Наиболее известные средства таргетной терапии

Антиэстрогенныепрепараты. Первым прообразом «классической» молекулы-мишени является рецептор эстрогенов (табл. 6). Целесообразность антиэстрогенных мероприятий была заподозрена более века назад: первое сообщение о лечебном эффекте овари-эктомии на течение РМЖ было опубликовано в 1896 г. Однако яичники являются основным источником половых гормонов только у относительно молодых (пременопаузальных) женщин. Несмотря на возрастное прекращение функции яичников в период менопаузы, продукция эстрогенов у пожилых женщин сохраняется на относительно высоком уровне. В постменопаузе высокую физиологическую значимость приобретает внегонадный биосинтез эстрогенов, который осуществляется преимущественно в жировой и мышечной тканях, и, в несколько меньшей степени, в костях, коже, головном мозге и т. д. [Miller, 2004].

Первый успех в системной эндокринной терапии рака молочной железы был достигнут несколько случайным образом. Тамоксифен,

один из наиболее широко применяемых онкологических препаратов, изначально разрабатывался как контрацептивное средство. К разочарованию его создателей, тамоксифен оказался неспособным контролировать фертильность у женщин. Однако дальнейшее изучение его свойств продемонстрировало удивительные результаты: выяснилось, что тамоксифен способен оказывать антипроли-феративное воздействие на клетки опухолей молочной железы [Jordan, 2003].

Последующее широкомасштабное клиническое применение та-моксифена выявило его ограничения, что стимулировало разработку новых антиэстрогенных препаратов [O’Reagan, Jordan, 2002; Riggs, Hartmann, 2003; Jordan, 2004]. В то время как механизм действия тамоксифена основан на антагонизме с рецептором эстрогенов, существуют и другие способы прерывания данного пролиферативного каскада. Например, препарат Фазлодекс (Faslodex, Fulvestrant) оказывает прямое разрушающее воздействие на ER. Другая стратегия заключается в угнетении синтеза эстрогенов. Ключевым ферментом данного процесса является ароматаза, которая осуществляет конверсию андрогенов в эстрогены. Внимание к этому ферменту как к потенциальной терапевтической мишени возникло относительно давно, когда выяснилось что угнетение ароматазы лежит в основе противоопухолевого действия аминоглютемида. Однако, аминоглютемид, часто именуемый ингибитором ароматазы первого поколения, не получил широкого распространения ввиду большого количества выраженных побочных эффектов. Ингибиторы ароматазы второго поколения (фадрозол, форместан) также оказались непригодными для рутинного клинического использования. Настоящий успех пришёл лишь к так называемому третьему поколению ингибиторов ароматазы, которые начали своё триумфальное продвижение в онкологическую клинику в начале 1990-х гг. [Smith, Dowsett, 2003; Miller, 2004].

В настоящее время разрешены к клиническому применению три ингибитора ароматазы третьего поколения. Два препарата, а именно Аримидекс (Arimidex, Anastrozole) и Фемара (Letrozole, Femara), относятся к классу нестероидных («обратимых») ингибиторов. Третье средство, Аромазин (Aromasin, Exemestane), является стероидным («необратимым») ингибитором упомянутого фермента и часто

классифицируется как инактиватор ароматазы. Все три современных ингибитора ароматазы продемонстрировали многообещающие результаты в ходе клинических испытаний [Goss, 2002; Lake, Hudis, 2002; Ligibel, Winer, 2003; Santen, 2003; Smith, Dowsett, 2003; Campos,

2004].

Ингибиторы киназ. Одной из наиболее универсальных характеристик процесса злокачественной трансформации является активация процессов фосфорилирования белков. Поэтому специфические инактиваторы протеинкиназ представляют из себя самый обширный класс новых таргетных препаратов.

Наибольшую известность получил препарат Герцептин (Herceptin, Trastuzumab). Он представляет собой антитело, ингибирующее рецептор HER2. HER2 активирован примерно в 25% опухолей молочной железы, причём HER2-no3mnBHbie РМЖ составляют самую агрессивную категорию опухолей данной локализации. К настоящему времени накоплен опыт лечения Герцептином десятков тысяч случаев РМЖ. Данный препарат прекрасно переносится как в качестве монотерапии, так и в комбинации с цитостатичес-кими препаратами. Он уже продемонстрировал свою безусловную эффективность в отношении распространённого РМЖ и в настоящее время начал применяться в качестве адъювантного средства [Хансон, Имянитов, 2002; Fischer et al., 2003].

