ПРИНЦИПЫ ТАРГЕТНОИ ТЕРАПИИ
Концепция таргетной терапии
До 90-х гг. XX века поиск противораковых химиопрепаратов базировался на феноменологических критериях и сводился к эмпирическому подбору веществ, преимущественно поражающих быс-троделящиеся клетки. Разумеется, подобные цитостатические препараты отличались чрезвычайно узким терапевтическим окном, т. е. при весьма умеренной противоопухолевой эффективности они демонстрировали недопустимо высокую токсичность [Chabner, Roberts, 2005].
С развитием молекулярной онкологии принципиально изменился подход к разработке новых средств противоопухолевой терапии. В качестве мишеней стали выбираться молекулы, специфические для опухолевых клеток и участвующие в процессе поддержания злокачественного фенотипа. Разработка ингибиторов к данным мишеням приняла абсолютно целенаправленный, запланированный, предсказуемый характер. Благодаря интенсивным усилиям учёных, за последние 15 лет в клиническую практику были внедрены более десятка специфических молекулярных ингибиторов. Ещё более сотни таргетных препаратов в настоящий момент проходят различные стадии клинических испытаний (табл. 6) [Sawyers, 2004].
Концепция современной таргетной терапии заключается в индивидуализированном подборе комбинации молекулярных ингибиторов, которая поражает все жизненно важные детерминанты опухолевой клетки, оставляя при этом интактными критические молекулы нормальных клеток (рис. 10) [Imyanitov, Hanson, 2004]. По определению, правильный подбор таргетных препаратов требует тщательно спланированных молекулярно-диагностических мероприятий.
Молекулярные мишени и соответствующие таргетные препараты
Таблицаб
Мишень |
Терапевти ческое |
Комментарии |
Разработ чики |
Website |
Ссылка |
средство |
Свойства опухолевой клетки как мишень
Генетическая нестабильность и/или увеличенная пролиферативная активность |
«Классические» цитостатические препараты(ан-трациклины, таксаны, алкилирующие вещества, антиметаболиты, алкалоиды ит. д.) |
Узкое терапевтическое окно, умеренный и непродолжительный противоопухолевый эффект, высокая токсич ность. Длительное применение сопровождается развитием резистентности опухоли к химиотерапии |
Многие фармацевтические компании |
Estevaet al., 2001 |
|
Инактивированный статус гена р53 |
ONYX-015 |
ONYX-015 представляетсобой аденовирус, содержащий делецию в области Е1 В. Это свойство позволяют вирусу селективно реплицироваться в клетках с инактивированным геном р53 (т.е. опухолевых клетках), но не в нормальных клетках с интактным р53 |
Опух Pharmaceuticals |
wmonyxptiarm.gom |
Moon etal., 2003 |
Опухолеспецифические молекулы, играющие роль «якоря» _для доставки цитотоксического агента_
Thymidine |
Capecitabine |
Тимидинфосфорилаза конвер- |
Roche |
Estevaet al., |
|
phosphorylase |
(Xeloda) |
тирует капецитабин в цитоста-тический препарат 5-фторура- |
2001 |
148 Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон
Мишень
Терапевти
ческое
средство
Комментарии
Разработ
чики
цил. Специфичность действия обусловлена увеличенной экспрессией тимидинфос-форилазы в опухолевых клетках по сравнению с нормальными.
Website
Ссылка
Опухоле
специфические
антигены
Иммуноконъюгаты (антитела, конъюгированные с цитостатиками, радиоизотопами, токсинами, аттракгантами лимфоцитов-киллеровит. д.
Потенциально широкий спектр молекул-мишеней, так как к рассмотрению принимаются даже те белки, которые не принимают прямого участия в процессе злокачественной трансформации
«Истинные» опухолеспецифические молекулы, т.е. белки, участвующие
неопластического фенотипа
Reff etal., 2001
в создании и поддержании
Сигнальный каскад рецептора эстрогеноЕ
Анти эстрогены успешно применяются при лечении рака молочной железы, сочетая высокую эффективность с низкой токсичностью. Однако около одной трети случаев РМЖ резистентны к антиэстрогенам.
