7.2.2. Дисплазия.

При хроническом гастрите дисплазия встречается реже, чем метаплазия, но причины развития ее сходны — нарушения клеточного обновления, свойственные хроническому гастриту.

В ширком смысле слова дисплазией называют отклонения от нормальной структуры клеток и всего тканевого комплекса в направлении неопластического развития. Эксперты ВОЗ в 1972 году определили дисплазию как изменения, прикоторых часть толщи эпителия замещена клетками с различной степенью атипии,утратой полярности или слоистости. Изменений стромы при этом нет. Дисплазия отличается по этим показателям от гиперплазии, при которой нет качественных изменений эпителия (29).

Определение дисплазии в своем «классическом»; виде для желудка непримени

мо, так как в нем нет «толщи эпителия»;, эпителий здесь однослойный. О дисплазии слизистой оболочки желудка можно говорить при наличии клеточной атипии, дисдифференцировки эпителия и нарушения структуры, однако, и это главное,что отличает дисплазию от рака, без признаков инвазии собственной пластинки слизистой оболочки.

Клеточная атипия характеризуется полиморфизмом, гиперхромностью ядер, увеличением ядерно-цитоплазматических отношений, нарушением полярностимукоцитов и псевдомногослойностью.

Дисдифференцировка выражается перемещением неполностью дифференцированных клеток в те участки, которые в норме занимает зрелый эпителий. Об этих процессах можно судить по снижению секреции мукоида, отсутствию главных ипариетальных клеток, а так же по расширению зон пролиферации (рис. 7.1), укорочению продолжительности жизни клеток, возрастанию митотического индексаи индекса метки.

Дезорганизация структуры проявляется деформацией, нерегулярным тесным расположением желез, их почкованием и ветвлением.

Локализуется дисплазия приемущественно в антро-пилорическом отделе: 67-74% дисплазий найдено в дистальной части желудка, 14-15% в теле и 10-15% в дне (30).

Классифика ция.

В зависимости от выраженности структурных изменений выделяют обычно 3 степени дисплазии: слабую (1), умеренную (2), и выраженную или тяжелую (3 ).Говорят о 4 степени дисплазии, относя ее к пограничным состояниям или к ракуин ситу (29).

Слабая дисплазия характеризуется удлинением ямок, увеличением диаметра и гиперхроматозом ядер, увеличением ядерно цитоплазматических отношений. Железы частично выстланы аденоматозным эпителием, многорядность встречаетсяредко (рис. 7.2).

При умеренной дисплазии выраженность этих изменений нарастает (рис. 7.3).

Отчетливых границ между 1 и 2 степенями дисплазии нет и диагностика их в значительной мере субъективна. Для преодоления этого можно пользоваться морфометрическими методами, хотя для клиники такая точность диагностики ине обязательна.

При слабой и умеренной дисплазии преобладают диплоидные клетки, что проявляет себя унимодальным видом ДНКгистограмм. По содержанию ДНК умеренная дисплазия не отличается от слабой. Сходны и ультраструктурные, а так же гистоавторадиографические изменения (31).

Наиболее важное клиническое значение имеет тяжелая дисплазия. В большинстве случаев участки ее имеют вид утолщений слизистой оболочки антрального

отдела диаметром до 2 см, в них различают две зоны. Верхняя образована тесно расположенными железами, выстланными базофильными столбчатыми клетками с удлиненными ядрами, иногда здесь встречаются бокаловидные клетки, постоянно видны папилломатозные разрастания эпителия. Вторая, нижняя зона представлена пилорическими железами или кишечными криптами. В окружности участков дисплазии всегда имеется кишечная метаплазия (полная или неполная).Реже фокусы тяжелой дисплазии не возвышаются над поверхностью слизистойоболочки (32).

Тяжелая дисплазия характеризуется клеточной атипией, анизокариозом, гипер-хроматозом ядер, резким увеличением ядерно цитоплазматических соотношений и распространенной псевдостратификацией (рис. 7.4). Среднее содержание ДНКи число клеток в фазе синтеза ДНК резко повышены. В тоже время диплоидныхклеток мало (31). Авторадиография выявляет меченные клетки в верхней третижелез. В связи с этим высказано предположение о том, что клетки, образовавшиеся в обычных «стартовых»; зонах (в области шеек) накапливаются в верхней частиямок. Здесь бразуется «аберрантный очаг пролиферации»;, из которого путем почкования и происходит рост эпителия (32).

При дисплазии 4 степени морфологическая картина напоминает карциному ин ситу (рис. 7.4), хотя этот термин к однослойному эпителию желудка и неприменим. Хорошо известно, что основной признак карциномы ин ситу — сохранностьбазальной мембраны. Однако, малигнизация однослойного эпителия сразу же сопровождается повреждением базальной мембраны и такую карциному следуетсчитать уже инвазивной.

Особым типом дисплазии является так называемая глобоидная дисплазия (33), при которой шеечные мукоциты подвергаются пролиферативным изменениям,становятся атипичными и утрачивают свойственную им полярность. По-видимому такая дисплазия может предшествовать развитию диффузного перстневидноклеточного рака.

Дисплазия 2 степени на большом текущем материале составляет 2%, дисплазия 3 степени — 0,5%. Средний возраст больных с дисплазией 2 степени — 64 года,3 степени — около 70 (30).

Диспластически измененный эпителий далеко не всегда удается отличить от эпителия регенерирующего. Такой эпителий базофилен, с увеличенными ядерно-цитоплазматическими отношениями и даже с псевдостратификацией (рис. 7.5а) ис хорошо выраженными ядрышками (рис. 7.56).

При дифференциальной диагностике надо ориентироваться на последнюю фразу из определения ВОЗ. Напомним ее: «изменений стромы (при дисплазии) нет,,. В тоже время при регенераторных изменениях они почти всегда имеются. Признак этот, правда, не определяющий. Нередко несомненная дисплазия (особенно

вблизи изъязвлений, в том числе и опухолевых) может сопровождаться воспалительной инфильтрацией стромы. В таких случаях помогают повторные биопсии после соответствующего лечения. Диспластические изменения сохраняются, регенераторные продвинутся по пути дифференциации.

Определенныые надежды на дифференциальную диагностику между регенерирующим и диспластическим эпителием возлагались на оценку состояния ядрышкового организатора, который отражает активность ДНК транскриптазы. При ряде опухолей количество ядрышковых организаторов, выявляемых с помощьюимпрегнации серебром, оказалось заметно увеличеным. Однако диспластическийи регенерирующий эпителий отличий не имел. В то же время количество гранулпри раке желудка было достоверно большим (34,35).

Не исключено, что определенную помощь в трудной дифференциальной диагностике между дисрегенераторными изменениями эпителия и истинной, то есть пренеопластической дисплазией может оказать анализ содержания в ткани лакто-феррина. Оказалось,что лактоферрин иммуноморфологически выявляется и в раках кишечного типа, и в аденомах с признаками дисплазии (28).

Понятие о дисплазии было предложено для обозначения предраковых изменений, формирования групп повышенного риска и, в оптимальном варианте, для превентивного лечения. О том, что дисплазия предрак свидетельствует казалосьбы очень частое выявление ее вокруг раковых опухолей желудка. Подобные картины находят более чем у 80% больных (36-38). Однако подобные сочетания непозволяют решить идет ли речь о пре- или паракнцероматозных процессах. Установлено, что средний возраст больных с дисплазией 2 степени на 7 лет, а с дисплазией 3 степени на 2 года меньше среднего возраста больных раком желудка, чтоможно рассматривать как свидетельство того, что дисплазия — предшественникрака, а не просто сопутствующие изменения (30).

Ответ на вопрос о дисплазии как о предраке можно получить при динамическом наблюдении за больными, у которых при гастробиопсии выявлена дисплазия. Убольных дисплазией 2 степени в 4-8% найдено прогрессирование в дисплазию 3степени. В тоже время при повторных исследованиях у 42% больных отмечена регрессия дисплазии. Правда, этим больным была произведена резекция желудка поповоду язвы или полипэктомия. Поэтому авторы (30) «регрессию** заключают вкавычки. Также в кавычках отмечается и «прогрессирование** дисплазии 3 степенив рак (в 32%).

Вообще же сведения о прогностическом значении дисплазии весьма противоречивы. Прогрессирование тяжелой дисплазии в рак находили в 8,7% (39), прогрессию или сочетание с раком — в 81-83% (40). По данным ряда авторов, обратному развитию может подвергаться не только дисплазия второй, но и 3 степени, чтобыло отмечено у 74,5% больных (39).

