС — ідіопатичний розвиток симптомів без будь-чнн о іншого захворювання, вторинний — розвиток АФС на фоні СЧВ іоо пішого захворювання. До додаткових критеріїв АФС належать .. 11 часте ліведо, неврологічні прояви (мігрень, хорея, епілепсія, поперечний мієліт), хронічні виразки гомілок, кумбепозитивна ігмолітична анемія, клапанні ураження серця, легенева гіпертензія м серологічні маркери (антикардіоліпінові антитіла — АКА та моїічаковий антикоагулянт — ВА)._Діагноз АФС може бути встанов-к*іній за наявності одного з основних клінічних або двох чи більше податкових ознак за обов’язкової наявності в крові АФА. Найбільше ми інання отримали діагностичні критерії D. Alarcon — Segovia (1993). Пшпонідно до них визначений АФС діагностують за наявності двох 11\ її,-яких клінічних ознак та виявлення в сироватці АКА в рівнях, ми перевищують 5 стандартних відхилень від нормального значення; можливий АФС — 1 з 9 клінічних ознак + рівень АКА > 5 відхилень мім 2 ознаки та рівень АКА < 5 > 3 відхилення; сумнівний АФС — 11 ні.ки за наявності АКА > 5 відхилень, або 1 клінічна ознака + рівень АКА < 5 > 3 відхилення. Широкий спектр залучених до і міологічного процесу внутрішніх органів (табл. 56) свідчить, що І»(‘ вийшов за межі ревматології та імунології і має загальноклінічне имчення. Показником поліорганного ураження та блискавичного перебігу АФС є катастрофічний АФС (R. Asherson, 1993). Він харак-н’ри іується численними органними оклюзіями за короткий час (від і /ііб до 2 тиж), часто призводить до смерті і клінічно подібний до і ,’нералізованого вовчакового васкуліту.

( еред причин вторинного АФС виділяють: 1) дисЬмші захворювання

■ получної тканини (СЧВ, лікарський СЧВ, дисконтний вовчак,

■ индроми Шарпа, Шегрена, РА, ССД), системні васкуліти (вузликовий номіартеріїт, хвороби Хортона, Шенляйна—Геноха, Такаясу), і ионлилопатії, ревматична гарячка; 2) аутоімунні (тромбоцитопенія, іиреоїдит, міастенія, цукровий діабет); 3) злоякісні пухлини; і) іематологічні захворювання.(мієлопроліферативні хвороби, лім-фома, моноклональна гіпергаммаглобулінемія); 5) захворювання, иннковані ліками: прокаїнамідом, гідралазином, р-блокаторами, феноіїазином, високими дозами у-ІНФ, алкогольною інтоксикацією, і, ірогенвмісними контрацептивами; 6) інфекційні хвороби: сифіліс, чиороба Лайма, туберкульоз, мікоплазмоз, віруси EBV, гепатитів А, II Г. малярія, лепра; 7) запальні хвороби кишечнику; 8) саркоїдоз; ») уремія; 10) цироз печінки; 11) атеросклероз.

І’ П I

578

Таблиця 56. Ураження внутрішніх органів при АФС (за Т.М. Решетняк і співавт., 1998)

Органи та системи

Порушення

Примітки

Серце

Клапанні ураження, тромбоз коронарних судин, тромбоз дрібних судин

Церебральні емболії, вади серця, інфаркт міокарду, кардіоміопатїї

Легені

Тромбоемболія легеневих судин, легенева гіпертензія

Аналогічний діагноз

Нервова

система

Тромбоз церебральних судин, мікроемболи?

Інсульт, минущі ПМК, мігрень, деменція, хорея, епілепсія, поперечний мієліт, синдром Гієна—Баре

Очі

Неврит очних нервів

Аналогічний діагноз

Печінка

Тромбоз центральної чи сублобулярних печінкових вен, можливий тромбоз венул

Синдром Бадца-Кіарі, інфаркт печінки, множинна вузлова гіперплазія печінки, ізольоване підвищення рівня ферментів

Нирки

Тромбоз ниркових артерій, інфаркт нирки, оклюзія чи стеноз артерій, тромбоз артеріол

Гостра ниркова недостатність, злоякісна артеріальна гіпертензія

Надниркові

залози

Тромбоз вен, інфаркти

Гостра надниркова недостатність, хвороба Аддісона

Опорно-

рухова

система

Асептичні некрози кісток

Аналогічний діагноз

Репродук

тивна

система

Тромбоз судин та мікросудин плаценти?

Звичне невиношення вагітності

Поширеність АФС невідома. У загальній популяції частіше виявляють у жінок, що, можливо, пов’язано з наявністю акушерської патології (діагностичний критерій). Первинний АФС зустрічається частіше в чоловіків: клінічні прояви розвиваються у ЗО % осіб з ВА п крові, та в 30—50 % — з AKA IgG. 21 % молодих хворих, що перенеси її інсульт, інфаркт або ТЕЛА, мають діагностичні титри АФА.

Етіологія та імунопатогенез. Етіологічні, епідеміологічні їм генетичні аспекти АФС залишаються найменш визначеними Підвищення рівня АФА спостерігається при більшості бактеріал і.і 111 \ і вірусних інфекцій, але не супроводжується клінікою АФС. Частіше подібні до АФС клінічні прояви визначають при хламідійнііі їм

ОЗДІЛ ЗО. ІМУНОЛОГІЯ РЕПРОДУКЦІЇ

579

м.ірноиірусних інфекціях, а також при СНІДу. Синтез АФА частково ‘ (класу IgG2) Т-незалежним, опосередкованим ліпополісахаридами

1.1 деякими вірусними антигенами. На сьогодні невідомо, чи моїюнопаління, приймання естрогенвмісних контрацептивів, зміни ііімдного спектра є реальними факторами ризику розвитку АФС. Імачення генетичних факторів підтверджується наявністю сімейних випадків АФС чи вторинного АФС на фоні інших аутоімунних короб, насамперед СЧВ. Також описані асоціації АФС з HLA-DR7, І Ж4, -DR53, -Dqw7 та алелями, характерними для дефіциту С4А- та ( Ні- компонентів комплементу.

Але імунологічна основа АФС — наявність антитіл (АФА). їх

■ и. мовними типами є ВА й АКА — гетерогенна популяція, яка реагує з широким спектром антигенних детермінант і зв’язується з антигеном-і|мнфоліпідом (АФ) прямо або опосередковано через епітопи, які

■ І и ірмуються під час взаємодії АФ та білків плазми, або безпосередньо і ними білками, багато з яких є натуральними антикоагулянтами і м.иі. 53). АКА — це перші відомі АФА, що їх відкрив ще Вассерманн і, 1406 р. під час розроблення методів діагностики сифілісу і які є причиною псевдопозитивної RW. Сьогодні відомо декілька груп їм і т іл, які беруть участь у розвитку АФС (R. Rouble, 1996).„Це АФА. їм визначають ІФА-методом: 1) антитіла до (32-глікопротеїну (р2-ГП,), \КА, антитіла до інших АФ-зв‘язувальних білків; 2) антитіла, що ви пиляються як ВА: антитіла до протромбіну, антитіла до Р2-ГП1,

Мі і VV Імовірний патогенез АФС, згідно із сучасними уявленнями

580

антитіла до факторів V, X, антитіла до інших АФ. Останнім часом було виявлено ше антитіла, які не визначаються стандартними методами: антиендотеліальні клітинні антитіла (АЕКА), антитіла до білків С, S, тромбомодуліну, глікозаміногліканів/гепарину, анексину V, антиСОЗб, високо- та низькомолекулярного кініногену, фосфоліпази А2, окиснених ліпопротеїнів низької щільності, аполіпопротеїнів А, та В. Установлено, що взаємодія’АФА з АФ’г- складний феномен, шо реалізується через так звані кофактори. Одним з них є р2-ГП,, білок нормальної сироватки, циркулюючий в асоціації з ліпопротеїнами Його також позначають як аполіпопротеїн Н. Усі фізіологічні функції цього білка до кінця не з’ясовані, але відомо, що він мій різноманітні антикоагулянтні властивості. АФА розпізнають комплекс кардіоліпіну з р2-ГП|, а не сам р2“І’П, (див. мал. 53). Саме ці антитілі) мають значення у розвитку різноманітних тромботичних ускладнені. Навпаки, у крові інфекційних хворих є антитіла, які безпосередньо реагують з кардісшіпіном, що зменшує частоту тромбозів. Загально клінічне значення АФА полягає також в їх здатності реагувати на численні клітинні й інші антигенні детермінанти (див. мал. 53), Це компоненти судинного ендотелію, його захисного шару (ГАГ) Вони також пригнічують синтез простацикліну, стимулюють синіє і прокоагулянтного фактора Віллєбранда, ФАТ, індукують експресію ендотелієм тканинного фактора, особливо в присутності ПНФ-о АФА блокують гепаринзалежну активацію антитромбіну III і.і утворення АТІІІ-тромбінового комплексу. Вважають, шо в реалізації цих ефектів АФА значну роль відіграє р2-ГП,. Зв’язок І^-ГІІ! і ендотелієм спричинює гіперекспресію молекул адгезії, що посилим склеювання моноцитів та нейтрофілів з їх наступною активацією Існує зв’язок між синтезом АФА й апоптозом ендотелію. Пін починається зі зміни його фосфоліпідного шару та експонент і фосфатидилсерину, який у свою чергу також є мішенню для АФА. І Ієн процес частково (32-ГП,-залежний. Апоптотичні клітини ендоте 11 ю сприяють збільшенню швидкості активації X фактора. Експоненти АФ на мембрані моноцитів зумовлює підвищення активноїи протромбіназного комплексу. Таким чином, АФА мають потужну прокоагулянтну активність, яка опосередковується їх здатній ю впливати на низку ключових механізмів, що беруть участь у регули пи згортання крові. Попри вже перелічене АФА здатні пригнічупаїн активність антикоагулянтних білків C/S, антитромбіну~ІТ1,“|1гІ II гальмувати фібриноліз: підвищення рівня інгібітора акти ти оця плазміногену, припинення фактор-ХІ[-залежного фібринолін спричинювати активацію/ушкодження ендотелію: посилювані його прокоагулянтну активність експресією тканинного факіоря,

О ЇДІЛ ЗО. ІМУНОЛОГІЯ РЕПРОДУКЦІЇ

581

мочскул адгезії, фактора Віллєбранда, порушенням функціонального і і .її іу тромбомодуліну, зменшенням синтезу просіацикліну, а також імітуючи тромбоцити, посилюючи синтез тромбоксану, ФАТ та и ротацію тромбоцитів.

Клініка. Основу клінічної картини АФС формують прояви \динних тромбозів різної локалізації, характерною рисою яких « поєднання артеріальних і венозних тромбозів. Гематологічні прояви менш тяжкі: помірна тромбоцитопенія або кумбспозитивна м-молітична анемія. Оскільки внаслідок незапальної тромботичної

■ ік ‘іювії ушкоджують будь-які судини, то АФС може уражувати МИС. серцево-судинну систему, нирки, печінку, шкіру, ендокринні ї ї юзи. травний тракт. Тромбоз судин плаценти — поширена причина звичайного невиношування вагітності. Більш частим є ін-ио ший тромбоз, який локалізується переважно в глибоких венах нижніх кінцівок. Але до процесу досить часто залучаються печінкові, пирії па, нижня порожниста вени. АФС може бути причиною виникнення синдрому Бадда—Кіарі. Тромбоз наднирковозалозових вен при іиодить до появи симптоматики хвороби Аддісона. Ураження MIX’ здебільшого проявляється інсультами в молодих (віком до її і років) осіб за відсутності типового атеросклерозу. До уражень серця ні і носять ушкодження клапанів з формуванням вади серця (найчастіші- м прального), навність тромботичних вегетацій на клапані, що н.надує інфекційний ендокардит, але не потребує антибактеріальної и р.шії. Часто спостерігають ураження вінцевих судин з розвитком і пітного Q-інфаркту міокарда. Може розвиватися й артеріальна 1111 ер і е 11 зія, пов’язана із поєднаним ураженням нирок і ЦНС. \ р.іАснни легенів із розвитком ТЕЛА — рідкісний АФС. Типовим для \’І>(‘ і формування акушерської патології: невиношування вагітності, І» і її її 11 пі і і мимовільні аборти, рідше хорея та прееклампсія. Серед 11 н і ж 11 юк з проявами АФС акушерську пато-логію виявлено у 81. До пінріїїіх проявів АФС відносять шкірні васкуліти, ураження шкіри 11 ціпом сітчастого ліведо. АФС — основа так званої хвороби Дего, ти системної васкулопатії з поширеними тромбозами шкіри, ciiii.ii іженням ЦНС і травного тракту.

Імунодіагностика. Базується на визначенні АКА методом ІФА з

…….ціпенінням іммобілізованого на твердій фазі (пластику) кардіо-

1111111 v ні визначення ВА за допомогою функціональних тестів (1-й і ції АЧТВ; 2-й — корекція порушень згортання при доповненні ціі|ім.ічі.ііою сироваткою або тією, що тестується; 3-й — інгібіція

■ •кім п 111 (ого тромбопластину). У деяких випадках рівень ВА більше кн|п- ти і ризиком тромбозів, ніж рівень АКА. АКА належать до

різних класів імуноглобулінів (А. М, G). Найбільше діагностичні значення мають AKA IgGj особливо у високій концентрації. ВА и АКА визначають у 30—40 % та 40—50 % хворих на СЧВ, у яких ризик тромбозів і тромбоцитопенії збільшується з 15 до 40 %.

Лікування практично нерозроблене, є лише поодинокі контрольні дослідження з використанням різних доз антикоагулянтів. Терапія спрямована на: 1) пригнічення продукції АФА; 2) механічне видалення АФА; 3) лікування тромбозів та профілактику рецидивів. Перши задача вирішується призначенням імуносупресорів. Застосування ГКС (преднізолону) не завжди доцільне за рахунок пригнічення вже зниженого синтезу простацикліну. Добре зарекомендували себе імуран та циклофосфамід разом з преднізолоном (0,5—1 мг/кі на добу). Використовують також амінохінолінові похідні (делагіл. плаквеніл — 0,4 г на добу) як антитромбогенні, антитромбоцигарні та гіполіпідемічні засоби. Обов’язковою є постійна антикоагуляційн.і терапія: варфарин, синкумар, низькомолекулярні гепарини в період загострення — клексан, фраксипарин (0,1 мл/10 кг на добу) іа антиагрегантна терапія (аспірин, курантил, трентал, тиклід, клоні догрель). Для заміщення дефіциту антитромбіну III можливі-переливання кріоплазми з наступним уведенням антипротеа і (трасилол, контрикал не менше ніж 500 000 ОД), що зберігаї резерви калікреїн-кінінової системи. Є поодинокі повідомлення про успішне внутрішньовенне введення високих доз внутрішньовенною імуноглобуліну, препаратів риб’ячого жиру (захист фосфоліпідного шару мембран). При тяжкому перебігу АФС виконують плазмаферс з, а також призначають препарати дефібринуючої дії — анкрод (з отруї в гадюки) при катастрофічному АФС з розвитком ДВЗ-синдрому.

Клінічна імунологія та алергологія: Підручник Г.М. Драннік