Молекулярная онкология: клинические аспекты 149
Мишень |
Терапевти ческое средство |
Комментарии |
Селективные модуляторы рецептора эстрогенов Tamoxifen |
Применяется в течение де- |
|
Toremifene |
сятковлет Почти полная перекрёстная |
|
(Fares ton) |
резистентность с тамокси- |
|
Raloxifene (Evista) |
феном Почти полная перекрёстная |
|
Препараты, разрушающие рецептор эстрогенов Faslodex (Fulvestrant) |
резистентность с тамокси -феном |
|
Ингибиторы арома- |
Более эффективны по |
|
тазы |
сравнению с тамоксифеном, |
|
Anastrozole (Arimidex) Letrozole (Femara) |
проявляют активность даже по отношению ктамоксифен-резистентным опухолям. Однако, могут применяться только у постменопаузальных женщин |
Разработ чики |
Website |
Ссылка |
Schering-Plough |
www.scherina- |
0 ’ Regan etal., 2002 0’Regan etal., |
Orion |
Dlouah.com |
2002 |
Eli Lilly |
0’Regan etal., |
|
AstraZeneca |
www. astrazeneca. |
2002 0’Regan etal., |
2002 |
||
AstraZeneca |
O’Regan etal., 2002 O’Regan etal., |
|
2002 |
||
Novartis |
www. novartis .com |
O’Regan etal., 2002 |
150 Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон
Мишень |
Терапевти ческое |
Комментарии |
Разработ чики |
Website |
Ссылка |
средство |
|||||
Exemestane |
Pfizer |
0 ’ Regan etal., |
|||
HER2 |
(Aromasin) |
HER2 активирован в 25% |
2002 |
||
(ERBB2) |
Trastuzumab |
опухолей молочной железы Высокая эффективность и низкая токсичность в отно- |
Genentech, |
Fischer etal., 2003 |
|
(Herceptin) |
Roche |
||||
шении HER2+ опухолей молочной железы |
Genentech, |
Fischer etal., 2003 |
|||
2C4(Omnitarg, Pertuzumab) CP-724714 |
|||||
Roche |
|||||
Pfizer |
Fischer etal., 2003 |
||||
ТАК-165 |
Takeda |
Fischer etal., 2003 |
|||
HER1 (EGFR) |
ZD1839(lressa, |
Обладает высокой эффективностью в отношении опухолей |
AstraZeneca |
Fischer etal., |
|
Gefitinib) |
ca.com |
2003; Lynch etal., |
|||
лёгких, содержащих интра- |
2004 |
||||
OSI-774(Tarceva, |
генную мутацию в гене EGFR Обладает высокой эффективностью в отношении опухолей лёгких, содержащих интра-генную мутацию в гене EGFR |
OSI, Genentech, |
Fischer etal., |
||
Erlotinib) |
Roche |
2003; Paez etal., |
|||
2004 |
|||||
EKB-569 |
Wyeth Merck |
Fischer etal., 2003 |
|||
Cetuximab (Erbitux, IMC-C225) ABX-EGF |
Ciardiello et al., |
||||
Abgenix YM BioSciences |
2004 Ciardiello et al., |
||||
(Panitumumab) |
2004 Ciardiello et al., |
||||
nces.com |
2004 |
Мишень |
Терапевти ческое |
Комментарии |
Разработ чики |
Website |
Ссылка |
средство |
|||||
EMD 72000 |
Ciardiello et al., |
||||
Pharmaceuticals |
maceuticals.com |
2004 |
|||
HER2and HER1 |
GW572016(GW2016) |
GlaxoSmithKline |
Mass etal., 2004 |
||
РКИ66 |
Novartis |
Ciardiello et al., |
|||
2004 |
|||||
EKB-569 |
Wyeth |
Ciardiello et al., |
|||
2004 |
|||||
HER kinases |
Pfizer |
Mass etal., 2004 |
|||
SU11274 |
Pfizer |
Maetal., 2005 |
|||
Bcr-аЫ, |
STI571 (Gleevec, |
Проявляет выраженный кли- |
Novartis |
Cristofanilli , |
|
c-Kit, PDGFR |
Glivec, Imatinib) |
нический эффект при хронических миелолейкозах и |
Hortobagyi, 2002 |
||
гастроинтестинальных |
|||||
Ингибиторы ангиогенеза VEGF |
Bevacizumab |
опухолях |
Genentech |
||
(Avastin, |
|||||
VEGFR2 |
rhuMAB-VEGF) ZD6474 |
AstraZeneca |
ca.com |
Fischer etal., 2003 |
|
VEGFR |
ZD2171 |
AstraZeneca |
Maione etal., 2003 |
||
киназы |
ca.com |
||||
VEGF и bFGF |
Thalidomide |
Истиннный механизм антиан- |
Celgene |
Sridhar, |
|
гиогенного действия данного препарата остаётся неясным |
Shepherd, 2003 |
||||
152 Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон
11 Зак. 3956
Мишень |
Терапевти ческое |
Комментарии |
