РОЗДІЛ VII

ПЕРИНАТАЛЬНА ФАРМАКОЛОГІЯ

Вплив ліків на розвиток плода

Необхідність застосування лікарських засобів при патології у вагітних жінок є очевидною, тому що патологічні стани несприятливо впливають на плід. Медикаментозна терапія може істотно поліпшити стан вагітної жінки й опосередковано (при корекції патології у матері) або безпосередньо забезпечити лікувальну дію на плід.

Прикладів несприятливого впливу ліків на плід і новонародженого багато. Всі вони свідчать про те, що лікар має добре розумітися на питаннях перинатальної фармакології і на основі відповідних знань підходити до вибору того чи іншого лікарського засобу.

Розрізняють кілька варіантів дії лікарських препаратів на ембріо- і фетогенез:

1. Ембріотоксична дія — негативний вплив речовини на зиготу, бластоцисту, що знаходиться в просвіті фаллопієвих труб або в порожнині матки. Наслідком ембріотоксичності може бути загибель бластоцисти і переривання вагітності, формування двійні, вад розвитку з порушенням осі зародка.

2. Тератогенна дія — здатність лікарської речовини порушувати нормальний розвиток ембріона (плода) і спричинювати появу різноманітних аномалій. Ця дія виникає переважно в період найбільш інтенсивного диференціювання тканин ембріона між 3-м і 8-м тижнями гестації.

3. Специфічна і неспецифічна фармакологічна дія препаратів, використовуваних для лікування матері та плода (наприклад, лікування аритмій плода).

4. Фетотоксична дія — ускладнення фармакологічного впливу, гцо розвивається у плода або новонародженого (геморагічний синдром, гіпербілірубінемія, асфіксія, низька маса при народженні, дихальні розлади, серцева недостатність тощо).

Характер і ступінь ушкоджуючої дії лікарських засобів на плід визначається факторами, урахування яких дає змогу прогнозувати особливості впливу на плід того або іншого препарату.

Термін вагітності. Час призначення лікарської речовини відіграє вирішальну роль у характері ушкоджень ембріона та плода. У критичні періоди спостерігається найбільш висока чутливість клітин зародка до дії факторів зовнішнього середовища, у тому числі хімічних. Для плода людини таким періодом є два перші місяці органогенезу. На 3-8-му тижнях внут-рішньоутробного розвитку під дією лікарських речовин можуть сформуватися грубі аномалії мозку, серцево-судинної системи, шлунково-кишкового тракту й ін. Наприкінці ембріонального періоду тератогенна речовина може спричинити менш тяжкі вади, у деяких випадках сумісні з життям (вади серця, кінцівок, кишечнику, шлунка, статевої сфери тощо). Після 8-го тижня гестації завершене диференціювання органів і тканин, але триває розвиток ЦНС, ендокринної і репродуктивної систем. У цей період тератогенні фактори можуть спричинити так звані малі морфологічні вади (незарощення піднебіння, верхньої губи, порушення розвитку середньої частини обличчя, перенісся, пальців, репродуктивного тракту). Ушкодження ЦНС, очей, органів слуху, жіночих статевих органів можуть виникати і після 12-го тижня вагітності.

Доза лікарського препарату і тривалість курсу терапії відіграють важливу роль у можливому ушкоджуючому ефекті. На відміну від організму дорослої людини, у якої токсичність лікарської речовини лімітована граничною дозою, деякі речовини (наприклад циклофосфамід) у плода є безпороговими, тобто їхня ушкоджуюча дія на плід виявляється навіть при мінімальних дозах. У цьому разі найбільш значущою є хімічна будова речовини. Для багатьох препаратів принцип призначення вагітній лікарських препаратів мінімальними і середніми дозами для профілактики тератогенного ефекту є ефективним.