Другим примером очевидного успехатаргетной терапии является препарат Гливек (STI571, Gleevec, Glivec, Imatinib) [Capdeville et al., 2002]. Этот киназный ингибитор изначально разрабатывался для лечения хронических миелолейкозов (ХМЛ) посредством инактивации химерной киназы BCR-ABL. Обширные клинические испытания подтвердили оправданность подобного подхода. Дальнейшее изучение Гливека также продемонстрировало его активность по отношению к киназам KIT и PDGFR, что объясняет его клиническую эффективность при терапии гастроинтестинальных опухолей [Capdeville et al., 2002].

Помимо обширного списка тирозиновых протеинкиназ, в качестве мишеней могут также выступать серин-треониновые киназы. Многие из антагонистов серин-треониновых киназ в настоящее время проходят клинические испытания (табл. 6).

Другие таргетные препараты. Спектр потенциальных мишеней и разработанных к ним таргетных препаратов достаточно разнообразен. Большую популярность получила концепция, направленная на угнетение опухолевого сосудообразования. Один из ингибиторов ангиогенеза, препарат Bevacizumab (Avastin), уже внедрён в клиническую практику.

Вызывают интерес работы, направленные на создание ингибиторов фарнезилтрансфераз. Фарнезилтрансферазы участвуют в транспорте многих онкогенных молекул. Предполается, что вмешательство в данный процесс может замедлить опухолевый рост. Определённые надежды связываются со специфической инактивацией металлопротеиназ; ожидается, что угнетение последних может замедлить процессы инвазии и метастазирования. Первые клинические испытания ингибиторов металлопротеиназ были приостановлены вследствие низкой клинической эффективности и высокой токсичности испытываемых препаратов, однако многие специалисты надеются, что более новые средства данной группы продемонстрируют более благоприятные результаты.

Большой интерес вызывает разработка ингибиторов циклооксигеназы-2 (СОХ-2). Помимо противовоспалительного эффекта, кок-сибы могут обладать заметным противоопухолевым действием. Один из препаратов этой группы, Целекоксиб (Celecoxib), уже применяется для лечения наследственного полипоза толстой кишки. Предполагается, что СОХ-2 ингибиторы могут оказаться полезными для потенцирования эффекта химио- и радиотерапии.

Уроки Прессы: изменение концепции таргетной терапии ?! Пресса (Iressa, Gefitinib, Gifitinib), первый ингибитор рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), лицензированный к клиническому применению, показал обнадёживающие результаты во второй фазе клинических испытаний. Однако дальнейшее широкомасштабное использование Прессы сопровождалось преимущественно разочарованиями, связанными с редкостью проявления лечебного эффекта. Ситуация стала принимать оттенки скандального характера, что нашло своё отражение на страницах престижного журнала «Lancet Oncology» [Burton, 2002]. Однако в то время как начальные представления о высокой частоте положительных эффектов Прессы подверглись пересмотру, сам факт существования эпизодических, но тем не менее ярко выраженных регрессий новообразований, не вызывал сомнения. Загадка разрешилась достаточно быстро и, по-видимому, исчерпывающим образом: анализ нуклеотидной последовательности гена EGFR, проведённый тремя независимыми исследовательскими коллективами, установил, что опухоли лёгких, характеризующиеся чувствительностью к Ирессе или другому ингибитору EGFR — Тарцеве (Tarceva, Erlotinib) — содержат мутированную форму данного рецептора. Интересно, что интрагенные мутации EGFR выявляются преимущественно у некурящих больных раком лёгкого [Chabner, 2004; Lynch et al., 2004; Paez et al., 2004; Pao et al., 2004].

Данные наблюдения могут привести к принципиальному пересмотру концепций поиска новых опухолевых мишеней и соответствующих таргетных препаратов. В течение последних 10—15 лет доминировали представления, в соответствии с которыми основной акцент ставился на идентификацию тех молекул, которые экспрессируются в опухоли, но не представлены в нормальных тканях. Опыт применения Ирессы, а также некоторых других препаратов (например, Гливека), свидетельствует о том, что наибольшей привлекательностью могут обладать те молекулы, которые демонстрируют не столько количественные, сколько качественные различия между нормальными и трансформированными клетками. Иными словами, наилучшими мишенями представляются не столько гиперэкс-прессированные, сколько мутированные белки. Систематический поиск интрагенных мутаций в опухолевой ДНК может стать новой страницей в стратегии создания специфических средств лечения рака [Imyanitov et al., 2005].

Молекулярная онкология, клинические аспекты, Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон