ПРИНЦИПЫ ТАРГЕТНОИ ТЕРАПИИ

Концепция таргетной терапии

До 90-х гг. XX века поиск противораковых химиопрепаратов базировался на феноменологических критериях и сводился к эмпирическому подбору веществ, преимущественно поражающих быс-троделящиеся клетки. Разумеется, подобные цитостатические препараты отличались чрезвычайно узким терапевтическим окном, т. е. при весьма умеренной противоопухолевой эффективности они демонстрировали недопустимо высокую токсичность [Chabner, Roberts, 2005].

С развитием молекулярной онкологии принципиально изменился подход к разработке новых средств противоопухолевой терапии. В качестве мишеней стали выбираться молекулы, специфические для опухолевых клеток и участвующие в процессе поддержания злокачественного фенотипа. Разработка ингибиторов к данным мишеням приняла абсолютно целенаправленный, запланированный, предсказуемый характер. Благодаря интенсивным усилиям учёных, за последние 15 лет в клиническую практику были внедрены более десятка специфических молекулярных ингибиторов. Ещё более сотни таргетных препаратов в настоящий момент проходят различные стадии клинических испытаний (табл. 6) [Sawyers, 2004].

Концепция современной таргетной терапии заключается в индивидуализированном подборе комбинации молекулярных ингибиторов, которая поражает все жизненно важные детерминанты опухолевой клетки, оставляя при этом интактными критические молекулы нормальных клеток (рис. 10) [Imyanitov, Hanson, 2004]. По определению, правильный подбор таргетных препаратов требует тщательно спланированных молекулярно-диагностических мероприятий.

Молекулярные мишени и соответствующие таргетные препараты

Таблицаб

Мишень

Терапевти

ческое

Комментарии

Разработ

чики

Website

Ссылка

средство

Свойства опухолевой клетки как мишень

Генетическая нестабильность и/или увеличенная пролиферативная активность

«Классические» цитостатические препараты(ан-трациклины, таксаны, алкилирующие вещества, антиметаболиты, алкалоиды ит. д.)

Узкое терапевтическое окно, умеренный и непродолжительный противоопухолевый эффект, высокая токсич ность. Длительное применение сопровождается развитием резистентности опухоли к химиотерапии

Многие

фармацевтические компании

Estevaet al., 2001

Инактивированный статус гена р53

ONYX-015

ONYX-015 представляетсобой аденовирус, содержащий делецию в области Е1 В. Это свойство позволяют вирусу селективно реплицироваться в клетках с инактивированным геном р53 (т.е. опухолевых клетках), но не в нормальных клетках с интактным р53

Опух

Pharmaceuticals

wmonyxptiarm.gom

Moon etal., 2003

Опухолеспецифические молекулы, играющие роль «якоря» _для доставки цитотоксического агента_

Thymidine	Capecitabine	Тимидинфосфорилаза конвер-	Roche	www.roche.com	Estevaet al.,
phosphorylase	(Xeloda)	тирует капецитабин в цитоста-тический препарат 5-фторура-			2001

¹⁴⁸ Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон

Мишень

Терапевти

ческое

средство

Комментарии

Разработ

чики

цил. Специфичность действия обусловлена увеличенной экспрессией тимидинфос-форилазы в опухолевых клетках по сравнению с нормальными.

Website

Ссылка

Опухоле

специфические

антигены

Иммуноконъюгаты (антитела, конъюгированные с цитостатиками, радиоизотопами, токсинами, аттракгантами лимфоцитов-киллеровит. д.

Потенциально широкий спектр молекул-мишеней, так как к рассмотрению принимаются даже те белки, которые не принимают прямого участия в процессе злокачественной трансформации

«Истинные» опухолеспецифические молекулы, т.е. белки, участвующие

неопластического фенотипа

Reff etal., 2001

в создании и поддержании

Сигнальный каскад рецептора эстрогеноЕ

Анти эстрогены успешно применяются при лечении рака молочной железы, сочетая высокую эффективность с низкой токсичностью. Однако около одной трети случаев РМЖ резистентны к антиэстрогенам.

Молекулярная онкология: клинические аспекты 149

Мишень	Терапевти ческое средство	Комментарии
	Селективные модуляторы рецептора эстрогенов Tamoxifen	Применяется в течение де-
	Toremifene	сятковлет Почти полная перекрёстная
	(Fares ton)	резистентность с тамокси-
	Raloxifene (Evista)	феном Почти полная перекрёстная
	Препараты, разрушающие рецептор эстрогенов Faslodex (Fulvestrant)	резистентность с тамокси -феном
	Ингибиторы арома-	Более эффективны по
	тазы	сравнению с тамоксифеном,
	Anastrozole (Arimidex) Letrozole (Femara)	проявляют активность даже по отношению ктамоксифен-резистентным опухолям. Однако, могут применяться только у постменопаузальных женщин