Вік жінки і стан її здоров’я багато в чому визначають розвиток тератогенного і токсичного ефектів. Чим старше жінка і чим більше порушені у неї функції серцево-судинної, сечовидільної систем, печінки й ін., тим частіше призначення препа

ратів може призвести до небажаної дії. Вагітність у підлітків також поєднана з ризиком народження дитини з вадами розвитку, що пов’язано з незрілістю системи гіпоталамус-гіпофіз-го-нади і гормональною незбалансованістю.

Порушення функції елімінуючих органів, особливо печінки і нирок, призводить до проявів тератогенезу. Для кожної групи препаратів є свої особливості метаболізму в організмі. На те-ратогенність і токсичність препарату можуть впливати його концентрація в плазмі, що залежить від кількості речовини, яка надійшла і виведена, об’єму позаклітинної рідини, накопичення речовини в окремих структурах, зв’язування ліків із білками, конкуренції за центри зв’язування, перетворення в активні або неактивні продукти й ін.

Генетичні особливості батьків, і особливо плода, впливають на розвиток тератогенного ефекту. Про це свідчить такий факт: у 60-ті роки XX ст. тільки в 20 % жінок, що приймали талідомід у найкритичніший період, народилися діти з природженими вадами. Виявлено тенденцію до збільшення частоти народження дітей з аномаліями розвитку в батьків, що мають спільні лейкоцитарні НЬА-антигени.

Запропоновано розділити лікарські речовини на дві групи залежно від ступеня ембріотоксичності та тератогенності, а також доведеності їхньої ушкоджуючої дії на плід.

Перша група — речовини, надзвичайно небезпечні для плода. їхня тератогенна або ембріотоксична дія доведена. До цієї групи належать: антиметаболіти — антагоністи фолієвої кислоти (у тому числі триметоприм, що міститься в бісептолі та бактримі, антипурини, антипіримідини), цитостатики, андрогени (тестостерон, метилтестостерон) і препарати з невеличкою андрогенною активністю (неробол, нероболіл, ретаболіл тощо), антиандрогени, естрогени (діетилстильбестрол -ДЕСЕ), антиестрогени, прогестини (що містяться в оральних контрацептивах), антитиреоїдні і пероральні протидіабетичні препарати, протиепілептичні препарати (особливо дифенін), протималярійні засоби, О-пеніциламін, пероральні антикоагулянти антагоністи вітаміну К, інгаляційні засоби для наркозу (для медичного персоналу), стрептоміцин, тетрациклін, протигрибкові препарати, талідомід.

Призначення вагітним метотрексату (аміноптерину) спричинює у плода затримку росту, порушення осифікацїї черепа, гідроцефалію, щілину піднебіння, мікрогнатію, аплазію пальців.

Андрогени, анаболічні стероїди, прогестини спричинюють вірилізацію жіночого плода. Діетилстильбестрол препарат, широко застосовуваний у 60-ті роки XX ст. для зниження акушерської патології. Діти народжувалися без видимої патології. Але надалі в більшості дівчаток розвивалися злоякісні пухлини піхви, шийки матки; у пубертатному віці часто відзначався вагінальний аденоз; із пренатальною дією препарату пов’язують безплідність не тільки у жінок, але й у чоловіків. У останніх, якщо вони зазнали пренатальної дії ДЕСЕ, виявлялися гіпоплазія сім’яників, крипторхізм, олігоспермія, а також інші розлади в статевій сфері.

При використанні протиепілептичних препаратів у вагітних жінок у 2-3 рази частіше народжуються діти з вадами розвитку (найчастіше — незарощення верхньої губи і/або піднебіння, дистальна гіпоплазія пальців). Тривале застосування дифеніну у вагітних призводить до розвитку «гідантоїнового синдрому» (дифенін — похідне гідантоїну): менший ріст при народженні, широкі тім’ячка, мікроцефалія, гіпоплазія верхньої щелепи, гіпертелоризм, епікант, страбізм, птоз, широке плоске і низько розташоване перенісся, великий рот, виступаючі губи, гіпоплазія носа, аномальні вуха, гіпоплазія нігтів і/або дистальних фаланг пальців рук, низька лінія волосся на голові, скривлення ніг, незарощення верхньої губи і/або піднебіння, пупкова грижа, вади серця, катаракта. Зниження інтелекту спостерігалося в 30-38 % дітей. Виразність «гідантоїнового синдрому» прямо пропорційна тривалості застосування і концентрації препарату в крові вагітної.