Разработ чики |
Website |
Ссылка |
средство |
|||||
фарнезил- трансфе- разы |
Ингибиторы фарнезилтранс-фераз изначально разрабатывались в качестве антагонистов мутантных белков семейства RAS. Однако дальнейшие исследования показали, что эффект препаратов данного класса не связан |
||||
R115777 (Zarnestra, |
с модуляцией активности RAS. |
Johnson and |
de Bonoet al., |
||
Tipifarnib) |
Johnson |
2003 |
|||
SCH66336 (Sarasar, |
Schering-Plough |
www.scherina- |
de Bonoetal., |
||
lonafarnib) |
Dlouah.com |
2003 |
|||
ISIS2503 |
ISIS |
Maione et al., 2003 |
|||
Pharmaceuticals |
|||||
BMS-214662 |
Bristol-Myers |
Maioneetal.,2003 |
|||
CDK киназы |
Squibb |
||||
Flavopiridol |
Aventis |
www.sanofi- |
McLaughlin etal., |
||
2003 |
|||||
(Alvocidib) |
aventis.com |
||||
UCN-01 |
UCN-01 обладает ингиби- |
Kyowa Hakko |
McLaughlin etal., |
||
рующим действием по отношению к нескольким киназам, включая РКС |
Kogyo |
2003 |
Молекулярная онкология: клинические аспекты 153
Мишень |
Терапевти ческое средство |
Комментарии |
CYC202 (Roscovitine) BMS-387032 |
||
тТОВкиназа |
CCI-779 (Temsirolimus) |
|
RAD001 (Everolimus, Certican) LY9000003 (ISI 3521, Affinitak) Bryostatin-1 |
Novartis |
|
Bay43-9006 |
||
CI-1040(PD184352) |
||
Perifosine |
||
Bcl-2 |
G3139 (Oblimersen, Genasense) |
|
Hsp90 Матриксные металлопро теиназы |
17-AAG |
Разработ чики |
Website |
Ссылка |
Cyclacel Bristol-Myers Squibb |
McLaughlin et al., 2003 |
|
Wyeth |
||
de Bono etal., |
||
Eli Lilly |
2003b Korfeeetal., 2004 |
|
GPC Biotech |
Fischer etal., |
|
2003 |
||
Onyx, Bayer |
de Bono etal., |
|
2003b |
||
Pfizer |
de Bonoet al., |
|
Aeterna Zentaris |
2003b de Bono etal., |
|
Genta |
2003b Maione etal., 2003 |
|
Kosan |
||
Biosciences |
154 Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон
Мишень |
Терапевти ческое средство |
Комментарии |
Разработ чики |
Website |
Ссылка |
ВВ-2516 (marimastat) BMS-275291 BAY 12-9566 АЕ-941 (Neovastat) |
Vernalis Bristol-Myers Squibb, Celltech Bayer AeternaZentaris |
arouD.com |
Sridhar and Shepherd, 2003 Loand Johnston, 2003 |
||
С0Х2 |
Celecoxib (Celebrex) |
Применяется для лечения наследственного полипоза толстой кишки. Ожидается, что данный препарат способен увеличивать эффективность химио- и радиотерапии. |
Pfizer |
Arun and Goss, 2004 |
|
LY293111 |
Eli Lilly |
Maioneetal.,2003 |
|||
Telomerase |
GRN163 |
Geron |
Mokbel,2000 |
||
Подходы, направленные на восстановление экспрессии генов-супрессоров |
|||||
Протеасомы |
PS-341 (Velcade, Bortezomib) |
Угнетение протеасомного распада белков может повысить содержание белков-супрессоров. Подобный подход успешно зарекомендовал себя при лечении миеломной болезни. |
Millennium Pharmaceuticals |
Macket al., 2003 |
Молекулярная онкология: клинические аспекты 155
Мишень |
Терапевти ческое средство |
Комментарии |
Разработ чики |
Website |
Ссылка |
Метилиро- |
Деметилирующие |
Восстановление норма- |
Многие иссле- |
Zochbauer- |
|
вание промоторов |
агенты (5-aza-2’-fleoKcn- цитидин) |
льного (неметилированного) статуса генных промоторов может способствовать восстановлению экспрессии генов-супрессоров |
довательские коллективы и фармацевтические компании |
Muller etal., 2002 |
|
Гистоновые |
SAHA, PXD101, |
Восстанавливают экспрессию |
Многие иссле- |
Zochbauer- |
|
деацетмлазы |
LAQ-824, CI-994, MS-275 etc. |
инактивированных супрессорных генов; могут проявлять синергизм с деметилирующими агаентами |
довательские коллективы и фармацевтические компании |
Muller etal., 2002 |
Молекулярная онкология, клинические аспекты, Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон