АЛКОГОЛЬНА ГЕПАТОПАТІЯ

У цю групу захворювань об’єднано низку різних за і’ ііиікою та патоморфологією захворювань зі спільною етіологією — ірппапе вживання спиртних напоїв.

Надлишкове надходження етилового спирту спричинює максими чию навантаження метаболічних шляхів його деградації в печінці — і пі і ему плкогольдегідрогенази, мікросомну етанолоксидивну систему

342

та систему каталази, що перетворює орган на основну мішень дії отрути.

Ушкодження печінки зумовлено перш за все прямою гепато токсичною дією алкоголю та його метаболітів, але існує думка, що алкоголь, ще є й пусковим механізмом імунологічно зумовлених реакцій гіперчутливості.

Зокрема алкоголь порушує функції мононуклеарів печінки (клітин Купфера). На пізніх стадіях імунологічні механізми ураження печінки виступають на перший план, а токсична дія алкоголю відступає на другий.

Вирізняють шість форм, або стадій, клініко-морфологічних ознак алкогольного ураження печінки: гепатомегалія, жирова дистрофія, гепатит, фіброз, цироз та рак печінки.

З клінічної точки зору найбільший інтерес становить алкогольний жировий гепатоз, алкогольний гепатит і цироз печінки.

Жировий гепатоз (стеатоз печінки, жирова дистрофія, жирова інфільтрація печінки) — добре окреслена морфологічно та клінічно форма захворювання, що характеризується накопиченням жиру в печінці.

Гострий алкогольний гепатит — клініко-морфологічний варіант алкогольного ураження печінки, унікальна токсико-запальна реакція печінки у відповідь на ушкодження етанолом.

Хронічними формами алкогольного гепатиту в осіб, які перенесли гострий алкогольний гепатит, є хронічний персистувальний алкогольний гепатит та хронічний активний алкогольний гепатит.

Хронічний персистувальний алкогольний гепатит визначають в осіб, які не відмовилися від вживання алкоголю та в яких не відбувається еволюції в цироз печінки.

Хронічний активний алкогольний гепатит прогресує в цирої печінки навіть за умов повної абстиненції.

Алкогольний цироз печінки найчастіше розвивається через повторні атаки гострого алкогольного гепатиту або, обминаючи стадію гострого алкогольного гепатиту, на фоні систематичного зловживання алкоголем протягом багатьох років.

Гепатоцелюлярний рак — кінцевий етап прогресування алко гольної гепатопатії. У хворих на алкогольний цироз він розвивається в 10,7—11,5 % випадків.

Участь імунологічних механізмів у патогенезі алкогольних захворювань печінки підтверджується можливістю трансформації алкогольного гепатиту в алкогольний цироз печінки за умом повної абстиненції та повноцінного харчування. Про учасп.

343

імунологічних механізмів при зазначеній патології свідчить такий факт, як трансформація алкогольних захворювань печінки в хронічний активний гепатит.

Непрямим доказом участі імунологічних механізмів у патогенезі алкогольних захворювань печінки є ефективність кортикостероїдної іерапії, зокрема при гострому алкогольному гепатиті.

Однією з характерних гістологічних ознак гострого алкогольного і l- 11 атиту є інфільтрація печінкової тканини полінуклеарними існкоцитами (нейтрофілами) як реакція на алкогольний гіалін або v відповідь на пряме ушкодження алкоголем печінкових клітин. У хворих на гострий алкогольний гепатит лімфоцити, які стимулюються мікогольним гіаліном, секретують хемотаксичний гранулоцитарний фактор, що стимулює інфільтрацію гранулоцитами.

Однак у таких хворих клітинна інфільтрація може зумовлюватися по тільки полінуклеарними лейкоцитами, а й лімфоцитами. При гострому алкогольному гепатиті часто зустрічається мононуклеарна інфільтрація.

Як і за умов хронічного активного гепатиту, абсолютний вміст І клітин у периферійній крові зменшується, а в тканині печінки при і’ікоіольних її ураженнях — збільшується.

Алкогольний гіалін має антигенні властивості, але через неможливість отримання очищених його фракцій не встановлено, ні сам він є антигеном, чи його складники (клітинні мембрани, шерпі частинки тощо). Імунологічні реакції до алкогольного гіаліну опосередковані гуморальними та клітинними механізмами.

У хворих на алкогольний цироз підвищується вміст циркулюючих іиіпітіл (переважно IgA) до гіаліну. Алкогольний гіалін пригнічує ми рацію лейкоцитів периферійної крові, активує бластну трансформацію лімфоцитів. Порушення гуморального імунітету при ікікогольних ураженнях печінки виражені досить яскраво. Під-шппсний рівень IgA в сироватці крові, зумовлений впливом алкоголю н і клітини імунної системи травного тракту, у хворих на алкоголізм і 111-ушкодженою печінкою при подовженні абстиненції в даній • и ■ унції знижується. У сироватці крові хворих на алкогольний мирт визначають підвищення рівня імуноглобулінів з переважним мпишщенням вмісту не тільки IgA, а й IgG. Рівень IgM підвищується ріпко. Причини гіперімуноглобулінемії пов’язують із впливом супутньої інфекції (бактеріальної та вірусної), харчових і тканинних пі і пгснів. Алкоголь сприяє надходженню антигенів до лімфоїдних кііі і ні і тонкої кишки, які виробляють IgA. У таких хворих визначають игік ц іатпісгь регуляторної активності Т-лімфоцитів та поліклональну ікіпішцію В-клітин незалежно від регуляції Т-клітинами.

При алкогольному ураженні печінки визначають різні ауто антитіла, і перш за все — до алкогольного гіаліну: ті, що реагуюп. виключно з алкогольним гіаліном і лейкоцитами, та ті, що реагують з алкогольним гіаліном та плазматичними ядерними мембранами. II алкогольному гіаліні визначено відповідні антигенні детермінанти.

Крім того, у хворих на гострий алкогольний гепатит з’являються антитіла до жовчного протеїну, ДНК та до антигенів мембран цитоплазми, до гладеньких м’язів. Останні належать до IgG (рідше IgM), не мають видової та органної специфічності. Антимітохонд ріальні антитіла в таких хворих виявляють рідко. У 75% хворих визначають антитіла до нативної ДНК, що свідчить про фізіологічну реакцію на її вивільнення.

Є дані щодо ролі імунних комплексів у розвитку алкогольного гепатиту та активного цирозу печінки. У сироватці крові виявлено циркулюючі імунні комплекси, які містять IgA та Clq, або IgG та IgA Але при алкогольній жировій інфільтрації печінки та неактивному цирозі зазначені імунні комплекси відсутні. Підвищення вмісту циркулюючих імунних комплексів частіше поєднується зі збільшенням кількості IgA. їхнє відкладання відбувається в синусоїдах печінки між вистильними клітинами.

Порушення клітинного імунітету при хронічному алкоголізмі мають важливе значення, функції лімфоцитів змінюються під час повторного контакту з антигеном. Це проявляється або тим, що самі лімфоцити безпосередньо ушкоджують клітини, або тим, що вони виробляють біологічно активні речовини, які впливають на прилеглі клітини.

У хворих з алкогольним ураженням печінки знижується реакція на внутрішньошкірне введення різних антигенів та пригнічується шкірна чутливість до динітрохлорбензолу.

У хворих на гострий алкогольний гепатит шкірні тести поступово нормалізуються за клінічного та гістологічного поліпшення.

Однак при тяжких алкогольних ураженнях печінки пригнічення реактивності шкіри може розвиватися й через глибокі метаболічні порушення.

Визначено сенсибілізацію лімфоцитів до ліпопротеїду печінки та до алкоголю в реакції бластної трансформації у хворих ші алкогольний гепатит та цироз печінки. Вважають, що сенсибілізовані зазначеними речовинами лімфоцити виділяють лімфокіни, які активують макрофаги, що набувають цитотоксичних властивосте» При цьому печінково-специфічний ліпопротеїд є основним анти геном, що запускає імунологічні реакції, включення яких у патогенез відбувається на стадії гепатиту. Визначають гальмування РБТЛ

345

і’симульованої ФГА, у цих самих хворих. Слід зазначити, що як стимуляція, так і гальмування РБТЛ при гепатопатіях виражена помірно, хоча спостерігається в багатьох хворих. При гострому алкогольному гепатиті інтенсивність стимуляції РБТЛ корелює з кількістю алкогольного гіаліну. Таким чином, алкогольний гіалін відповідає за сенсибілізацію лімфоцитів. У цьому разі, на відміну під алкогольного гепатозу та неактивного алкогольного цирозу печінки, РБТЛ також стимулюється алкоголем та ацетальдегідом. Кількість циркулюючих лімфоцитів зменшена. Знижується вміст І -лімфоцитів, кількість В-лімфоцитів залишається незміненою. У печінкових біоптатах хворих на гострий алкогольний гепатит кількість Т-клітин збільшена. Вважають, що такі клітини активовані, попередньо сенсибілізовані. Крім того, у біоптатах виявів ють нульові лімфоцити, здатні здійснювати антитілозалежний І і іис клітин-мішеней за відсутності комплементу. Нульові лімфоцити виявляють у хворих із будь-якими формами алкогольного ураження печінки.

Гальмування РБТЛ, стимульованої фітогемаглютиніном (ФГА), ■.’постерігається як при гострому алкогольному гепатиті, так і при пирозі печінки. Гальмування мітогенної реакції спричинюється як німими лімфоцитами, так і циркулюючими факторами. Останнє підтверджується тим, що ізольовані лімфоцити хворих на алкогольний цироз печінки в РБТЛ дають ослаблену мітогенну реакцію, у той час нк мітогенний ефект лімфоцитів здорових осіб у сироватці крові мюрих на алкогольний цироз значно пригнічений.

Про переважну сенсибілізацію лімфоцитів in vivo до власної печінки чи її компонентів свідчить стимуляція аутологічним пімогенатом печінки РБТЛ, яка спостерігається у хворих на гострий і імлольний гепатит та відсутня в здорових осіб, а також у хворих із нч когольним неактивним цирозом печінки та жировим гепатозом.

Гомологічний печінковий антиген стимулює РБТЛ у хворих на н к. і рий алкогольний гепатит та цироз печінки.

Методом електронної мікроскопії виявлено інфільтрацію лімфо-ііп іііми печінки при гострому алкогольному гепатиті. Вважається, шо І мімфоцити сенсибілізовані до печінкового антигену.

Я к зазначалося, кількість В-лімфоцитів при алкогольних гепато-и,і них не змінюється, однак підвищується функціональна активність і ніч клітин, про що свідчить посилення продукції IgA та IgG у хворих їм нп кокільний гепатит і цироз печінки.

ИііГюраторні зміни, що підтверджують участь клітинного імунітету н іпігогснезі алкогольних гепатопатій, можуть бути критерієм

активності процесу. До таких показників, крім зазначених вище, належить реакція гальмування інтенсивності РБТЛ у відповідь їй додавання ацетальдегіду, яку спостерігають лише у хворих на госі рий алкогольний гепатит і не визначають в осіб з алкогольним жировим гепатозом та алкогольним цирозом печінки. Це пов’язуюті. із вивільненням під впливом ацетальдегіду факторів, що інгібую іт. лейкоцити, синтез яких корелює із гістологічно виявленою кількістю алкогольного гіаліну.

При активних формах алкогольних уражень виявляють лімфокіни і монокіни: у разі додавання очищеного алкогольного гіаліну до культури лімфоцитів у хворих на гострий алкогольний гепатиі спостерігають утворення медіаторів цитотоксичного, бластогенної о та фіброгенного впливу, що гальмують міграцію лейкоцитів, фактори переносу, хемотаксичного фактора. Додавання до культури лімфоцитів екстрактів з печінки, алкоголю або ацетальдегіду спричинюють ті сам і ефекти, але вони менше виражені. Утворення лімфокінів підтверджу» сенсибілізацію лімфоцитів до них in vivo. Існує думка, що ацетальдегід деполімеризує білки печінки з розвитком сенсибілізації до них.

Важливе значення має антитілозалежний клітинний імунітеї, пов’язаний із функціональною активністю К-клітин. Є дані щодо участі К-клітин та системи комплементу в ураженні гепатоцитів при алкогольних гепатопатіях.

Виділяють такі етапи включення імунологічних механізмів у патогенезі алкогольних уражень печінки:

1. Впливаючи на гепатоцити, алкоголь спричинює ушкодження алкогольного гіаліну, вихід змінених органел з гепатоцитів, що призводить до сенсибілізації Т-лімфоцитів. При повторному контакті з антигеном сенсибілізовані лімфоцити спричинюють пряму цитотоксичну дію на клітину або сприяють вивільненню біологічно активних факторів — лімфокінів, що беруть участь в імунологічних реакціях.

2. Частина Т-клітин впливає на В-лімфоцити, що зумовлю» синтез останніми антитіл до алкогольного гіаліну, змінених білків та ліпопротеїну печінки, які входять до складу мембран гепатоцитів Антитіла з’єднуються з антигенами на поверхні гепатоцитів, і далі у дію вступають К-клітини, що містять на своїй мембрані рецептори до Fc-фрагмента імуноглобулінів. Вони лізують гепатоцити, вкри м антитілами.

3. У крові накопичуються імунні комплекси, які складаються і алкогольного гіаліну й антитіл до нього. Імунокомплексні механізми теж беруть участь у розвитку алкогольних гепатопатій.

Нині доведено роль спадкових механізмів у розвитку алкогольних уражень печінки. Відомо, що в 50% хворих на алкоголізм, незважаючи на тривалий алкогольний анамнез, алкогольний цироз печінки не розвивається взагалі. Крім того, алкогольний гепатит перебігає роками без прогресування в цироз печінки, а може прогресувати дуже швидко, незважаючи на відмову від алкоголю. Доведено особливу схильність до розвитку алкогольного цирозу печінки в жінок — носіїв

111.Л-В8. В осіб, що страждають на алкогольний гепатит, теж частіше виявляють HLA-B8.

Між тим, спостерігають відмінності в частоті розвитку і ікогольних гепатопатій залежно від національності, етнічних груп, іеографічних зон тощо. Так, у країнах Скандинавії алкогольний иироз печінки частіше розвивається в осіб з HLA-BW40, у Чілі — з

ІІІ.А-В5 та HLA-BI3, в Японії — HLA-CW3, в Австралії — HLA-I »К2 та HLA-DR3.

Зазначене різномаїття пов’язане з особливостями системи HLA в осіб, що належать до різних національностей та етнічних груп і мі чикають у різних регіонах земної кулі.

З’ясовано роль і генетичні особливості ферментів, які беруть участь у метаболізмі етанолу в різних індивідуумів. Зокрема під іпістичним контролем перебуває ізоферментний спектр алкоголь-ич ідрогенази (АДГ), різний у представників різних рас та окремих індивідуумів. АДГ, як відомо, каталізує реакцію окиснення етанолу в и її-1 альдегід. Численними дослідженнями доведено, що ізоферменти АДГ з високою активністю (атипова АДГ) переважно зустрічаються в представників монголоїдної раси, спричинюючи високу їх чутливість ііи дії етанолу в зв’язку зі швидким накопиченням ацетальдегіду. Оманній спричинює надмірний викид катехоламінів, інгібує і іаденькі м’язи, що призводить до периферійної вазодилатації, справим прямий гепатотоксичний вплив.

11 ід генетичним контролем також перебуває активність альдегід-іпшрогенази (АлДГ), що каталізує окиснення ацетальдегіду, який уі ворюється в першій фазі метаболізму етанолу, в ацетат (оцтову иіслоту), що далі перетворюється на ацетил-коензим А. Останній м,іііже весь окиснюється в циклі Кребса до вуглекислого газу та Помп

У представників монголоїдної раси поряд із високою активністю V II визначається низька активність АлДГ. У європеоїдів, навпаки, іііі и.кд активність АДГ поєднується з високою активністю АлДГ. і Viи шииості ферментної активності визначають різну чутливість до ■чинмолю в різних етнічних групах.

348

Підвищена чутливість особливо чітко спостерігається при перню му контакті з алкоголем, що супроводжується високим рівнем аце ї альдегіду в крові та пов’язується із вираженими вегетосудинними реакціями. Такі самі реакції спричинює антабус, що застосовую її. для лікування хронічного алкоголізму. Він є інгібітором АлДІ Яскрава реакція на перше приймання алкоголю (жар, тремтіння, серцебиття, пітливість) може спричинити почуття огиди до нього. Цим і пояснюється низький відсоток хворих на алкоголізм серед осіб монголоїдної раси порівняно з європеоїдами. Але подолання первинної реакції в монголоїдів швидко призводить до розвитку алкоголізму.

Встановлено також, що ацетальдегід є одним з інгредієнті» тютюнового диму. Тютюнопаління посилює токсичний вплив 11 .1 печінку. Таким чином, алкоголь може безпосередньо токсично впливати на печінку, спричинюючи всю гаму її ураження до розвитку цирозу печінки, незважаючи на повноцінне харчування о адекватне засвоєння їжі та за відсутності аліментарних трофічних розладів.

Морфологія. Патогномонічних морфологічних ознак алкогольних уражень печінки немає. Однак існує низка змін, характерних для гепатопатій, спричинених етанолом. До них належать:

1. Розростання гладенької ендоплазматичної сітки (ЕПС) та зміни гранулярної ЕПС, що полягають у відокремлюванні рибосом від трубчастих утворень, розширенні останніх та утворенні пухирців.

2. Ураження мітохондрій: зміна їхніх розмірів, форми, щільнос 11 матриксу, наявність деформації крист і кристалічних включень у матриксі.

3. Збільшення кількості пероксисом, що містять катала іу. наявність ліполізосом (лізосом, які містять жир).

4. Наявність надлишку ДНК і ядерної РНК, особливо в тих клітинах, що містять алкогольний гіалін.

Різномаїття морфологічних змін гепатоцитів (адаптивних, дегенеративних, регенеративних) більшою мірою пояснює поліморфізм ушкоджень печінки, властивий алкогольним ураженням.

Жир відкладається в печінці у вигляді крапель, ліпосом або вакуолей, утворених з ЕПС, жирових “кіст”, які утворюються після злиття кількох клітин та оточені, як правило, запальним валом (жирова гранульома).

Холестаз завжди асоційований зі змінами органел гепатоцитів зникненням мікроворсинок клітин розширених жовчних канальнім збільшенням везикул пластинчастого комплексу (апарату Гольджії, розростанням гладенької ЕПС.

349

Ушкодження гепатоцитів пояснює розвиток внутрішньочас-шчкового та портального запалення. Запальними клітинами при і’ікоі ольних ураженнях печінки можуть бути як нейтрофільні грануло-ииіи, так і лімфоцити.

Надлишок колагенових волокон спричинює фіброз.

Згідно із сучасними уявленнями, еволюція алкогольних уражень печінки є ланцюгом послідовних форм ураження:

1. Алкогольна гепатомегалія.

2. Жировий гепатоз.

3. Алкогольний гепатит.

4. Фіброз печінки:

а) мікронодулярний;

б) макронодулярний.

5. Гепатоцелюлярна карцинома.

При алкогольній гепатомегалії морфологічне дослідження за юііомогою світлової мікроскопії не виявляє патологічних змін, тоді ик електронно-мікроскопічне дослідження дає змогу побачити зміни |ні імірів і форми мітохондрій, а також гіпертрофію ЕПС.

Для жирового гепатозу характерні дифузне ожиріння гепатоцитів, мі/ікладання жиру, найвираженіше у центральних відділах печінкових часточок.

Гістологічні ознаки алкогольного гепатиту дуже різноманітні: чикодження гепатоцитів (балонна білкова дистрофія, некроз), и.цінність алкогольного гіаліну (тілець Меллорі), запальна інфільтрація, і|н<>роз, ожиріння гепатоцитів, іноді — ознаки холестазу. Надлишкове фіброзоутворення довкола печінкових вен — перивенулярний склеїм 11 свідчить про ризик переходу початкових форм уражень печінки II пироз.

М ікронодулярний цироз характеризується розвитком фіброзних cm г, що поєднують центральні відділи часточок з портальними ір.ік тами. Прогресування патологічного процесу характеризується "І»пресуючим фіброзоутворенням, при цьому вузли різняться за і«чмірами і формою.

Макронодулярний цироз — заключна стадія циротичного ураженим печінки, яка характеризується наявністю септ різних розмірів, ні.ічних ділянок колапсу печінкової тканини. На цій стадії вже не м.и шачення, продовжує хворий зловживати алкоголем, чи відмовим і І.си від нього, бо процес прогресує самостійно. При цьому цироз і» 11 мчаї’ будь-які характерні особливості та не відрізняється від цирозу Піннії етіології.