Разработ чики	Website	Ссылка
Schering-Plough	www.scherina-	0 ’ Regan etal., 2002 0’Regan etal.,
Orion	Dlouah.com	2002
Eli Lilly	www.orion.fi www.lillv.com	0’Regan etal.,
AstraZeneca	www. astrazeneca.	2002 0’Regan etal.,
		2002
AstraZeneca	www.astrazeneca.	O’Regan etal., 2002 O’Regan etal.,
		2002
Novartis	www. novartis .com	O’Regan etal., 2002

150 Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон

Мишень	Терапевти ческое	Комментарии	Разработ чики	Website	Ссылка
	средство		Разработ чики
	Exemestane		Pfizer	www.Dfizer.com	0 ’ Regan etal.,
HER2	(Aromasin)	HER2 активирован в 25%			2002
(ERBB2)	Trastuzumab	опухолей молочной железы Высокая эффективность и низкая токсичность в отно-	Genentech,	www.aene.com	Fischer etal., 2003
	(Herceptin)		Roche	www.roche.com	Fischer etal., 2003
	(Herceptin)	шении HER2+ опухолей молочной железы	Genentech,	www.aene.com	Fischer etal., 2003
	2C4(Omnitarg, Pertuzumab) CP-724714	шении HER2+ опухолей молочной железы	Genentech,	www.aene.com
			Roche	www.roche.com
			Pfizer	www.Dfizer.com	Fischer etal., 2003
	ТАК-165		Takeda	www.takeda.com	Fischer etal., 2003
HER1 (EGFR)	ZD1839(lressa,	Обладает высокой эффективностью в отношении опухолей	AstraZeneca	www.astrazene	Fischer etal.,
	Gefitinib)	Обладает высокой эффективностью в отношении опухолей		ca.com	2003; Lynch etal.,
	Gefitinib)	лёгких, содержащих интра-			2004
	OSI-774(Tarceva,	генную мутацию в гене EGFR Обладает высокой эффективностью в отношении опухолей лёгких, содержащих интра-генную мутацию в гене EGFR	OSI, Genentech,	www.osiD.com	Fischer etal.,
	Erlotinib)		Roche	www.aene.com	2003; Paez etal.,
	Erlotinib)			www.roche.com	2004
	EKB-569		Wyeth Merck	www.wveth.com	Fischer etal., 2003
	Cetuximab (Erbitux, IMC-C225) ABX-EGF		Wyeth Merck	www.merck.com	Ciardiello et al.,
	Cetuximab (Erbitux, IMC-C225) ABX-EGF		Abgenix YM BioSciences	www.abaenix.com	2004 Ciardiello et al.,
	(Panitumumab)		Abgenix YM BioSciences	www.vmbioscie	2004 Ciardiello et al.,
				nces.com	2004

Мишень	Терапевти ческое	Комментарии	Разработ чики	Website	Ссылка
	средство		Разработ чики
	EMD 72000			www.emdDhar	Ciardiello et al.,
			Pharmaceuticals	maceuticals.com	2004
HER2and HER1	GW572016(GW2016)		GlaxoSmithKline	www.ask.com	Mass etal., 2004
	РКИ66		Novartis	www.novartis.com	Ciardiello et al.,
	РКИ66				2004
	EKB-569		Wyeth	www.wveth.com	Ciardiello et al.,
			Wyeth		2004
HER kinases			Pfizer	www.Dfizer.com	Mass etal., 2004
	SU11274		Pfizer	www.Dfizer.com	Maetal., 2005
Bcr-аЫ,	STI571 (Gleevec,	Проявляет выраженный кли-	Novartis	www.novartis.com	Cristofanilli ,
c-Kit, PDGFR	Glivec, Imatinib)	нический эффект при хронических миелолейкозах и			Hortobagyi, 2002
		гастроинтестинальных
Ингибиторы ангиогенеза VEGF	Bevacizumab	опухолях	Genentech	www.aene.com
	(Avastin,
VEGFR2	rhuMAB-VEGF) ZD6474		AstraZeneca	www.astrazene ca.com	Fischer etal., 2003
VEGFR	ZD2171		AstraZeneca	www.astrazene	Maione etal., 2003
киназы				ca.com
VEGF и bFGF	Thalidomide	Истиннный механизм антиан-	Celgene	www.celaene.com	Sridhar,
		гиогенного действия данного препарата остаётся неясным	Celgene		Shepherd, 2003
		гиогенного действия данного препарата остаётся неясным			Shepherd, 2003

152 Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон

11 Зак. 3956

Мишень	Терапевти ческое	Комментарии	Разработ чики	Website	Ссылка
	средство		Разработ чики
фарнезил- трансфе- разы		Ингибиторы фарнезилтранс-фераз изначально разрабатывались в качестве антагонистов мутантных белков семейства RAS. Однако дальнейшие исследования показали, что эффект препаратов данного класса не связан

	R115777 (Zarnestra,	с модуляцией активности RAS.	Johnson and	www.ini.com	de Bonoet al.,
	Tipifarnib)		Johnson		2003
	SCH66336 (Sarasar,		Schering-Plough	www.scherina-	de Bonoetal.,
	lonafarnib)		Schering-Plough	Dlouah.com	2003
	ISIS2503		ISIS	www.isiD.com	Maione et al., 2003
			Pharmaceuticals		Maione et al., 2003
	BMS-214662		Bristol-Myers	www.bms.com	Maioneetal.,2003
CDK киназы			Squibb		Maioneetal.,2003
	Flavopiridol		Aventis	www.sanofi-	McLaughlin etal.,
	Flavopiridol			2003	McLaughlin etal.,
	(Alvocidib)			aventis.com
	UCN-01	UCN-01 обладает ингиби-	Kyowa Hakko	www.kvowa.co.iD	McLaughlin etal.,
		рующим действием по отношению к нескольким киназам, включая РКС	Kogyo		2003

Молекулярная онкология: клинические аспекты 153

Мишень	Терапевти ческое средство	Комментарии
	CYC202 (Roscovitine) BMS-387032
тТОВкиназа	CCI-779 (Temsirolimus)
	RAD001 (Everolimus, Certican) LY9000003 (ISI 3521, Affinitak) Bryostatin-1	Novartis
	Bay43-9006
	CI-1040(PD184352)
	Perifosine
Bcl-2	G3139 (Oblimersen, Genasense)
Hsp90 Матриксные металлопро теиназы	17-AAG

Разработ чики	Website	Ссылка
Cyclacel Bristol-Myers Squibb	www.cvdacel.com www.bms.com	McLaughlin et al., 2003
Wyeth	www.wveth.com
www.novartis.coa		de Bono etal.,
Eli Lilly	www.lilly.com	2003b Korfeeetal., 2004
GPC Biotech	www.dDC-biotech.	Fischer etal.,
		2003
Onyx, Bayer	www.onvx.com	de Bono etal.,
	www.bayer.com	2003b
Pfizer	www.Dfizer.com	de Bonoet al.,
Aeterna Zentaris	www.aeterna.com	2003b de Bono etal.,
Genta	www.aenta.com	2003b Maione etal., 2003
Kosan	www.kosan.com
Biosciences

154 Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон

Мишень	Терапевти ческое средство	Комментарии	Разработ чики	Website	Ссылка
	ВВ-2516 (marimastat) BMS-275291 BAY 12-9566 АЕ-941 (Neovastat)		Vernalis Bristol-Myers Squibb, Celltech Bayer AeternaZentaris	www.vemalis.com www.bms.com www.celltech arouD.com www.baver.com www.aetema.com	Sridhar and Shepherd, 2003 Loand Johnston, 2003
С0Х2	Celecoxib (Celebrex)	Применяется для лечения наследственного полипоза толстой кишки. Ожидается, что данный препарат способен увеличивать эффективность химио- и радиотерапии.	Pfizer	www.Dfizer.com	Arun and Goss, 2004
	LY293111		Eli Lilly	www.lilly.com	Maioneetal.,2003
Telomerase	GRN163		Geron	www.aeron.com	Mokbel,2000
	Подходы, направленные на восстановление экспрессии генов-супрессоров
Протеасомы	PS-341 (Velcade, Bortezomib)	Угнетение протеасомного распада белков может повысить содержание белков-супрессоров. Подобный подход успешно зарекомендовал себя при лечении миеломной болезни.	Millennium Pharmaceuticals	www.mlnm.com	Macket al., 2003

Молекулярная онкология: клинические аспекты 155

Мишень	Терапевти ческое средство	Комментарии	Разработ чики	Website	Ссылка
Метилиро-	Деметилирующие	Восстановление норма-	Многие иссле-		Zochbauer-
вание промоторов	агенты (5-aza-2’-fleoKcn- цитидин)	льного (неметилированного) статуса генных промоторов может способствовать восстановлению экспрессии генов-супрессоров	довательские коллективы и фармацевтические компании		Muller etal., 2002
Гистоновые	SAHA, PXD101,	Восстанавливают экспрессию	Многие иссле-		Zochbauer-
деацетмлазы	LAQ-824, CI-994, MS-275 etc.	инактивированных супрессорных генов; могут проявлять синергизм с деметилирующими агаентами	довательские коллективы и фармацевтические компании		Muller etal., 2002

Молекулярная онкология, клинические аспекты, Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон

Текст

Различные тексты на все случаи жизни

ПРИНЦИПЫ ТАРГЕТНОИ ТЕРАПИИ