При антенатальному застосуванні триметину (триметадіон) у 36 % дітей розвивається «триметадіоновий синдром»: ЗВУР, У-подібні брови, низько розташовані деформовані вушні раковини, епікант, щілина піднебіння, рідкі зуби, вади серця, у 23 % — відставання в розумовому розвитку.

Антикоагулянти — антагоністи вітаміну К, застосовувані під час вагітності, в 17-30 % випадків спричинюють «варфа-риновий синдром»: ЗВУР, черепно-лицьовий дисморфізм, вади розвитку мозку, очей, органів слуху, нирок, серця, передчасне скостеніння окремих ділянок хребців, епіфізів, трубчастих кісток, відставання в рості, брахідактилію, скривлення хребта, аномалії кінцівок типу хондродистрофії.

Серед інгаляційних засобів наркозу найбільш ушкоджуючу антенатальну дію має фторотан. В організмі він трансфор

мується в трифторетанол, що активно зв’язується з клітинними мембранами, активними групами ферментів, нуклеїнових кислот, білків. Виведення метаболіту фторотану відбувається довгостроково (близько тижня). Тому в жінок, що самі або їхні чоловіки працюють в анестезіологічних відділеннях, відзначаються порушення ембріогенезу.

Стрептоміцин, канаміцин й інші аміноглікозиди спричинюють різного ступеня ураження слухового нерва плода з розвитком приглухуватості в 10 % випадків.

Тетрацикліни антенатально уражають кісткову систему плода (гіпоплазія зубної емалі, затримка росту кісток, вади розвитку скелета), здатні спричиняти вади серця.

Друга група — лікарські засоби, відомості про ембріоток-сичність і тератогенність яких суперечливі: кортикостероїди, транквілізатори, антидепресанти, нейролептики, гормони щитовидної залози, протиблювотні препарати, нестероїдні протизапальні засоби, барбітурати, сульфаніламіди, сечогінні, анти-гістамінні.

Ця група препаратів дуже широко застосовується, у тому числі й у вагітних. Несприятлива дія на плід спостерігається в невеличкому відсотку, якщо поєднуються кілька факторів ризику. Сумніви щодо терарогенності цієї групи препаратів виникають також тому, що застосовують їх на фоні тяжкої патології під час вагітності, яка сама по собі може спричинити ті чи інші порушення розвитку плода. Проте не варто застосовувати ці препарати у максимальних дозах, тривалими курсами, особливо в І триместрі вагітності.

Транквілізатори — похідні бензодіазепіну (хлозепід, сибазон), мепротан здатні порушувати фізичний і психічний розвиток дитини, можливий розвиток природжених вад серця і судин.

Нейролептики (аміназин, галоперидол, резерпін), а також трициклічні антидепресанти типу імізину в деяких випадках можуть порушувати розвиток ЦНС, скелета, серцево-судинної системи.

Фенобарбітал здатний спричинити зміни в плода, що нагадують «гідантоїновий синдром». Результатом пренатальної дії вальпроєвої кислоти в 1-2 % дітей можуть бути мозкові грижі, мікроцефалія, лицьовий дисморфізм, що поєднуються із затримкою психічного розвитку в 70 % випадків.

На внутрішньоутробний розвиток плода можуть впливати сечогінні засоби (фуросемід, тіазиди, діакарб), високі дози віта

міну А (урогенітальні аномалії, мікроцефалія), О (стеноз аорти, «обличчя ельфа»), препарати літію (вади серця і судин, комплекс Еб штейна).

Перинатологія, В. М. Запорожан М. Л. Аряєв, 2000