Клінічна картина. Алкогольна гепатомегалія перебігає безсимп-н їм і н і. Жировий гепатоз теж може перебігати безсимптомно, але іноді

виявляють прояви астеновегетативного синдрому та незначний білі, у правому підребер’ї. Основний симптом — гепатомегалія. Селезінка не збільшується. Показники функціональних проб печінки звичайнії нормальні, у деяких випадках — незначне збільшення активної: и трансаміназ у сироватці крові, активність у-глутамілтранспептида ш теж дещо підвищена. Іноді виявляють гіперліпідемію.

Особлива форма ожиріння печінки — так зване масивне ожиріння (huge fatty liver). Маса органа досягає 3—5 кг. Захворювання перебії а< з ознаками печінковоклітинної недостатності та холестазу, можлиш розвиток печінкової коми та смерть хворого.

Однією з форм ожиріння печінки є синдром Lieve, за якого на тлі жирового гепатозу визначається виражена гіперліпідемія й ознаки гемолітичної анемії. Перебігає як гострий алкогольний гепатит.

Алкогольний гепатит поділяють на гострий і хронічний, хоча у сучасній літературі така градація відсутня.

Гострий алкогольний гепатит (ГАГ) має дуже яскравий перебії Спостерігаються підвищення температури тіла, біль у правому підребер’ї, диспептичні явища, жовтяниця, часто з холестазом. (■’ ознаки портальної гіпертензії, печінковоклітинної недостатносп Перебіг захворювання подібний до такого при гострому вірусному гепатиті В, але відсутній продромальний період. В усіх випадках ГАГ виявляється гепатомегалія, консистенція печінки може бути як м’якою, так і щільною, спостерігається болючість під час її пальпації Можливі спленомегалія та симптоми портальної гіпертензії (асци і. варикозне розширення вен стравоходу), поява периферійних набрякш Лабораторно — лейкоцитоз зі зсувом нейтрофільної формули вліво, анемія (завжди спостерігається гемолітичний компонент). Маю п. місце гіпербілірубінемія, незначна гіперферментемія, гіперліпідеміи та гіперхолестеринемія. Хронічний алкогольний гепатит перебігаї звичайно безсимптомно, виявляється лише помірна гепатомегалія Показники печінкових проб не змінені.

Частота цирозу печінки серед алкогольних уражень становить 3% При такій етіології цирозу переважають ознаки портальної гіпертензії Схильність до спонтанної ремісії виражена більше.

Гепатоцелюлярна карцинома формується в 5—15% хворих іш алкогольний цироз печінки (головним чином макронодулярний).

Діагноз алькогольних уражень печінки базується на “алкогольно му анамнезі”, наявності позапечінкових ознак зловживання алко голем (поліневрити, кардіопатія, енцефалопатія тощо), органних змінах. Мають значення дані прижиттєвого морфологічного дослід ження тканини печінки, сонографії, лапароскопії.

351

Прогноз алкогольного ураження печінки залежить від стадії патологічного процесу. Він поступово прогресує в разі продовження кшживання алкоголем. Відмова від алкоголю значно покращує самопочуття, можливий зворотний розвиток захворювання (за винятком найтяжчих кінцевих форм цирозу печінки та гепатокарциноми).

Смерть настає при фульмінантному перебігу ГАГ, масивному міровому гепатозі, цирозі печінки та гепатоцелюлярній карциномі. Основні причини смерті — печінкова недостатність, ускладнення портальної гіпертензії, інтеркурентні інфекції.

Лікування всіх форм алкогольних гепатопатій потребує абсолютного утримання від вживання алкоголю.

При алкогольній гепатомегалії має значення раціональне ірчування з достатнім вмістом білка, вітамінотерапія (головним чином групи В).

При жировому гепатозі доцільно зменшити загальну енергетичну цінність раціону. Ефективним препаратом є есенціале внутрішньо-иічіно по 10—20 мл у 250—500 мл 5% розчину глюкози крапельно З рази на добу або per os по 2 капсули 2—3 рази на добу під час піп. Курс лікування — 2—3 міс. Лікування гепатопротекторами, не іінтоксикаційна терапія та діуретичні засоби доцільні при ГАГ.

Лікування цирозу печінки алкогольного генезу не відрізняється піп такого при інших цирозах.

Клінічна імунологія та алергологія: Підручник Г.М. Драннік