Высокая частота регрессии дисплазии делает сомнительным положение о ее предраковом характере. Однако далеко не всегда речь идет об истинной регрессиис дифференциацией диспластического эпителия в нормальный. «Регрессия»; может быть результатом биопсии из других участков, а так же иссечения кусочковиз краев язв и эрозий, в дальнейшем заживших.

Совершенно очевидно, что оценить судьбу той дисплазии, которую морфолог видит в препарате практически невозможно. Прежде всего потому, что тот кусочек, в котором была дисплазия «завершил свой жизненный путь в парафиновомблоке»; (41). Кроме того, трудно получить при повторной биопсии материал дажеиз участков, расположенных рядом с теми, из которых произведена первая биопсия. Поэтому «более тяжелые»; или «более легкие»; изменения в повторных био-птатах могут отражать не динамику структуры, а морфологические особенностиразных участков слизистой оболочки, поражения которой не обязательно диффузные и однородные.

Определенную помощь в решении этой задачи оказывает метод множественных биопсий (по 6-8 кусочков).

Общепринятое отношение к дисплазии как к предраку было подвергнуто некоторому сомнению, после изучения так называемых начальных раков желудка диаметром до 0,5 мм, локализующихся в генеративной зоне желез и окруженных «обычным»; эпителием без признаков дисплазии. В других участках, но тоже в генеративной зоне были найдены признаки начальной дисплазии, однако, трансформации ее в рак обнаружить не удалось. Это позволяет считать, что рак желудка не имеет облигатного предшественника, а последовательность дисплазия —рак далеко не обязательна (42).

Включение в понятие «дисплазия»; слабой и умеренной степеней и слишком частое использование этого термина «иммунизировало»; клиницистов и привело к девальвации термина. Поэтому «дисплазия»; в заключении патоморфолога уже не вызывает особой тревоги у клинициста. Отсюда появилась потребность в ограничении критериев для диагностики дисплазии.

V.G. Falck и соавт. (1990) к дисплазии относят только истинные предраковые изменения слизистой оболочки с высокой потенцией к злокачественной трансформации, возрастающей в зависимости от стадий дисплазии (35). Из такого определения следует логичный вывод о том, что те изменения, которые описывают какслабую дисплазию к дисплазиям вообще не относятся (43).

Еще в 1984г. международная группа, в которую вошли ведущие исследователи, занимающиеся патологической анатомией рака желудка, предложила различатьпростую и атипичную гиперплазию от дисплазии низкой и высокой степени (44).

Простая гиперплазия характеризуется увеличением количества клеток и удлинением желез, главным образом в области шеек, с признаками усиленной проли

ферации и с экспансией генеративной зоны, появлением относительно незрелых клеток, большим количеством митозов, увеличением ядерно-цитоплазматическихотношений и уменьшением цитоплазматической дифференциации. Отмечаетсяувеличение объема ядер, занимающих базальное положение; ядрышки не выражены. Псевдостратификация отсутствует. На поверхности слизистой оболочки расположен дифференцированный эпителий. При атипической гиперплазии к этимизменениям добавляется увеличение объема ядер с выраженными ядрышками.Отмечается также незначительный анизокариоз и псевдостратификация.

Дисплазия низкой степени проявляется анизокариозом и гиперхроматозом ядер с отчетливыми ядрышками, псевдостратификацией. Цитоплазматическая дифференциация может быть нерегулярной. Находят нарушения строения с формированием тесно расположенных групп желез (бацк то бацк), эпителиальные перемычки, почкование и ветвление желез. Отсутствие активного воспаления приэтом подтверждает диагноз дисплазии.

Дисплазия высокой степени сходна с аденомой. При ней видны гиперхроматоз и полиморфизм ядер. В тоже время псевдостратификация может отсутствовать,а клеточная анаплазия может быть настолько выраженной, что дифференциальная диагностика с карциномомй становится очень трудной. Нарушения строенияслизистой оболочки, как правило, резко выражены.

Дцсплазии может подвергаться как неметаплазированный, так и метаплазиро-ванный эпителий. Дисплазия метаплазированного эпителия считается наиболее вероятным предраковым изменением. В большинстве случев дисплазия высокойстепени наблюдается в метаплазированных железах (35).

Эта классификация значительно ограничивает до того неоправданно расширенные показания для включения ряда морфологических изменений в понятие «дисплазия»;, что придает большее клиническое значение термину. Правда, по мнению W. Remmele (1987) (45), практическую пользу от диагноза «дисплазия»; ожидать нельзя, в том числе и потому, что нет четких и объективных критериев тяжести дисплазии. Однако он считает необходимым при выраженной атипии без признаков инвазивного роста в заключении высказать подозрение о возможном наличии раннего рака.

При выявлении в биоптате признаков тяжелой дисплазии следует провести множественные повторные биопсии, так как тяжелая дисплазия чаше свидетельствует не о том, что у больного возникнет рак, а о том, что он уже есть. Толькопосле этого можно включить больного в группу повышенного риска с соответствующим диспансерным наблюдением. Что же касается легкой и умеренной дисплазии, то она считается не предраком, а «регенераторной атипией,, (43) и к группе повышенного риска таких больных относить нет оснований.

Следует отметить, что о наличии и тяжести дисплазии можно судить только

по множественным биоптатам.

По маленькому биоптату нельзя решить имеется ли «еще“ дисплазия или «уже»; рак. W. Remmele (1987) высказывает весьма логичное подозрение, что многиеопубликованные наблюдения тяжелой дисплазгш, «перешедшие»; затем в рак насамом деле представляли собой ранний рак (45).

7.3. Хронический гастрит и карциноидные опухоли.

В настоящее время считается доказанной связь между аутоиммунным гастритом и карциноидами желудка.

Карциноиды — опухоли образованные эндокринными клетками, составляют 3-5% всех карциноидов пищеварительного тракта и 0,3-0,4% всех опухолей желудка, 62% карциноидов сочетаются с пернициозной анемией и тем самым с атрофическим фундальным гастритом (46,47).

Диаметр большинства таких карциноидов не превышает 1 см. Почти все они расположены в фундальном отделе, клетки, образующие эти карциноиды аргиро-фильные, но не аргентаффинные. Иммуногистохимически в них наход:фическую энолазу, в тоже время полипептидных гормонов или бннов, свойственных АПУД-системе желудка и кишечника обнаружиобразующих эти карциноиды обычно не удается. Есть, правда, описаЛК^’ных гормонально-активных карциноидов, продуцирующих адреналин, нор!налин, гистамин, серотонин, гастрин, АКТГ и меланоцитстимулирующий гормон (47).

Большинство клеток, входящих в состав карциноидов, относится к ECL-клет-кам — основному типу эндокринных клеток фундальной слизистой оболочки как в норме, так и при патологии.

Подобные карциноиды были даже названы ECL-омами (49), однако этот термин, по-видимому, из-за некоторой его «тяжеловесности»;, в отличие от поначалу также «тяжеловесного»; термина «апудомы»;, широкого применения не приобрел.Несмотря на то, что в части ECL клеток человека в последенее время удалось найти гистамин, карциноиды, вырабатывающие его — чрезвычайная редкость.

Сравнительно частое развитие карциноидов при фундальном атрофическом гастрите связано с нарушением из-за ахлоргидрии отрицательной обратной связи между уровнем pH и секрецией гастрина.

Эндокринные клетки желудка функционируют, как и вся эндокринная система, по принципу отрицательной обратной связи. Применительно к гастринпродуци-рующим (G) клеткам этот принцип проявляет себя и по отношению к функцииклеток-мишеней. Гастрин стимулирует секрецию хлористоводородной кислотыпариетальными клетками, что приводит к снижению pH содержимого желудка и

служит сигналом G-клеткам для прекращения выработки гастрина. Напротив, повышение внутрижелудочного pH не только стимулирует гастринпродуцирую-щие клетки, но и ведет к их гиперплазии. Это было доказано в экспериментах свведением в желудок крыс в течение 1-12 нед. по 1-2 мл в день антацида. Через8 недель вдвое увеличилось количество G-клеток антральной части желудка, воз-расло так же число аргирофильных клеток, на 10% больше стало париетальных клеток. Число мукоцитов и толщина слизистой оболочки не изменились (48).

После фундэктомии количество гастрин продуцирующих клеток (у крыс) значительно возрастает. Причины этого не совсем понятны. Операция приводит к увеличению pH желудочного сока, однако это не объясняет столь резкой гиперплазии G-клеток, так как при отключении антрального отдела pH становится даже выше, но количество П клеток не увеличивается. Высказано предположение о наличии в фундальных железах супрессора, поступающего в кровь и сдерживающегопролиферацию G-клеток. Фундэктомия устраняет супрессор, за счет этого нарушается равновесие, имевшееся между стимуляторами и ингибиторами регенерации в пользу первых (49).

. крыс и мышей, получавших длительное время антисекреторный препарат

^;%^ЙЗрл, гастринемия, которая превышает норму в 10 раз вызвала не только

Шплазйю ECL-клеток (их стало в 5 раз больше), но и развитие ECL-карцинои-Зчти у половины животных (50). Следует отметить, что после отмены препарата количество G и ECL-клеток постепенно достигает нормальных значений (51). Результаты этих экспериментальных исследований ни в коей мере не компрометируют омепразол, с успехом применяемый в гастроэнтерологическойклинике.

Прежде всего ECL-клетки лабораторных животных, как уже отмечалось, функционально отличаются от таковых у человека. Кроме того, и это, по-видимому, главное, животные получали очень высокие дозы омепразола (до 400 мкмоль/кг)на протяжение 104 и 78 недель (50). У больных дуоденальной язвой и синдромомЗоллингера-Эллисона 4-х недельный курс омепразола по 40-120 мг в сутки не вызывал никаких изменений слизистой оболочки желудка, несмотря на умеренное повышение содержания гастрина в крови (52).

Важное условие гипергастринемии при атрофии фундальных желез — сохранность антрального отдела слизистой оболочки, где сосредоточены все G-клетки желудка.

Уровень базального гастрина коррелирует с уровнем максимальной стимулированной секреции и с выраженностью атрофии слизистой оболочки фундального отдела. Он линейно увеличивается с возрастанием степени атрофии и со снижением секреции HCL. Однако наличие и выраженность антрального гастрита нарушает эту закономерность. Возникает обратная корреляционная связь между атро-

фическим антральным гастритом и секрецией гистамина у больных ахлоргидрией. Это положение объясняет причину значительных колебаний уровня базального гастрина у больных аутоиммунным гастритом и сравнительную редкость образования у них карциноидов. Связано это в первую очередь с морфологическим состоянием антрального отдела.

Выраженная гипергастринемия и риск развития карциноидов возникают у больных пернициозной анемией с нормальной антральной слизистой оболочкой, при развитии у них атрофического антрального гастрита риск минимальный. О том,что одного повышения значений pH недостаточно для развития гиперплазии Пклеток и гипергастринемии свидетельствуют эксперименты с подшиванием изолированного антрального отдела (в виде дивертикула) в разные участки кишечника крыс. Во всех группах pH превышал 5,8. Однако у животных с антральнымидивертикулами в тошей кишке количество G-клеток почти не отличалось от контроля. В тоже время в дивертикулах ободочной кишки G-клеток стало вдвое больше. Гиперплазия их была стойкой и сохранялась на протяжение 6 мес (53).

Гастрин, как и другие регуляторные пептиды (энтероглюкагон и панкреатический глюкагон) стимулирует синтез ДНК и рост слизистой оболочки желудочно кишечного тракта, то есть обладает трофическим эффектом. По-видимому, правильнее говорить не о трофическом, а о тропном действии гастроинтестинальныхгормонов. Семантический «трофный»; эффект эквивалентен «нутритивному»;.’ Пр-.нятие «тропный»; подразумевает стимулирующие, пермиссивные и прочие воздействия и оно точнее отражает сущность реакции ткани на эти гормоны.

Тропный эффект гастрина был установлен как на экспериментальном материале, так и клиническими наблюдениями.

Г астрин ин витро и ин виво стимулирует обновление эпителия. Индекс метки при этом возрастает, а клеточный цикл, главным образом за счет S-фазы, сокращается. Под влиянием гастрина происходит гиперплазия париетальных клеток. Вклинике это наблюдается у больных с синдромом Золлингера-Эллисона. Авторадиографическое исследование биоптатов слизистой оболочки желудка выявляет утаких больных расширение регенераторной зоны, высокий индекс метки, укорочение клеточного цикла за счет S-фазы. У крыс с экспериментальной гипергастрине-мией находили так же избирательную гиперплазию ECL-клеток (55). На клиническом материале была установлена прямая корреляционная связь между базальным уровнем гастрина и количеством фундальных аргирофильных клеток (47).

Гиперплазированные эндокриноциты могут складываться в мелкие узелки, расположенные в атрофированных фундальных или в псевдопилорических железах. Такие узелки представляют собой уже микрокарциноиды (56). Иногда на биопсийном материале удается проследить прогрессирование от гиперплазии эндокринных клеток к истинной неоплазии — карциноиду. Так, у больного, описанного Н.

Goldman и соавт. (1981) были обнаружены гиперплазия ECL-клеток, карциноид-ные опухольки и метастазирующая карциноидная опухоль желудка на фоне аутоиммунного гастрита.

Большинство карциноидов у больных атрофическим гастритом протекают бессимптомно, часть их подвергается малигнизации (57). Описана так же обратная регрессия ECL карциноида (57).

С эндогенной гипергастринемией связывают и малигнизацию слизистой оболочки желудка. Sh. Kishimoto и соавт.(1983) вызвали у крыс атрофический гастрит с помощью иммунизации гомогенатом гомологичной слизистой оболочки желудка или введением таурохолата. Животные затем получали канцерогенный препарат МННГ. Рак желудка возник у 55% крыс с атрофическим гастритом и гипергастринемией и лишь у 10% крыс, получавших только канцероген. При отсутствиигипергастринемии атрофический гастрит в те же сроки к раку не приводил. Результаты этих экспериментов могут быть использованы для объяснения сравнительно частого развития рака у больных пернициозной анемией (58).

Литература.

1. Bendt Н. ,Hendel V. Die Insidenz an bosartigen Neubildungen der Verdauungstrakten.-Dtsch.Z.Verdau. Stoffvechselkr.-1982.-Bd.42. -S.154-160.

2. Norberga F.T.,Seddack S.D.,Sedlack R.E. et al. A decline in carcinoma of the stomach.-Mayo Clin. Proc.- 1982.- v.58.- p.255-260.

3. Nagayo T. Histogenesis and precoursors of human gastric cancer.- Springer.-Berlin,1986.

4. Correa P. Precursors of gastric and esophageal cancer.- Cancer.-1982.-v.50.-p.2554-2556.

5. Siurala M.,Sipponen P.,Kekki M. Gastritis und Magenkarzinom — epidemiologische Zusam-menhage.- Leber Magen Darm.- 1984.-Bd.l4.-S.139-148.

6. Жукова Л.В. О возможных причинно-следственных отношениях хронического гастрита и рака желудка.- 4-й Всесоюзный съезд гастроэнтерологов. Матери-апы.-М.Л.-1990.-с.269-270.

7. Sipponen P.,Kekki M.,Haapakoski J. et al. Gastric cancer rise in chronic atrophic gastritis:statistical calculations of crossectional data.-Int. J.Cancer.-1985.-v.35.-p.l73-177.

8. Sipponen P.,Kekki M..Siurala M. Atrophic gastritis and intestinal metaplasia in gastric carcinoma comparison with a representative population sample.-Cancer.-1983.-v.52.-

p. 1062-1068.

9. Sipponen P. Atrophic gastritis as a premalignant condition.- Ann.Med.-1989.-V .21 .-p.287-290.

10. Varis K. Suveillance of pernicious anemia.- In: Precancerous lesion of gastrointestinal tract.-Eds. P. Sherlok et al.- Raven Press.- New-York,1983.-p.189-194.

11. Correa P. Chronic gastritis:a clinico-pathological classification.-Amer.

J.Gastroenterol.-1988.-v.83.-p.504-509.

12. Loffeld R.J.L.F.,Willems I.,Flendrig J.A.,Arends N. A role of Helicobacter pylori in gastriccarcinoma.- Rev. Esp. Enf. Digest.- 1990.- v.78.- Suppl.l.- p.91.

13. Bioxeda D.,San Roman A.L.,Erdozain J. et al. Increased incidence of Helicobacter pylori ingastric cancer.- Rev. Esp. Enf. Digest.- 1990,- v.78.- Suppl.l.- p.92.

14. Логинов А.С.,Аруин Л.И.,Смотрова И.А. Значение Campylobacter pyloridis в этиологии гастрита и язв.- Клин.мед.- 1987.- №8,- с.20-24.

15. Talley N.J.,Di Magno E.,Zinsmeister A.R. et al. Helicobacter pylori and gastric cancer: acase-control study.- Rev. Esp. Enf. Digest.- 1990.- v.78.- Suppl.l.- p.7-8.

16. Bergmann W.,Szekessy T. Follow-up of patients with chronic and atrophic gastritis for the

question of precancerous state.- 10th Int. Congressof gastroenterology.-

Budapest,1976.-p.54.

17. Rosch W. Ungezielte Biopsie bei Gastroscopie — Kontra.- Fortschr.Med.-1987.-Bd.l05.-S.353-355.

18. Ottenjann R. In Diskussion.- Endoscopische Biopsie.- Heraugs. I.Wittman.-Budapest, 1972. -S. 56-57.

19. Rubio C.,Kato Y.,Sugano H. Intestinal metaplasia of the stomach in Swedish and Japanesepatients without ulcer or carcinoma.- Jap. J.Cancer Res.-1987.-v.78.-p.467-472.

20. Siurala M.,Sipponen P.,Kekki M. Gastritis und Magenkarcinom — epidemiologische Zusam-menhange.- Leber Magen Darm.- 1984,- Bd.14.-S.139-148.

21. Barten M. The effects of different MNNG doses on the stomach and the upper small intestineof the rat. II The frequency of the intestinal metaplasia.-Exp. Pathol.-1987.-v.32.-p.123-127.

22. Matke I..Munoz N.,Kmet J. Intestinal metaplasia: a high rise for gastric cancer-Acta En-doscop.-1982.-v. 12.-p. 157-161.

23. Rubin W.,Rosse L..Jeffries G. Some physiologic properties of heterotopic intestinalepithelium.-Lab. Invest.-1967,- v.16.- p.813-822.

24. Jass J.R. Role of intestinal metaplasia in the histogenesis of gastric cancer.-J. Clin.Pathol.-1980.-V.33.-p.801-810.

25. Ectors N..Dixon M.F. The prognostic value of sulfomucin positive intestinal metaplasia in thedevelopment of gastric cancer.-Histopathology.-1986.-v.10.-p.1271-1277.

26. Авербах A.M. Клинико! морфологическая характеристика фоновых заболеваний прираке желудка.-Вопр.онкол.-1985.-№7.-с.42-47.

27. Sugimura T.,Matsukura N.,Sato S. Intestinal metaplasia of the stomach as a precancerousstage.-I Arc. Sci. Publ.-1982.-v.39.- p.515-530.

28. Tuccari G.,Barrosi G..Arena F.,lnfarrera C. Immunocytochemical detection of lactoferrin inhuman gastric carcinomas and adenomas.-Arch. Pathol. Lab. Med.-1989.-v.ll3.-p.912-915.

29. Смоляников A.B. Опухолевый рост.- В кн: Общая патология человека.-Ред. СтруковА.И. и др.-М.:Медицина,1990.-с.323-401.

30. Koch H.K.,Oehlert M.,Oehlert W. An evaluation of gastric dysplasia in the years 1986 and1987,-Path. Res. Pract.-1990.- v,186.-p.80-84.

31. Серов В.В.,Аруин Л.И.,Роттенберг В.И. и др. Дисплазия и ранний рак желудка.-Арх.патол.-1985.-№11.-с.6-14.

32. Hattori Т. Histological and autoradiographic study on development of group 111 lesion(dysplasia grade III) in the stomach.-Path. Res. Pract.-1985.-v.180.-p.36-44.

33. Borchard F.,MitteIstaedt A.,Stux G. Dysplasien im Resektionsmagen und Klassifika-tionsprobleme verschidener Dysplasieformen.-Verh. Dtsch. Ges. Pathol.-1979.-Bd.63.-S.250-257.

34. Suarez V..Newman J.,Hiley C. et al. The value of NOR numbers in neoplastic and non-neoplastic epithelium of the stomach.- Histopathology.-1989.-v.14.-p.61-66.

Хронический гастрит, Л.И. Аруин, 1993