Механизмы прогрессии РПЖ

Одним из принципиальных генетических событий при прогрессии РПЖ является делеция хромосомного локуса 10q и связанная с этим инактивация гена PTEN. Имеется большое сходство между делецией 10q и описанной выше потерей 8р в отношении как встречаемости (50%— 80%), так и распространенности среди опухолей других локализаций [Kim et al., 1998; Saric et al., 1999]. Важное отличие, однако, заключается втом, что делеция 10q — значительно более позднее событие, происходящее на этапе прогрессирования в стадию инвазивного РПЖ [Haggman et al., 1997].

Как упоминалось выше, основное патогенетическое значение данной делеции, по-видимому, связано с инактивацией гена PTEN/ ММАС1, расположенного на участке 10q23 [Ramasvamy, Sellers, 2000]. Фермент, кодируемый геном PTEN, по своей природе является фосфатазой, способной дефосфорилировать не только белки, но и фосфолипиды. Мутации PTEN лишают белок фосфатазной активности, которая, очевидно, необходима для выполнения туморосупрессорной функции данного гена. Существует предположение, что PTEN функционирует как ген-супрессор, ингибируя сигналы по фосфоинозитол -3-киназному пути. Потеря активности PTEN приводит также к нарушению реакции апоптоза, что установлено на ряде экспериментальных моделей [Devies et al., 1999]. Наряду с PTEN, другим кандидатным геном, картированным в локусе 10q25, является МХ11, который кодирует myc-связывающий белок [Haggman et al., 1997].

В случае делеции хромосомы 13q происходит потеря локуса, несущего ген ретинобластомы (Rb); это событие обнаруживается по крайней мере в 50% опухолей предстательной железы [Li et al., 1998]. Мутации гена Rb и потеря соответствующего белка обнаруживаются как в локализованном, так и в распространенном РПЖ. Примечательно, что белок Rb необходим для индукции апоптоза под действием андрогенов. В нормальном эпителии предстательной железы выявляется сравнительно невысокий уровень клеточной пролиферации. В противоположность этому, ПИН и ранняя инвазивная карцинома характеризуются 10-кратно ускоренным делением клеток, а в случае распространенного РПЖ происходит также значительное угнетение апоптоза. Нарушения контроля клеточного цикла, по-видимому, характерны для клинически контролируемых стадий развития опухоли, в то время как при распространенном процессе на первый план выступает угнетение апоптоза. Среди нарушений генов регуляции клеточного цикла наибольшее внимание привлекает потеря функции CDK4, что приобретает при РПЖ определенное прогностическое значение [Maari, Loda, 1999].

Другой регулятор клеточного цикла, pi6, также привлекает внимание. В большинстве исследований показано, что мутации р16 в локализованных карциномах предстательной железы редки, однако они выявляются значительно чаще при метастатическом раке [Haggman et al., 1997].

Молекулярная онкология, клинические аспекты, Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон